一种去氢表雄酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种去氢表雄酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 去氢表雄酮，英文名称：Dehydroepiandrosterone，化学名：3 β -轻 基-5-雄烯-17-酮，分子式为C19H28O2。去氢表雄酮是用于制造甾体激素类药物的重要中 间体和原料，同时具有抗衰老及蛋白同化作用。
[0003] 国内的去氢表雄酮的生产厂家，以前利用薯蓣皂素或穿地龙皂素，经过开环酰化 、氧化水解、肟化、贝克曼重排水解，水解反应，得到去氢表雄酮，该工艺路线长，原料皂 素地域性强，资源有限，生产成本高，操作繁琐，环境污染大。
[0004] 近年来，越来越多的学者利用植物留醇发酵产物4-AD为原料来合成去氢表雄酮， 其合成路线如下：
该工艺合成路线长，反应不易于控制，所生成的杂质较多而且杂质含量大，产品总收率 为60%左右，溶剂使用量大，而且无法回收利用，物料未得到充分利用的同时，也污染了环 境。
[0005] CN102212099 A的去氢表雄酮的合成方法，利用双烯醇酮醋酸酯为原料经 过，经肟化、重排、水解和精制合成目标化合物去氢表雄酮，路线长，成本高，污染大； CN102603841A的去氢表雄酮的制备方法，经过酯化，缩酮，还原，水解合成去氢表雄酮，路线 长，反应不易控制，杂质多，溶剂损耗大。以上公开的专利文献中解决了去氢表雄酮的合成 方法，但是合成路线较长，反应条件不易于控制；所得产品质量和收率不高，同时不利于环 保。
【发明内容】
[0006] 本发明为了简单可靠，收率高，环保，产品质量好，物料利用率高，同时将产品质量 和收率提高至：纯度多99%，收率多80%，特提出一种去氢表雄酮的合成方法。
[0007] 为了本发明的技术方案为，一种去氢表雄酮的合成方法，包括去氢表雄酮的结构 式，
其特征在于：还包括以下步骤： (1) 使化合物II和醋酐，对甲苯磺酸反应合成化合物III，化合物II和III的结构式分别 为：
(2) 使化合物III和氢氧化钠，甲醇反应合成化合物IV，化合物IV的结构式为：
(3)使化合物IV和氢气，乙醇反应合成化合物I，即得去氢表雄酮。
[0008] 对上述方案的改进在于：所述步骤（1)为酯化反应，将化合物II加入醋酐中，通 入氮气搅拌，控温度15~20°c，加入催化剂对甲苯磺酸，TLC反应完成后，加入水中，搅拌 使产物充分析出和固化；过滤后水洗至中性，得化合物III ;化合物II :醋酐：对甲苯磺酸 =1W:10~20V:0. 5W;所述W表示重量，V表示体积，当W单位为g时，V的单位ml ;当W单 位为kg时，V的单位L。
[0009] 对上述方案的改进在于：所述步骤（2)为水解反应，将化合物III加入到甲醇 中，搅拌溶解，然后加入氢氧化钠，控温：20~40°C，反应时间为：l~2h，TLC点板至原料反 应完全后，加入冰乙酸终止反应；浓缩甲醇至IV体积，加入水中，产物充分析出和固化， 过滤后水洗至中性；40~50°C烘干，得到化合物IV ;化合物III :甲醇：氢氧化钠：冰乙酸 =1W:20~25V:0. 3W :0· 2W ;所述W表示重量，V表示体积。
[0010] 对上述方案的改进在于：所述步骤（3)为氢化反应，将化合物IV加入到乙醇中，通 入氮气，搅拌溶解，然后加入钯炭，通入氢气，控温40~50°C，反应时间为2~3h ;TLC点板至原 料反应完全，过滤反应液，将乙醇浓缩至剩余IV体积，降温至5~10°C，过滤即得化合物I ; 化合物IV :乙醇：钯炭=1W: 25~30V: IW ;所述W表示重量，V表示体积。
[0011] 有益效果： 采用本发明的化学合成方法合成去氢表雄酮，合成路线短，反应条件易于控制；所得产 品质量和收率高：纯度多99%，收率多80%。
【具体实施方式】
[0012] 实施例一 酯化反应 酯化物III的制备：氮气保护下将10 g的化合物II，100 ml的醋酐加入到反应器中，搅 拌均勾，控温12 °C加入5g的对甲苯磺酸，于15 °C反应5h，TLC检测至无原料斑点，将反应液 慢慢倒入200 ml的水中，搅拌2小时，过滤，大量水洗至中性，抽干得白色固体12g (湿重)。
[0013] 水解反应 将12g化合物III加入到240ml甲醇中，搅拌溶解，然后加入3. 6g氢氧化钠，控温：20°C， 反应时间为：2h，TLC点板至原料反应完全后，加入2. 4g冰乙酸终止反应。浓缩甲醇至12ml， 加入200ml水中，搅拌2小时，过滤，大量水洗至中性。40 °C烘干至恒重，得到9g化合物IV。
[0014] 氢化反应 将9g化合物IV加入到225ml乙醇中，通入氮气，搅拌溶解，然后加入9g钯炭，通入氢 气，控温40°C，反应3h。TLC点板至原料反应完全，过滤反应液，浓缩乙醇至剩余9ml，降温 至5~10°C，过滤即得化合物I，烘干得到8. 2g去氢表雄酮，HPLC :99. 3%。
[0015] 实施例二 酯化反应 酯化物III的制备：氮气保护下将20 g的化合物II，400 ml的醋酐加入到反应器中，搅 拌均匀，控温15°C加入5g的对甲苯磺酸，于20°C反应5h，TLC检测至无原料斑点，将反应 液慢慢倒入400 ml的水中，搅拌2小时，过滤，大量水洗至中性，抽干得白色固体23g (湿 重)。
[0016] 水解反应 将23g化合物III加入到575ml甲醇中，搅拌溶解，然后加入6. 9g氢氧化钠，控温40°C， 反应时间lh，TLC点板至原料反应完全后，加入4. 6g冰乙酸终止反应。浓缩甲醇至剩余 23ml，加入400ml水中，搅拌2小时，过滤，大量水洗至中性，50°C烘干至恒重，得到17g化合 物IV。
[0017] 氢化反应 将17g化合物IV加入到510ml乙醇中，通入氮气，搅拌溶解。然后加入17g钯炭，通入 氢气，控温50°C，反应2h。TLC点板至原料反应完全，过滤反应液，浓缩乙醇至剩余17ml，降 温至5~10°C，过滤即得化合物I，烘干得到16. 3g去氢表雄酮，HPLC :99. 5%。
【主权项】
1. 一种去氢表雄酮的合成方法，包括去氢表雄酮的结构式为：其特征在于：还包括以下步骤： (1) 使化合物II和醋酐，对甲苯磺酸反应合成化合物III，化合物II和III的结构式分别 为：(2) 使化合物III和氢氧化钠，甲醇反应合成化合物IV，化合物IV的结构式为：(3) 使化合物IV和氢气，乙醇反应合成化合物I，即得去氢表雄酮。2. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮的合成方法，其特征在于：所述步骤（1)中化合 物II:醋酐：对甲苯磺酸=1W:10~20V:0. 5W，反应在氮气保护下进行，反应温度为15~20°C， TLC点板至原料反应完全后水析过滤得到化合物III。3. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮的合成方法，其特征在于：所述的步骤（2)中化合 物III:甲醇：氢氧化钠=1W:20~25V:0. 3W;反应温度为：20~40°C，反应时间为：l~2h，TLC点 板至原料反应完全后，加入冰乙酸终止反应，化合物III:冰乙酸=1W:0. 2W;水析过滤得到化 合物IV。4. 根据权利要求1所述的去氢表雄酮的合成方法，其特征在于：所述的步骤（3)中化合 物IV:乙醇：钯炭=1W: 25~30V: 1W，反应温度为40~50°C，反应时间为2~3h;TLC点板至原料 反应完全后，浓缩乙醇至小体积，降温过滤得到化合物I。
【专利摘要】本发明公开了一种去氢表雄酮的合成方法，该方法由化合物Ⅱ经过酯化，水解，氢化三步制得Ⅰ，即得去氢表雄酮，本发明方法合成步骤短，反应易于控制，经济环保，所得的去氢表雄酮产品收率：≥80%；HPLC：≥99%。反应路线如下：。
【IPC分类】C07J1/00
【公开号】CN105017361
【申请号】CN201510416358
【发明人】周建生, 杨艳青, 郑建雄, 侯海波, 殷超, 朱丽冰
【申请人】湖北竹溪人福药业有限责任公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月16日