一种r-4-氟扁桃酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种利用化学法拆分制备R构型手性α羟基酸的方法，尤其涉及一种以R-1-萘乙胺为拆分剂拆分制备R-4-氟扁桃酸的方法。
【背景技术】
[0002]4-氟扁桃酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用。目前关于R-4-氟扁桃酸的制备方法鲜有报道。因此，如何简单易得的实现R-4-氟扁桃酸的制备成为本发明要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明采用R-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备R-4-氟扁桃酸。发明操作如下:
本发明是以4-氟扁桃酸为原料，R-1-萘乙胺为拆分剂，在相应的溶剂中进行反应，得4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，通过结晶分尚即可得到R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，盐经酸游离可得R-4-氟扁桃酸；反应母液经过浓缩回收，加碱游离，可回收得拆分剂R-1-萘乙胺。
[0004]根据所述本发明中所用的拆分剂为R-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-氟扁桃酸的1.0-2.0倍。
[0005]根据所述R-4-氟扁桃酸的拆分制备具体是通过以下操作实现的:以4-氟扁桃酸为原料，R-1-萘乙胺为拆分剂，在甲醇或乙醇与水以1:0.2-3体积比配制的溶剂中进行反应，得4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，反应所需溶剂的质量数为R-4-氟扁桃酸的10-30倍，反应结束后经降温、结晶、分离得到R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，所得盐用醇溶剂重结晶后利用盐酸或硫酸进行游离，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得R_4_氟扁桃酸。
[0006]根据所述拆分剂R-1-萘乙胺可以通过以下操作进行回收:将反应及重结晶母液中的甲醇或乙醇蒸出后，与酸化处理残余水层合并，往混合溶液中加入一定量的碱，调节PH值至在11~13，再经过有机溶剂二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、浓缩得R-1-萘乙胺。
[0007]使用本发明制备R-4-氟扁桃酸，R-4-氟扁桃酸相对于消旋4-氟扁桃酸的收率可以达到30%以上，且可以实现产品的ee值大于99%。
[0008]同时，本发明还具备操作简单，工艺成熟，条件温和，拆分效率高，产品纯度好，拆分剂易于回收等特点。非常适宜于工业化生产R-4-氟扁桃酸。
[0009]具体实施方法:
实施例1
(1)4-氟扁桃酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入300ml甲醇和10ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，开启搅拌、升温。50°C下往体系中滴加R-1-萘乙胺(ee值为99.7%)22.0g，滴加完毕，回流反应1.5小时，降至室温，析出晶体，过滤，得粗品R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.5。将所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.5g加入到以140ml的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐13.2g。
[0010](2)酸解盐获得R-4-氟扁桃酸
将上步所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐13.2g溶解于200ml水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入10ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩得R-4-氟扁桃酸6.4g，收率为37.6%，且检测R-4-氟扁桃酸的ee值为99.5%。
[0011](3)回收R-1-萘乙胺
将拆分4-氟扁桃酸与重结晶的母液蒸除甲醇后，与酸解处理的残余水层合并在一起，使用40%Na0H溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入150ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用无水硫酸钠干燥、浓缩得R-1-萘乙胺21.0G,回收率为95.5%，ee值为99.6%。
[0012](4)拆分剂的再利用
500ml圆底烧瓶内，加入200ml乙醇和200ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，开启搅拌、升温。50°C下往体系中滴加回收R-1-萘乙胺(ee值为99.6%)21.0g，滴加完毕，回流反应2.0小时，降至室温，析出晶体，过滤，得粗品R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.10将所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.1g加入到以140ml的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐12.8g。
[0013](5)酸解盐获得R-4-氟扁桃酸
将上步所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐12.Sg溶解于200ml水中，滴加盐酸调解PH值至3，往体系中加入10ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩得R-4-氟扁桃酸6.1g,收率为35.9%，且检测R-4-氟扁桃酸的ee值为99.6%。
[0014](6)回收R-1-萘乙胺
将步骤4中拆分4-氟扁桃酸与重结晶的母液蒸除乙醇后，与酸解处理的残余水层合并在一起，使用氨水溶液调节PH值至13。调节PH值后，往体系中加入150ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯合并在一起，再用无水硫酸钠干燥、浓缩得R-1-萘乙胺19.1g,回收率为93.8%，ee值为99.6%。
【主权项】
1.本发明公开的一种R-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:以4-氟扁桃酸为原料，与拆分剂R-1-萘乙胺在醇与水的混合溶剂中反应生成对映体盐，利用R，S构型对映体盐在溶剂中溶解度不同，结晶、分离得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，盐纯化后，再用酸处理得R-4-氟扁桃酸；含有拆分剂R-1-萘乙胺成分的溶液合并后，进行碱化处理可对拆分剂进行回收。2.根据权利要求1所述一种R-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:本发明中所用的拆分剂为R-1-萘乙胺，体系中摩尔加入量为4-氟扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根据权利要求1所述一种R-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:拆分及重结晶反应所用的醇溶剂为甲醇或乙醇。4.根据权利要求1所述一种R-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:盐酸化处理所用的酸为盐酸或硫酸溶液。5.根据权利要求1所述一种R-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:回收拆分剂过程中碱化处理所用的碱为氢氧化钠溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种以R-1-萘乙胺为手性拆分剂拆分制备R-4-氟扁桃酸的方法。本发明是以4-氟扁桃酸为原料，与拆分剂R-1-萘乙胺反应生成对映体盐，利用R，S构型对映体盐在醇溶剂中溶解度不同，结晶、分离得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，盐纯化后，再用酸处理得R-4-氟扁桃酸；含有拆分剂R-1-萘乙胺成分的溶液合并后，进行碱化处理可对拆分剂进行回收，回收的R-1-萘乙胺可以再次用于4-氟扁桃酸的拆分。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率好、光学纯度高的特点，而且拆分剂可以回收再利用，极其适合工业化生产R-4-氟扁桃酸。
【IPC分类】C07C59/56, C07C51/50, C07C51/42
【公开号】CN105085245
【申请号】CN201510544811
【发明人】彭静
【申请人】彭静
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月31日