一种治疗骨质疏松的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体来说涉及一种治疗骨质疏松的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 众所周知，骨质疏松是老年人常见的一种骨骼代谢性疾病，目前年龄有提前的趋 势，已成为国际公共卫生问题之一。其发病机制一直还不十分明确，一般认为是因激素调控 (雌激素、甲状旁腺激素、降钙素和活性维生素D)、营养状态（钙、磷、蛋白质和脂肪等）、物 理因素（运动、日光）、免疫功能和遗传等因素的变化密切相关。表现出人体内分泌代谢异 常，骨骼的骨量减少、骨微细结构破坏，骨生物力学性能下降，以骨骼内部质和量的病。骨质 疏松的发病部位是人体中轴骨及四肢长骨骨干，最大的危害在于骨折，最常见症状是疼痛， 以腰背痛多见，占70% -80%。骨质疏松性骨折发生之前有一个很长的临床前期，期间最突 出的表现就是骨痛，包括腰背及四肢关节酸痛、乏力等，疼痛沿脊柱向两侧扩散，仰卧位或 坐位时疼痛减轻，直立后伸或久立、久坐时疼痛加剧，日间疼痛减轻，夜间和清晨醒来时加 重，弯腰、肌肉运动、咳嗽、大便用力时加重。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种治疗骨质疏松的药物组合物。
[0004] 为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗骨质疏松的化合物，该化合物具有 下列结构：
[0005]
[0006] 本发明还提供一种治疗骨质疏松的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化 合物和药学上可接受的载体，所述化合物具有下列结构：
[0007]
[0008] 优选地，所述药学上可接受的载体为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或矫 正剂。
[0009] 优选地，所述稀释剂为糖衍生物、淀粉衍生物或纤维素衍生物。
[0010] 优选地，所述稀释剂为乳糖。
[0011] 优选地，所述药物组合物为散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂。
[0012] 本发明还提供化合物在制备治疗骨质疏松的药物中的用途，该化合物具有下列结 构：
[0013]
[0014] 本发明还提供化合物在制备使细胞内碱性磷酸酶活性增强和使细胞外碱性磷酸 酶活性增强的药物中的用途，该化合物具有下列结构：
[0015]
[0016] 本文所用的术语"药学上可接受的"指不消除本文所述的化合物的生物学活性或 性质的物质，如载体或稀释剂。这类物质被施用于个体不导致不希望的生物学作用或者不 以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。
[0017] 如本文所用的术语"药学上可接受的载体"包括任何和所有的溶剂、分散介质、包 衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂（例如抗菌剂、抗真菌剂）、等渗剂、吸收延迟剂、盐、 防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合， 这是本领域技术人员所熟知的（例如参见Remington'sPharmaceuticalSciences, 18th Ed.MackPrintingCompany, 1990,pp. 1289-1329)。除了与活性成分不相容的载体外，在治 疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。
[0018] 本发明所述的化合物对大鼠类成骨UMR106细胞的增殖和/或分化均显示一定的 促进作用。
【具体实施方式】
[0019] 下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明 本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明 要求保护的范围。除非另有说明，否则本发明中的百分数是重量百分数。
[0020] 实验例
[0021] 材料：a-MEM培养基为Gibco公司产品，Hepes胰蛋白酶均为Sigma公司产品， UMR106细胞株购自北京大学口腔外科实验室，源于美国麻省总医院。胎牛血清购自中国医 学科学院血液病研究所。
[0022] 方法：以大鼠成骨肉瘤细胞系UMR106为靶细胞，采用对照观察的方法，以雌二醇 为阳性对照，同时设正常对照组（不加药，只加等量细胞悬液和培养基）和空白对照组（不 加药和细胞悬液，只加等量培养基）。配制本发明的化合物为1X10 8、1X10 7、1X10 6mol/ L3个浓度组，共6组。配制阳性对照和化合物使用DMSO。
[0023] 本发明的化合物具有下列结构：
[0024]
[0025] UMR106细胞培养及形态学观察：将UMR106细胞培养于含150mL/L胎牛血清、 25mmol/LIfepes、100kU/L青霉素、100mg/L链霉素的a-MEM培养基中，置 37°C、50mL/L二 氧化碳培养箱中进行培养。取生长状态良好的细胞，用2. 5g/L胰蛋白酶消化，加a-MEM培 养基制成细胞悬液，调整细胞浓度为4X107L\接种于4块12孔培养板上，培养板内放置 1. 5X1. 5cm玻片。空白对照组、雌二醇阳性对照组、1X10 8、1X10 7、1X10 6mol/L3个浓度 组各设8个复孔，每孔加入细胞悬液2. 7mL，相应药液0. 3mL。48h后，倒置显微镜下观察细 胞形态变化。
[0026] 本发明化合物对UMR106细胞内、外碱性磷酸酶活性的影响：调整细胞浓度为 2X107L\接种于2块24孔培养板上，设正常对照组、雌二醇1X10SL1阳性对照组和化合 物1X10 8、1X10 7、1X10 6mol/L的3个浓度组，共5组，每组设8个复孔，按照JohaAP的 方法，加药72h后，采用磷酸对硝基苯基质动力学法测定细胞内及培养基的碱性磷酸酶活 性。
[0027] 主要观察指标：本发明化合物1X10 8、1X10 7、1X10 6mol/L的3个浓度组对 UMR106细胞增殖及内、外碱性磷酸酶活性的影响。
[0028] 统计学分析：由SPSS统计软件完成。数据用表示，进行组间t检验，P〈0. 05即 认为具有显著性差异。
[0029] 结果
[0030] 化合物对UMR106细胞内碱性磷酸酶活性的影响
[0031] 细胞经化合物处理后24h、48h时，经磷酸对硝基苯基质动力学法检测，对照组细 胞内碱性磷酸酶活性分别为711. 18±10. 13、2236. 24±8. 15ykat/g，化合物lX106mol/L 组细胞内碱性磷酸酶活性分别为821. 11±13. 01、2425. 21±13. 97ykat/g，与对照组相比 差异有显著性意义。雌二醇IX10sm〇l/L组在处理后24h、48h，细胞内碱性磷酸酶活性分 别为273. 12± 17. 6U2351. 40± 14. 91ykat/g，与对照组相比差异有显著性意义。处理后 72h，化合物各浓度组和雌二醇1X10sm〇l/L组组与对照组相比，细胞内碱性磷酸酶活性有 增强的趋势，但无统计学差异。
[0032] 化合物对UMR106细胞外碱性磷酸酶活性的影响
[0033] 24h后，对照组培养基中碱性磷酸酶活性为650. 93± 12. 01ykat/g，化 合物1X10 6mol/L组为780. 62± 10. 88ykat/g，与对照组相比有显著性差异。雌 二醇 1X10smol/L组和化合物 1X10 7mol/L组分别为 726. 85±9. 83ykat/g和 732. 18± 15. 72ykat/g，与对照组相比有显著性差异。化合物1X10smol/L组为 672. 32±13. 27ykat/g，与对照组无差异。在处理后48h和72h，化合物各浓度组和雌二醇 1X10smol/L组与对照组相比，细胞外碱性磷酸酶活性有增强的趋势，但无统计学差异。
【主权项】
1. 一种治疗骨质疏松的化合物，其特征在于，该化合物具有下列结构：2. -种治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的化合 物和药学上可接受的载体，所述化合物具有下列结构：3. 根据权利要求2所述的治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接 受的载体为稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂或矫正剂。4. 根据权利要求3所述的治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂为糖 衍生物、淀粉衍生物或纤维素衍生物。5. 根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂为乳 糖。6. 根据权利要求3所述的治疗骨质疏松的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物 为散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂。7. 化合物在制备治疗骨质疏松的药物中的用途，其特征在于，该化合物具有下列结 构：〇8. 化合物在制备使细胞内碱性磷酸酶活性增强和使细胞外碱性磷酸酶活性增强的药 物中的用途，其特征在于，该化合物具有下列结构：
【专利摘要】本发明涉及一种治疗骨质疏松的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物和药学上可接受的载体，所述化合物具有下列结构：。本发明的化合物对大鼠类成骨UMR？106细胞的增殖和/或分化均显示一定的促进作用。
【IPC分类】A61P19/10, A61K31/505, C07D239/42
【公开号】CN105111150
【申请号】CN201510598208
【发明人】魏芳
【申请人】魏芳
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月20日