一种制备r-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种利用L-扁桃酸拆分消旋6-甲氧基-1-氨基茚满制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法。
【背景技术】
[0002]R-6-甲氧基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的6-甲氧基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯R-6-甲氧基-1-氨基茚满则鲜有报道。化学拆分法是一种比较适合工业化生产的一种拆分方法，如何获得一种高效、价廉的化学拆分法是本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯R-6-甲氧基_1_氨基弗满的方法。本发明利用L-扁桃酸拆分消旋6-甲氧基-1-氨基弗满得R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法具体操作如下:将L-扁桃酸溶解到醇溶剂中，在一定温度下滴加一定量的6-甲氧基-1-氨基茚满的醇溶液，搅拌反应一定时间，经冷却结晶、过滤等操作得R-6-甲氧基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶一次后溶解于一定量水中，加碱调节PH值至11_13，加萃取剂，分液、干燥、浓缩得R-6-甲氧基-1-氨基弗满，其ee值为99以上，且收率达到40%左右。
[0004]根据所述，本发明所用的原料为消旋6-甲氧基-1-氨基茚满，拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0 ;根据所述拆分R-6-甲氧基-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30 ;根据所述萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
[0005]本发明的有效果是:本发明所述的反应工艺选择合理，开发了一种直接拆分6-甲氧基-1-氨基茚满制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法，拆分方法简单，效果好，拆分手性纯度可以达到99%以上，收率有40%左右。本发明为光学纯R-6-甲氧基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
[0006]具体实施方法:
实施例1
(1)6-甲氧基-1-氨基茚满拆分
在100ml圆底烧瓶内，加入22.8G (0.15mo I) L-扁桃酸、300ml甲醇，磁力搅拌，55°C下滴加溶解于10ml甲醇溶剂中16.3G (0.1mol)6-甲氧基_1_氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品14.6g。用150ml甲醇重结晶，得
13.1g精制R-6-甲氧基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为44.1%。
[0007](2)制备R-6-甲氧基-1-氛基弗满
将上步所得R-6-甲氧基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐13.1g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烧(100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，二氯甲烧层合并，用水(50ml)，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R_6_甲氧基-1-氨基茚满6.8g，收率为41.7%，ee值为99.2%。
[0008]实施例2
(1)6-甲氧基-1-氨基茚满拆分
在100ml圆底烧瓶内，加入18.2G (0.12mo I) L-扁桃酸、200ml乙醇，磁力搅拌，50 °C下滴加溶解于10ml乙醇溶剂中16.3G(0.1mol)6-甲氧基-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品15.4g。用160ml甲醇重结晶，得13.Sg精制R-6-甲氧基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为46.5%。
[0009](2)制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满
将上步所得R-6-甲氧基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐13.8g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至13，用乙酸乙酯(100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水(50ml)，饱和盐水(50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-6-甲氧基-1-氨基茚满7.2g，收率为44.2%，ee值为99.0%。
【主权项】
1.本发明利用L-扁桃酸拆分消旋6-甲氧基-1-氨基茚满得R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法具体操作如下:将L-扁桃酸溶解到醇溶剂中，在一定温度下滴加一定量的6-甲氧基-1-氨基茚满的醇溶液，搅拌反应一定时间，经冷却结晶、过滤等操作得R-6-甲氧基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶一次后溶解于一定量水中，加碱调节PH值至11-13，加萃取剂，分液、干燥、浓缩得R-6-甲氧基-1-氨基弗满，其ee值为99以上，且收率达到40%左右。2.根据权利要求1所述拆分制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法，其特征在于:拆分反应中消旋6-甲氧基-1-氨基茚满为原料，L-扁桃酸为拆分剂，原料与拆分剂的投料摩尔比为 1:1.0-2.003.根据权利要求1所述拆分制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法，其特征在于:拆分及得结晶R-6-甲氧基-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10-30 ο4.根据权利要求1所述拆分制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法，其特征在于:萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。5.根据权利要求1所述拆分制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法，其特征在于:碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种L-扁桃酸拆分消旋6-甲氧基-1-氨基茚满制备R-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法。该方法是将L-扁桃酸溶解到醇溶剂中，在一定温度下滴加一定量的6-甲氧基-1-氨基茚满的醇溶液，搅拌反应一定时间，经冷却结晶、过滤等操作得R-6-甲氧基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，盐重结晶一次后溶解于一定量水中，加碱调节PH值至11-13，加萃取剂，分液、干燥、浓缩得R-6-甲氧基-1-氨基茚满，其ee值为99%以上，且收率达到40%左右。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率高、光学纯度高等优点，极其适合用于工业化生产R-6-甲氧基-1-氨基茚满。
【IPC分类】C07C217/74, C07B57/00, C07C213/10
【公开号】CN105085285
【申请号】CN201510529735
【发明人】吴玲
【申请人】吴玲
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月26日