S-6-甲氧基-1-氨基茚满制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆 分制备S_6_甲氧基-1-氛基讳满的方法。
【背景技术】
[0002] S-6-甲氧基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的6-甲氧 基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-6-甲氧基-1-氨基茚满则鲜有报 道。通过研究文献可以发现，利用动力学及动态动力学拆分制备S型化合物，对于任何产品 来说都是一个技术难题，而关于如何利用动态动力学法拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚满 更是未见报道。本发明以脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷尼镍为消旋催化 剂，通过选择S-I-苏合香醇乙酸酯为酰基供体成功实现了动态动力学拆分制备S-6-甲氧 基-1-氨基茚满，并且最终产物为S构型的，且最终产品收率好，纯度高。
【发明内容】
[0003]本发明要解决的技术问题是利用脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷 尼镍为消旋催化剂，如何高收率、高选择性的动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚 满。
[0004] 为了解决上述问题，本发明提供了一种动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基 茚满的方法：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入6-甲氧 基-1-氨基茚满和酰基供体S-I-苏合香醇乙酸酯，再按原料6-甲氧基-1-氨基茚满质量分 数1%-10%的比例加入脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B和雷尼镍，高压釜密封用氮气置换后， 通入氢气至压力I. 0-2. OMPa并升温至40-75°C反应8-20小时，即可将6-甲氧基-1-氨基茚 满完全转化为S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，且产物ee值达99%以上；反应结 束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，2)将步骤 1所得S-6-甲氧基-1-氨基茚满乙酰化合物溶解在以一定体积比配制的醇与酸液的混合溶 液中，加热回流反应一定时间，S-6-甲氧基-1-氨基茚满乙酰化合物完全水解得S-6-甲氧 基_1_氨基讳满盐；3)将步骤2所得S_6_甲氧基-1-氨基讳满盐进行喊化处理，然后通过 有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-6-甲氧基-1-氨基茚满，最终产品纯度可达 99%以上。
[0005]本发明利用常见的原料成功实现了用动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基 茚满及其盐酸盐，同时还具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特 点。在S-6-甲氧基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
[0006] 具体实施方法： 实施例1 1、6-甲氧基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，81. 6G6-甲氧基-1-氨基茚满，90. 2g S-I-苏合 香醇乙酸酯，6g褶皱念珠菌脂肪酶和IOg雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换 后往高压釜内通入氢气至压力I. 0MP，开启搅拌，并升温至50°C进行反应；20小时后，取样 检测，6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应 结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物97. 5g，收 率为95. 1%。
[0007] 2、酸解获得S-6-甲氧基-1-氨基茚满盐 取几次重复上一步骤制得的S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物102. 6g加入到1000 ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应8小时后，点板检 测S_6_甲氧基-1-氨基讳满的乙酰基化合物完全水解得S_6_甲氧基-1-氨基讳满盐酸盐。
[0008] 3、喊化获得S-6-甲氧基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至 13,停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-6-甲氧 基-1-氨基茚满75. 5g，收率为92. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 8%。
[0009] 实施例2 1、6-甲氧基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，81. 6G6-甲氧基-1-氨基茚满，100gS-I-苏 合香醇乙酸酯，7g褶皱念珠菌脂肪酶和12g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置 换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至70°C进行反应；14小时后， 取样检测，6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物； 反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物97.lg， 收率为94. 7%。
[0010] 2、酸解获得S-6-甲氧基-1-氨基茚满盐 取几次重复上一步骤制得的S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物102. 6g加入到1000 ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板 检测S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得S-6-甲氧基-1-氨基茚满硫酸 盐。
[0011] 3、喊化获得S-6-甲氧基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至12,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-6-甲氧基-1-氨基 茚满74. 7g，收率为91. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 7%。
【主权项】
1. S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶 剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入6-甲氧基-1-氨基茚满和酰基供体S-I-苏合香醇乙 酸酯，再按原料6-甲氧基-1-氨基茚满质量分数1 % -10 %的比例加入脂肪酶南极假丝酵 母脂肪酶B和消旋催化剂雷尼镍，高压釜密封用氮气置换后，通入氢气至压力I. 0-2. OMPa 并升温至40-75Γ反应8-20小时，即可将6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为S-6-甲氧 基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-6-甲氧 基 _1_氛基讳满的乙醜基化合物，2)将步骤1所得S_6_甲氧基-1-氛基讳满乙醜化合 物溶解在一定体积比配制的醇与酸液的混合溶液中，加热回流反应一定时间，S-6-甲氧 基 _1_氛基讳满乙醜化合物完全水解得S_6_甲氧基-1-氛基讳满盐；3)将步骤2所得 5- 6-甲氧基-1-氨基茚满盐进行碱化处理，然后用有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学 纯的S-6-甲氧基-1-氨基茚满，最终产品纯度可达99%以上；根据所述，其反应方程式如 下：2. 根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：本发明以 6- 甲氧基-1-氨基茚满为拆分原料。3. 根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 的酰基供体为S-I-苏合香醇乙酸酯，其与1-氨基茚的投料比为摩尔比1:1~2. 0。4. 根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 的生物拆分酶为南极假丝酵母脂肪酶B，反应体系中加入量为1-氨基茚质量的1% -10%。5. 根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 的消旋催化剂为雷尼镍，反应体系中加入量为1-氨基茚质量的1% -10%。6. 根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 通入氢气的压力为1. 0-2. OMPa。7. 根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中 反应温度为40-75 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法。本发明是在通入氢气的高压釜内，利用南极假丝酵母脂肪酶B催化6-甲氧基-1-氨基茚满与S-1-苏合香醇乙酸酯发生转酯化反应，得S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，体系中加入雷尼镍，可以保证6-甲氧基-1-氨基茚满完全反应。所得酰基化合物经酸水解、碱处理可得ee值大于99%的S-6-甲氧基-1-氨基茚满。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点，在S-6-甲氧基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【IPC分类】C12P13/00, C12P41/00
【公开号】CN105063164
【申请号】CN201510521301
【发明人】陈永军
【申请人】陈永军
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月24日