一种头孢替安盐酸盐制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属药物抗生素领域，特别涉及一种头孢替安盐酸盐制备方法。
【背景技术】
[0002]头孢替安盐酸盐是一个第二代注射用抗生素，临床使用其二盐酸盐(CefotiamDihydrochloride)与缓冲剂碳酸钠混粉制剂(商品名Pansporin)。本品对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近，对大肠杆菌，克氏肺炎菌，奇异变形菌，嗜血杆菌有很强的抗菌作用。对柠檬酸杆菌，肠杆菌，吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。
[0003]头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为原料，其3位与1_(2-二甲胺乙基)-1、2、3、4——四氨唑-5-硫醇(DMMT)的硫醇健反应一般在碳酸氢钠或二氯磷酸(二氯磷酸酐)，三氯醋酸，三氟化硼等催化下即可合成7-ACMT。其7位氨基引入2-氨基-4-噻唑乙酰基的酰化反应一般有二种方法:
方法一:先与4-氯-3-氧代丁酰氯(COBC)进行酰胺化反应，后再与硫脲反应闭环。JP52083871报导了此方法，二步反应总的总收率为50-60 %，反应产物还需与DMMT再反应方法最终合成头孢替安，由于COBC很不稳定，不易运输，因此该方法不适用于工业生产。
[0004]方法二:用氨基保护的ATA制备得ATC，再酰化7-ACMT制得带保护基的头孢替安，最后用酸或酶脱去保护基得到头孢替安。USP441874报导了用ATA-2制得的ATC-2酰化7-ACMT，所得产物用青霉素酰化酶脱保护基得到头孢替安的方法，用ATC-2合成头孢替安二步反应的总收率为48-52%。USP6787649报导了用ATA-1制备ATC-1，然后酰化7-ACMT，所得产物用盐酸水解脱保护基制得头孢替安盐酸盐的方法，二步反应的总收率为74%。
[0005]二种方法比较表明，虽然方法二比方法一合理，但接保护基和脱保护基均增加了操作步骤，降低了收率又提高了生产成本。
[0006]本发明的ATC.HCl制备方法和以ATC.HCl为原料合成头孢替安的方法迄今为止均未见文献报道。
【发明内容】
[0007]本发明所要解决的技术问题是提供一种头孢替安盐酸盐的制备方法，以ATA为原料一步反应制备ATC.HCL,将ATC.HCL酰化7-ACMT，该方法收率84%，操作简便，成本低，适用于工业化生产。
[0008]本发明的化学反应式如下:
本发明的一种头孢替安盐酸盐的制备方法，包括如下步骤:
(1)以ATA为原料制备ATC.HCL结晶
将ATA原料加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，温度为O?30°C，反应结束后滤出ATC.HCL结晶；
(2)以ATC.HCL为原料直接合成头孢替胺盐酸盐
将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCL酰化反应，温度-10?35°C，反应结束后分出有机溶剂，在水相中加入盐酸，加入亲水溶剂，用量为水层体积的3-6倍，析出头孢替胺盐酸盐结晶。
[0009]所述步骤(I)氯化剂可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等氯化烷烃，乙腈等腈类溶剂以及二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等极性非质子溶剂，这些溶剂可单独或混合使用；
所述步骤(I)氯化氢气体的通入量为ATA摩尔数的5?15倍，一般以8?12倍最好； 所述步骤(I)反应温度最好在O?15°C ；
所述步骤(2)有机溶剂可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等氯代烷烃或乙腈等腈类溶剂；
所述步骤(2)碱可用碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱以及三乙胺、三丁胺等有机碱；所所述步骤(2)反应温度最好是O?:TC ;
所述步骤(2)亲水溶剂可用乙醇、异丙醇等低级醇或丙酮等酮类溶剂。
【具体实施方式】
[0010]下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
[0011]实例一
7-ACMT 氟硼酸盐 4.73g(0.0lmol.7-ACMT 含量为 79.2 % )悬浮于 20ml 乙腈、25ml丙酮、8ml水中，冷到0-5 V加入5.98ml三丁胺，O?5 °C搅拌20分钟后，加入ATC.HCL2.35g(0.0llmol) 5°C以下搅拌3小时反应毕加入8ml水，30ml 二氯甲烷和7ml浓盐酸，搅拌10分钟，静止分层，分出水层升温到25°C，加入170ml丙酮，20?25°C搅拌3小时，过滤结晶，用15mlX2次丙酮洗涤结晶，45°C以下真空干燥3小时，得5.3g类白色头孢替胺二盐酸盐结晶性粉末(即^:纯度99.2%、水份6.1%、丙酮2.5%)收率84.5%。
[0012]实例二
腈、4ml水、30ml 二氯甲烷，冷到0°C搅拌加入3.5ml三乙胺，O?5°C搅拌20分钟后，加入ATC.HCL2.66g(0.012mol) 5°C以下反应3小时，反应毕加入15ml水和7ml浓盐，搅拌10分钟静止分层分出水层，控制在20?50°C加入170ml丙酮，20?25°C搅拌3小时过滤结晶，用15mlX2次丙酮洗涤结晶，45°C以下真空干燥3小时得5.32g类白色头孢替胺二盐酸盐结晶性粉末(HPLC纯度98.7%、水份5.95%、丙酮3.1% )收率84.72%
实例三
7-ACMT 氟硼酸盐 1g(0.021ml, 7ACMT 含量为 79.2 % )悬浮于 42ml 乙腈、15ml水、25ml丙酮，冷到O?5°C，加入?.35ml三乙胺，O?5°C搅拌20分中，加入ATC.HCL5.37g(0.025mol)。O?5°C搅拌3小时，反应毕加入31.5ml水、14ml浓盐酸，搅拌10分钟，静止分层，分出水层，控制在20?25°C加入160ml丙酮，然后降温到50°C，搅拌10分钟后慢慢析出白色结晶，继续搅拌半小时后结晶大量析出，控制5°C加入190ml丙酮，搅拌2小时后，过滤结晶用50ml X 2次丙酮洗涤结晶，35°C以下真空干燥5小时，得10.54g白色头孢替胺二盐酸盐结晶(HPLC纯度99.65%、水份5.35%、丙酮0.01% )收率83.25%。
【主权项】
1.一种头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于:包括如下步骤:(I)以ATA为原料制备ATC.HCl结晶将ATA原料加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，温度为O?30°C，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；(2)以ATC.HCl为原料直接合成头孢替安盐酸盐将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCl酰化反应，温度_10?35°C，反应结束后分出有机溶剂，在水相中加入盐酸，加入亲水溶剂，用量为水层体积的3-6倍，析出头孢替安盐酸盐结晶。2.根据权利要求1所述的一种头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤(I)中氯化氢气体的通入量为ATA摩尔数的5?15倍。3.根据权利要求1所述的一种头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤(I)反应温度是O?15°C。4.根据权利要求1所述的一种头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤(2)有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中的一种。5.根据权利要求1所述的一种头孢替安盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤(2)中碱是碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或三丁胺。
【专利摘要】一种头孢替安盐酸盐制备方法其特征在于：包括如下步骤：(1)以ATA为原料制备ATC.HCl结晶将ATA原料加入溶剂后通入干燥氯化氢气体，然后加入氯化剂，温度为0～30℃，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；(2)以ATC.HCl为原料直接合成头孢替安盐酸盐将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCl酰化反应，温度-10～35℃，反应结束后分出有机溶剂，在水相中加入盐酸，加入亲水溶剂，用量为水层体积的3-6倍，析出头孢替安盐酸盐结晶。
【IPC分类】C07D501/36, C07D501/06
【公开号】CN105085546
【申请号】CN201410207491
【发明人】谈丽娜
【申请人】谈丽娜
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月16日