制备碘普罗胺的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及碘普罗胺的制备方法，更具体地说涉及使用5-甲氧基乙酰氨基-2,4， 6_三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基]酰胺氯化物（式V)与5-甲氧 基乙酰氨基_2,4,6_三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基]_(2,3_二 羟基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI)作为中间体的碘普罗胺的制备方法。
[0002]
[0003] 根据本发明，通过纯化式VI中间体，可以很容易地除去在碘普罗胺的制备过程 中产生的导致碘普罗胺纯度降低的Msmer副产物，而不需要另外的纯化步骤除去所述的 bismer副产物，最后可以高收率获得高纯度的碘普罗胺。
【背景技术】
[0004] 碘普罗胺（式I)在临床上被广泛用作X射线造影剂。目前文献报道的关于其制 备方法公布在专利 US4364921，CN200980115336. X，CN201110205473. 1，CN201210497200. 3 中。
[0005] 专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法。路线一如下：
[0006] 路线一：
[0007]
[0008] 根据路线一的制备方法，在由2制备3的过程中，不可避免的会产生大量的双取代 副产物，即化合物3'，且由于化合物3'和3极性太大，很难纯化，因此此步存在产率低、纯度 低的缺点。
[0014] 路线二和路线三尽管可以避免双取代副产物的产生，但均存在反应步骤多、后处 理麻烦、生产周期长、产率低的缺点。
[0015] 随后韩国专利CN200980115336.X对工艺进行了改进，合成路线如路线四所示：
[0016] 路线四：
[0018] 路线四通过引入中间体17，减小化合物的极性，采用结晶方式除去双取代副产物， 尽管可除去碘普罗胺制备过程中的bismer副产物，但是收率很低。
[0019] 中国专利CN201110205473. 1，也对工艺进行了改进，合成路线如路线五所示：
[0020] 路线五：
[0021]
[0022] 路线五也可以避免双取代副产物的生成，但由于原料18价格昂贵、不易得到，故 此路线生产成本较高。
[0023] 中国专利CN201210497200. 3,通过引入新的保护基，对其合成工艺进行了改进，合 成路线如路线六所示：
[0024] 路线六：
[0026] 路线六通过甲氧基乙酰基的保护，降低化合物的极性，进而通过结晶的方式除去 双取代副产物，此法尽管减少了反应步骤，但存在起始原料较贵、保护基较大、不易脱保护 基等缺点O
[0027] 综上所述，目前的合成工艺存在双取代副产物不易除去、反应步骤多、收率低、原 料昂贵不易得等缺点，因此开发出一种可以有效除去双取代副产物、反应步骤少、原料廉价 易得，高收率、高纯度制备碘普罗胺的工艺具有重要意义。
【发明内容】
[0028] 技术目的：提供一种通过引入新的中间体以高收率制备高纯度碘普罗胺的方法， 以解决常规方法中的问题，比如产生大量的bismer副产物、收率低，同时除去所述bismer 副产物；另外提供在碘普罗胺的制备过程中用作中间体的新化合物。
[0029] 技术手段：本发明涉及碘普罗胺的制备方法，更具体地说涉及使用5-甲氧基乙酰 氨基
[0030] -2,4,6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基]酰胺氯化物 (式V)与5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸{[ (2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基） 甲基]_(2,3_二羟基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI)作为中间体的碘普罗胺的制备方法。
[0031]
[0032] 本发明还涉及式V的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1， 3_二氧戊环-4-基）甲基]酰胺氯化物和式VI的5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二 甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基]_(2,3_二羟基-N-甲基丙基）}二酰胺，其 用作碘普罗胺的制备过程中的中间体。
[0033] 技术效果：通过式VI中间体的纯化，可以很容易地除去在碘普罗胺的制备过程 中产生的导致碘普罗胺纯度降低的bismer副产物，而不需要另外的纯化步骤除去所述的 bismer副产物，最后可以高收率获得高纯度的碘普罗胺。
[0034] 本发明的实施例仅用于说明本发明，而不会对其它发明范围造成限制。
【具体实施方式】
[0035] 实施例1 :5_甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰氯（式III)的合成：
[0036] 将甲氧基乙酰氯（54. 6g，0. 50mol)溶于IOOmL干燥的DMA中，控温10°C滴加5-氨 基-2,4,6-三碘间苯二甲酸二氯化物（式11)(100.(^，0.17111〇1)的0嫩溶液3001^，滴毕， 室温反应24小时。反应毕，将反应液倒入冰水中，立即有白色固体析出，搅拌15min，抽滤， 将滤饼溶于二氯甲烷中，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各洗两次，有机层加无水 Na2SO4干燥，脱溶剂得白色固体101. lg，收率为90. 2%。
[0037] 实施例2 :5_甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘间苯二甲酸（2,3_二羟基丙基）酰胺 氯化物（式IV)的合成：
[0038] 将5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘间苯二甲酰氯（式III) (60.0g，0.09mol)溶 于400ml DMA中，加入三乙胺（9. 07g，0.09mol)，降温至-KTC以下，缓慢滴加200ml DMA溶 解的3-氨基-1，2-丙二醇（8. 18g，0.09mol)溶液，滴毕，-KTC继续反应10h。抽滤，滤液 减压蒸出大部分DMA，然后滴加 CH2Cl2溶液，析出白色固体，抽滤，干燥得白色固体42. 2g，收 率 65%。
[0039] 实施例3 :5_甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊 环-4-基）甲基]酰
[0040] 胺氯化物（式V)的合成：
[0041] 将5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸（2, 3-二羟基丙基）酰胺氯化物 (式IV) (40. 0g，0. 055mol)溶于300mlTHF中，搅拌全溶解后，室温滴加 100mLTHF溶解的固 体光气（19. 7g，0.066mol)，滴毕，室温反应6h。反应毕，减压蒸干，得米白色粉末39.4g，收 率 95%。
[0042] 实施例4 :5_甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊 环-4-基）甲基]-(2, 3-二羟基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI)的合成：
[0043] 将5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基） 甲基]酰胺氯化
[0044] 物（式 V) (39. 0g，0. 05mol)溶于 300mlDMA 中，加入三乙胺（6. 3g，0. 06mol)，搅拌 均匀后加入3-甲氨基-1，2-丙二醇（5.48g，0.05mol)，室温反应10h。反应毕，减压蒸干得 棕黄色油状物，加入〇12(：12回流打浆，抽滤，得白色粉末36. 8g，收率90 %。
[0045] 实施例5 :碘普罗胺（式I)的制备：
[0046] 将5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊 环-4-基）甲基]-(2, 3-二羟基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI) (35. 0g，0. 04mol)溶于 175ml水中，室温滴加 Na0H(5. lg，0. 13mol)水（105ml)溶液，滴毕，升温至50°C反应30min。 反应毕，将反应液用大孔吸附树脂分离、纯化得米白色粉末28. 8g，收率85 %。
【主权项】
1. 制备碘普罗胺（式I)的新方法，其特征在于，使用5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三 碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基）甲基]酰胺氯化物（式V)与5-甲氧基 乙酰氨基_2,4,6_三碘间苯二甲酸{[(2-氧代_1，3_二氧戊环-4-基）甲基]_(2,3_二羟 基-N-甲基丙基）}二酰胺（式VI)作为中间体：2. 根据权利要求1的方法，其中式I的碘普罗胺是根据反应路线A制备的： 反应路线A:3. 根据权利要求2的方法，其中化合物式IV是根据反应路线B合成的： 反应路线B:4. 根据权利要求3的方法，其特征在于：步骤a中，式II的化合物与1. 0-5. 0当量的 甲氧基乙酰氯反应。5. 根据权利要求2的方法，其特征在于：步骤2中，式IV的化合物与羰基化试剂反应 得到中间体式V。6. 根据权利要求5的方法，其特征在于：羰基化试剂选自光气、双光气、固体光气、羰基 二咪唑、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯酯中的一种或多种。7. 根据权利要求2的方法，其特征在于：步骤1中产生的副产物式VII，通过式VI化合 物的纯化除去。8. 根据权利要求2的方法，其特征在于：步骤3中，式V的化合物在三乙胺的存在下， 与2, 3-二羟基-N-甲基丙胺反应合成式VI的化合物。9. 根据权利要求2的方法，其特征在于：步骤4中，式VI的化合物在碱性或酸性条件 下水解开环得到碘普罗胺（式I)。10. 式V的化合物在制备碘普萝胺中的应用，11. 式VI的化合物在制备碘普罗胺中的应用，
【专利摘要】本发明涉及碘普罗胺的制备方法，其中引入5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰胺氯化物(式V)与5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺(式VI)作为中间体，通过引入的中间体，即使没有另外的纯化步骤，也能除去反应中产生的bismer副产物，可以高收率制备高纯度的碘普罗胺。<pb pnum="1" />
【IPC分类】C07C231/12, C07C237/46
【公开号】CN105017062
【申请号】CN201410155481
【发明人】黄强, 袁野, 徐卉姝, 孙银玲
【申请人】沈阳中海生物技术开发有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月18日