一种氧化芪三酚的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成芪类化合物的方法，特别一种高效合成氧化芪三酚的方法。
【背景技术】
[0002] 氧化苗三酸，又叫氧化白藜芦醇，英文名Oxyresveratrol，E-2, 3'，4, 5'-tetrah ydroxystilbene，系统命名为：2, 4, 3'，5' -四羟基二苯乙烯，CAS: 29700-22-9,是多羟基 反式苯乙烯类芪三酚的2'-位羟基化派生物，颜色为淡黄色，形状是非晶形固体，熔点： 199~201°C，相对密度：1. 468g/cm3,易吸潮，可溶于水、甲醇、乙醇、丙醇等溶剂中。已有研 究表明，氧化芪三酚具有高效的抑制酪氨酸酶活性和皮肤色素沉淀作用，能抵抗疱疹、防御 病毒、减轻氧化、守护神经以及当发生脑缺血的情况时减少细胞凋亡的作用。因为这种化合 物的低毒性和较高的水溶性，有着优良的药物开发的潜力，如抗氧化、抗炎、抗血栓、防癌、 抗癌、抗高血脂症、抗菌等。随着研究开发的不断深入，氧化芪三酚有望在保健品、医学以 及果蔬保鲜等领域获得广泛应用。在自然界中，氧化芪三酚存在于桑科中的波罗蜜属、桑 属、橙桑属，还有菝葜属、藜芦属加上买麻藤科的买麻藤属等植物中，含量非常低，其天然来 源十分有限。因此，用化学合成的方法来制备氧化芪三酚是解决其来源的有效途径。但目前 合成的氧化芪三酚方法鲜有报道。2004年，Sun Yeou Kim等从3, 5-二甲氧基苄基溴出发， 与三苯基膦反应后，与2, 4-二甲氧基苯甲醛发生Wittig反应，在碘的作用下生成反式结构 的稀经后，在格氏试剂的作用下，脱去甲基得到目标产物（Sang Yoon Choi, Biochemical Pharmacology, 67，2004，707)。2010年邹永等以3, 5-二羟基苯乙酮为原料，经甲基化 及Willgerodt-Kindler重排反应以及Perkin反应构建二苯乙稀骨架，再经脱羧、脱甲基 异构化得到目标产物（张洪宜，邹永等，氧化白藜芦醇的合成，有机化学，2010, 30,1574)。 2013年郑群怡等用甲基格氏试剂对2, 3, 4, 5-四甲氧基二苯乙烯进行脱甲基反应得到目标 产物（郑群怡等，CN103172499B)。但是这几种方法存在合成路线比较长，而且总收率比较 低，操作危险性大等缺点。因此，发明一种高效、简单制备氧化芪三酚的方法具有非常重要 的意义。。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种高效合成氧化芪三酚的新方法。该方法不仅原料简单， 步骤少，反应时间短，而且反应可操作性强，产率高，易于实现工业化。反应方程式如下所 示：
为了实现上述目的，本发明的技术方案是： 氧化芪三酚的合成方法，从4-碘间苯二酚出发（或者从间苯二酚在碘化试剂的作用下 得到），与丙烯酸在钯催化剂的作用下发生Heck反应，然后再脱羧，生成的中间体2, 4-二羟 基苯乙烯不需要纯化直接在钯催化剂的作用下与5-碘间苯二酚反应，得到氧化芪三酚的 粗产物。经过简单的柱层析就可以得到氧化芪三酚。
[0004] 所用的钯催化剂为四(三苯基膦）钯。
[0005] 钯催化剂的用量第一次Heck反应和脱羧反应是4%，第二次Heck反应是3%。
[0006] 所用的碱第一次Heck反应和脱羧反应是氢氧化钾，第二次Heck反应是哌啶。
[0007] 添加剂氯化锂的用量第一次Heck反应和脱羧反应是8%，第二次Heck反应是3%。
[0008] 优选的反应温度第一次Heck反应及脱羧反应在85 °C下发生，第二次Heck反应在 140 °C发生。
[0009] 反应的溶剂第一次Heck反应和脱羧是水，第二次Heck反应是二甲基乙酰胺。
[0010] 反应结束后，粗产品用柱层析来纯化所用的溶剂是乙酸乙酯和石油醚的混合溶 剂。
[0011] 本发明提供了一种新的合成氧化芪三酚的合成方法，该发明反应步骤少，反应时 间短，而且反应可操作性强，产率高，易于实现工业化。
【具体实施方式】
[0012] 下面用实施例对本发明做进一步的解释和说明。
[0013] 实施例1:氧化芪三酚的合成 在50mL圆底烧瓶中依次加入0. 014g氯化锂、0. 200g四（三苯基膦）钯、0. 324g氢 氧化钾、0.880g4-碘间苯二酚、0.300g丙烯酸，再加入3mL蒸馏水，在85 °C的油浴中 加热搅拌反应3h。将反应体系冷却至室温。再加入0.005g氯化锂、0.145g四（三苯基 膦）钯、0.900g5-碘间苯二酚，0.82mL哌啶，12mL 二甲基乙酰胺，在140°C油浴中 加热反应14h。反应完成后将体系冷却至室温，过滤。滤液加入稀盐酸使呈酸性（pH=5)。 倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取（20mL*3)。合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过 滤，旋除溶剂。粗产品经柱层析提纯后，得到浅黄色固体0.521g，收率为57. 1%。虫NMR (DMSO-4, 400MHz): 6.06 (t, ^2.0Hz, 1H), 6.23 (dd, ^2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 6.31 (d, ^2.0Hz, 1H, 1H), 6.33 (d, ^1.6Hz, 2H), 6.76 (d,J=16.4Hz, 1H), 7.14 (d,J=16.4Hz, 1H), 7.34 (d, / = 8.8Hz, 1H), 9.17 (s, 2H), 9.41 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).13CNMR(DMSO-^, 100MHz) 101.46, 102.76, 104.65, 107.61, 116.44, 123.51, 125.46, 127.40, 140.80, 156.00, 158.19, 158.64.ESI-MS: 245 (MS+H). 实施例2:氧化芪三酚的合成 在500mL圆底烧瓶中依次加入0.140g氯化锂、2.000g四（三苯基膦)钯、3.240g氢 氧化钾、8.800g4-碘间苯二酚、3. 000g丙烯酸，再加入30mL蒸馏水，在85°C的油浴锅中 加热搅拌反应3.5h。将反应体系冷却至室温。再加入0.050g氯化锂、1.450g四（三苯 基膦)钯、9.000g5-碘间苯二酚，8.20mL哌啶，120mL%A二甲基乙酰胺，在140°C油浴 锅中加热反应15h。反应完成后将体系冷却至室温，过滤。滤液加入稀盐酸使呈酸性（pH =5)。倒入分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取（200mL*3)。合并有机相，有机层用无水硫酸钠干 燥，过滤，旋除溶剂。粗产品经柱层析提纯后，得到浅黄色固体5.399g，收率为59.2%。
[0014] 实施例3:氧化芪三酚的合成 氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中依次加入0.014g氯化锂、0.200g四（三苯基膦)钯、 0. 324g氢氧化钾、0. 880g4-碘间苯二酚、0. 300g丙烯酸，再加入3mL蒸馏水，在85°C的 油浴中加热搅拌反应3h。将反应体系冷却至室温。再加入0.005g氯化锂、0.145g四 (三苯基膦)钯、0.900g5-碘间苯二酚，0.82mL哌啶，12mL%妒二甲基乙酰胺，在140°C 油浴中加热反应14h。反应完成后将体系冷却至室温，过滤。加入稀盐酸使滤液呈酸性 (pH=5)。倒入分液漏斗中，乙酸乙酯进行萃取（25mL*3)。合并有机相，有机层用无水硫酸 钠干燥，过滤，旋除溶剂。粗产品经柱层析提纯后，得到浅黄色固体0. 552g，收率为60. 5%。
[0015] 实施例4:氧化芪三酚的合成 氮气保护下，在50mL圆底烧瓶中依次加入0.014g氯化锂、0.100g四（三苯基膦)钯、 0. 324g氢氧化钾、0. 880g4-碘间苯二酚、0. 300g丙烯酸，再加入3mL蒸馏水，在85°C的 油浴锅中加热搅拌反应3h。将反应体系冷却至室温。再加入0.005g氯化锂、0.073g四 (三苯基膦)钯、0.900g5-碘间苯二酚，0.82mL哌啶，12mL%妒二甲基乙酰胺，在140°C 油浴锅中加热反应14h。反应完成后将体系冷却至室温，过滤。加入稀盐酸使滤液呈酸性 (pH=5)。倒入分液漏斗中，乙酸乙酯进行萃取（25mL*3)。合并有机相，有机层用无水硫酸 钠干燥，过滤，旋除溶剂。粗产品经柱层析提纯后，得到浅黄色固体0. 513g，收率为56. 3%。
[0016] 实施例5:氧化芪三酚的合成 在50mL圆底烧瓶中依次加入0. 014g氯化锂、0. 200g四（三苯基膦）钯、0. 324g氢 氧化钾、0. 880g4-碘间苯二酚、0. 300g丙烯酸，再加入3mL蒸馏水，在85°C的油浴中加 热搅拌反应3h。将反应体系冷却至室温。再加入0.005g氯化锂、0.145g四（三苯基膦） 钯、0.900g5-碘间苯二酚，0.82mL哌啶，12mL%A二甲基乙酰胺，在140°C油浴中加热 反应8h。反应完成后将体系冷却至室温，过滤。加入稀盐酸使滤液呈酸性（pH=5)。倒入 分液漏斗中，乙酸乙酯进行萃取（25mL*3)。合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤， 旋除溶剂。粗产品经柱层析提纯后，得到浅黄色固体0.440g，收率为48.3%。
[0017] 实施例6:氧化芪三酚的合成 在50mL圆底烧瓶中依次加入0. 014g氯化锂、0. 200g四（三苯基膦）钯、0. 324g氢 氧化钾、0.880g4-碘间苯二酚、0.300g丙烯酸，再加入3mL蒸馏水，在85°C的油浴中加 热搅拌反应3h。将反应体系冷却至室温。再加入0.005g氯化锂、0.145g四（三苯基膦） 钯、0.900g5-碘间苯二酚，0.82mL哌啶，12mL%A二甲基乙酰胺，在100°C油浴中加热 反应14h。反应完成后将体系冷却至室温，过滤。加入稀盐酸使滤液呈酸性（pH=5)。倒入 分液漏斗中，乙酸乙酯进行萃取（25mL*3)。合并有机相，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤， 旋除溶剂。粗产品经柱层析提纯后，得到浅黄色固体0.386g，收率为42.3%。
[0018] 上述6个实施例总结如下表:_
上述实施例，只是本发明的较佳实施例，并非用来限制本发明的实施范围，固凡以本发 明权利要求所述的特征及原理所做的修饰或变化，均应在本发明要求范围之内。
【主权项】
1. 一种高效合成氧化芪三酚的方法，其特征是，4-碘间苯二酚与丙烯酸在钯催化剂、 碱以及添加剂的存在下发生Heck反应和脱羧反应，然后再与5-碘间苯二酚在钯催化剂、碱 以及添加剂的存在下发生Heck反应，高效地得到氧化芪三酚。2. 根据权利要求书1所述的氧化芪三酚的合成方法，其特征是所用的钯催化剂可以是 氯化钯，醋酸钯，三氟甲磺酸钯以及四（三苯基膦）钯，其中以四（三苯基膦）钯效果最好。3. 根据权利要求书1所述的氧化芪三酚的合成方法，其特征是所用的碱可以是三乙 胺，碳酸钾，氢氧化钾，甲酸钠，哌啶等，其中以哌啶效果最好。4. 根据权利要求书1所述的氧化芪三酚的合成方法，其特征是所用的添加剂可以是氯 化锂，碳酸银，碳酸铯等，其中以氯化锂效果最好。5. 根据权利要求书1所述的氧化芪三酚的合成方法，其特征是该反应中所用的溶剂可 以是W A二甲基甲酰胺，W A二甲基乙酰胺，水，甲苯，PEG200，，甲基吡咯烷酮等，其中 以W 二甲基乙酰胺为溶剂时效果最好。6. 根据权利要求书1所述的氧化芪三酚的合成方法，其特征是该反应可以在空气中进 行，也可以在氮气保护下进行，其中在氮气保护下效果更好。7. 根据权利要求书1所述的氧化芪三酚的合成方法，其特征是第二步Heck反应温度可 以在100-140 °C下进行，其中以在140 °C下效果最好。8. 根据权利要求书1所述的氧化芪三酚的合成方法，其特征是第二步Heck反应时间可 以是10-14 h，其中以反应14 h效果最好D
【专利摘要】本发明涉及氧化芪三酚的合成方法，具体包括以下步骤：4-碘间苯二酚与丙烯酸在钯催化剂的作用下发生Heck反应，然后再脱羧，生成的中间体2,4-二羟基苯乙烯不需要纯化，直接在钯催化剂的作用下与5-碘间苯二酚反应，得到氧化芪三酚。本发明原料简单，反应条件可操作性强，步骤少，反应时间短，产率高。
【IPC分类】C07C37/18, C07C39/21
【公开号】CN105037100
【申请号】CN201510348083
【发明人】李志伟, 李江胜, 王宇, 陈琳
【申请人】长沙理工大学
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月23日