动态动力学拆分制备(s)-1-氨基茚满的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆 分制备（S)-I-氨基茚满的方法。
【背景技术】
[0002] (S)-I-氨基茚满及其盐酸盐是一类非常重要的医药中间体。在现有的1-氨基茚 满的拆分制备报道中，大多数都是关于如何制备（R)-I-氨基茚满的，耐如何制备得到光学 (S)-I-氨基茚满则鲜有报道。通过研究文献可以发现，利用动力学及动态动力学拆分制备R构型产物较易实现，而如何通过动力学及动态动力学拆分制备S型产物，对于任何产品来 说都是一个技术难题。如何利用动态动力学拆分的方法简单方便的制备（S)-I-氨基茚满 成为本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003] 为解决上述问题，本发明利用褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，KT-02为消旋 催化剂，成功实现高收率、高选择性的动态动力学拆分1-氨基茚满制备（S)-I-氨基茚满。
[0004] 本发明动态动力学拆分制备（S) -1-氨基茚满的具体操作如下：以1-氨基茚满为 原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)_0-乙酰基扁 桃酸、消旋催化剂KT-02,通入氢气并升温进行反应，一定时间后1-氨基茚满可完全转化为
[5] -I-氨基茚满的乙酰基化合物；乙酰基化合物纯化后经酸水解得（S)-I-氨基茚满盐， 再将（S)-I-氨基茚满盐进行碱化、萃取、干燥、浓缩等操作即可得到光学纯的（S)-I-氨基 茚满，最终产品纯度可达99%以上。在上述操作中，所用的溶剂为甲苯，其体积数为1-氨 基茚满质量数的10-20倍；酰基供体为L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，其与1-氨基茚满的投料 比为摩尔比1:1~2. 0 ;酶为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的 1%-10% ;消旋催化剂为KT-02,反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的5%-20% ;氢气的压 力为I. 0-2.OMPa，反应温度为45-70°C。
[0005] 本发明利用常见的原料成功实现了用动态动力学拆分制备（S)-I-氨基茚满， 同时还具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在 (5) -1-氨基茚满及其盐酸盐的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
[0006] 具体实施方法： 实施例1 1、1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚满，115. 9gL-(+)-0-乙酰 基扁桃酸，4g褶皱念珠菌脂肪酶和6gKT-02,密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然 后往高压釜内通入氢气至压力I. 0MP，开启搅拌，并升温至55°C进行反应；20小时后，取样 检测，1-氨基茚满完全转化为（S)-I-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行 浓缩，柱层析，得纯（S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物81. 9g，收率为93. 5%。
[0007] 2、酸解获得（S)-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的（S)-I-氨基茚满的乙酰基化合物87. 6g加入到1000 ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应8小时后，点板检测 (S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得（S)-1-氨基茚满盐酸盐。
[0008] 3、喊化获得（S)-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至 13,停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烧，分液，上层水液再次用IOOmL的二氯甲 烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得（S)-I-氨基 茚满60. 6g，收率为91. 2%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 8%。
[0009] 实施例2 1、1_氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚满，144. 9gL-(+)-0-乙酰 基扁桃酸，5g褶皱念珠菌脂肪酶和IOgKT-02,密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然 后往高压釜内通入氢气至压力I. 5MP，开启搅拌，并升温至65°C进行反应；16小时后，取样 检测，1-氨基茚满完全转化为（S)-I-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行 浓缩，柱层析，得纯（S) -1-氨基茚满的乙酰基化合物80. 5g，收率为92. 0%。
[0010] 2、酸解获得（S)-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的（S)-I-氨基茚满的乙酰基化合物87. 6g加入到1000 ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检测 (S) -1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得（S) -1-氨基茚满硫酸盐。
[0011] 3、喊化获得（S)-1-氨基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13， 停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃 取3次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得（S)-I-氨基茚满 59. 6g，收率为89. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 6%。
【主权项】
1. 动态动力学拆分制备（S)-I-氨基茚满其特征在于：以1-氨基茚满为原料，在高压 釜中按一定比例加入溶剂、褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)-0-乙酰基扁桃酸、消旋催 化剂KT-02,通入氢气进行反应，一定时间后1-氨基茚满可完全转化为（S)-I-氨基茚满的 乙酰基化合物，乙酰基化合物纯化后经酸水解得（S)-I-氨基茚满盐，再将（S)-I-氨基茚满 盐进彳丁喊化、萃取、干燥、浓缩等操作得到光学纯的（S)-1-氛基讳满，最终广品ee值>99% ; 根据所述，其反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备（S)-I-氨基茚满其特征在于权利要求1 中所述的溶剂为甲苯，其体积数为1-氨基茚满质量数的5-20倍。3. 根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备（S)-I-氨基茚满其特征在于权利要 求1中所述的酰基供体为L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，其与1-氨基茚满的投料比为摩尔比 1:1~2. 0〇4. 根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备（S)-I-氨基茚满其特征在于权利要求1 中所述的酶为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的1%_1〇%。5. 根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备（S)-I-氨基茚满其特征在于权利要求1 中所述的消旋催化剂为KT-02,反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的5%-20%。6. 根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备（S)-I-氨基茚满其特征在于权利要求1 中所述通入氢气的压力为1. 0-2. OMPa。7. 根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备（S)-I-氨基茚满其特征在于权利要求1 中所述反应温度为45-70 °C。
【专利摘要】本发明涉及一种光学纯(S)-1-氨基茚满的制备方法。本发明以1-氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT-02，并通入氢气进行反应一定时间后，1-氨基茚满可完全转化为(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物。产物纯化后经酸水解和碱游离操作得(S)-1-氨基茚满，且最终产品ee值>99%。本发明具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在(S)-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【IPC分类】C07B57/00, C07C211/42, C07C209/62
【公开号】CN105061218
【申请号】CN201510495064
【发明人】陈永军
【申请人】陈永军
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月13日