布地奈德的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及布地奈德的制备方法。
【背景技术】
[0002] 布地奈德为一种用于治疗哮喘疾病的药物，其化学结构式如式（3)所示：
[0003]
[0004] 目前，常规的制备路线如下：
[0005]
[0006] 现有专利合成工艺线路是先将16alpha_羟基泼尼松龙醋酸酯水解得到 16alpha_羟基泼尼松龙，但是由于16alpha_羟基泼尼松龙非常不稳定，非常易于氧化，且 容易发生频哪醇重排，因此在16alpha_羟基泼尼松龙的精制在生产操作上条件控制非常 严格，而且精制收率比较低，因此最终布地奈德的产品总收率也非常低下，产品生产成本非 常尚。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种布地奈德的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
[0008] 本发明的方法，包括如下步骤：
[0009] (1)将式（1)所示的16alpha_羟基泼尼松龙醋酸酯，进行正丁醛缩合，（2)然后再 水解21位醋酸酯，获得布地奈德粗品，（3)从反应产物中收集产品布地奈德；
[0010] 反应式如下：
[0011]
[0012] 优选的，步骤（1)的正丁醛缩合的方法，包括如下步骤：
[0013] 在惰性气氛下，溶剂中，将16alpha_羟基泼尼松龙醋酸酯与正丁醛和高氯酸反 应，然后用碱性物质，调节体系的PH到中性，将反应体系负压浓缩至原体积的10~15% ;
[0014] 反应温度为40~50°C，反应时间为0. 5-5小时；
[0015] 40~50°C的温度下，将反应体系负压浓缩至原体积的10~15% ;
[0016] 所述的溶剂选自乙睛、四氢呋喃、二氧六环或2-甲基四氢呋喃；
[0017] 溶剂中，各个组分的含量为：
[0018] 16alpha_羟基泼尼松龙醋酸酯0. 1~0. 5克/毫升溶剂；
[0019] 正丁酸0? 05~1. 5毫升/毫升溶剂；
[0020] 高氯酸〇? 01~〇? 05毫升/毫升溶剂；
[0021] 所述的碱性物质选自三乙胺、乙二胺或无机碱；
[0022] 优选的，步骤（2)所述的水解21位醋酸酯获得布地奈德粗品的方法，包括如下步 骤，
[0023] 将步骤（1)获得的产物，冷至室温，将C1~C3的一元醇和卤代烷加入反应体系， 溶清，然后降温至-3~_7°C，25~35分钟滴完，滴加溶有氢氧化钾的C1~C3的一元醇溶 液，控制内温不超过〇°C反应，然后在-3~-7°C反应20~60分钟，调节PH到中性，45°C以 下浓缩至干，向体系中加入水，然后从反应体系中收集布地奈德粗品；
[0024] 所述的C1~C3的一元醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；
[0025] 所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；
[0026] 溶有氢氧化钾的C1~C3的一元醇溶液中，氢氧化钾的含量为0. 05~0. 15克/ 毫升；
[0027] 溶有氢氧化钾的C1~C3的一元醇溶液的体积用量为C1~C3的一元醇的15~ 25% ；
[0028] 水的加入量为C1~C3的一元醇体积的3~5倍。
[0029] 优选的，所述的步骤（3)从反应产物中收集产品布地奈德的方法，包括如下步骤：
[0030] 将步骤（2)获得的布地奈德粗品，在C1~C3的一元醇和卤代烷溶液中，加热搅拌 回流溶清，在40~50°C下浓缩至原体积的10~15%，降温至0°C静置4~6小时，收集布 地奈德精品；
[0031] C1~C3的一元醇中，布地奈德粗品的含量为0. 1~0. 3克/毫升，卤代烷的体积 用量为C1~C3的一元醇的15~30% ;
[0032] 所述的C1~C3的一元醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；
[0033] 所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；
[0034] 得率为 80 % -95 %;HPLC含量 99. 5 % (异构体A56. 5 %，异构体B: 43 % )。
[0035] 所述得率的定义如下：
[0036] 所得布地奈德精品质量/投入16alpha_羟基泼尼松龙醋酸酯质量。
[0037] 本发明的有益效果是：
[0038] 本发明的线路，通过一锅煮的方式先将16, 17双羟进行正丁醛缩合，然后再水解 21位醋酸酯得到布地奈德产品，从而避免了不稳定性中间体16alpha_羟基泼尼松龙。生产 上易于操作可控，布地奈德的总收率也大为提高。
【具体实施方式】
[0039] 实施例1
[0040] 向反应釜中加入乙睛50毫升，正丁醛5毫升，通氮气置换一次之后投入 16alpha_羟基泼尼松龙醋酸酯10克，，继续同氮气搅拌下加入70%高氯酸1毫升，控制内 温45度下反应2小时，TLC检测原料反应完全。降至室温，用适量三乙胺调PH到中性。然 后将其在50度左右负压浓缩原体积的10% ;冷至室温。
[0041] 将甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升加入到反应器中，使物料搅拌溶清，然后降温至 零下5°C度，保温，慢速滴加溶有1克氢氧化钾的10毫升甲醇溶液，控制内温不得超过零度， 约30分钟滴完。滴毕，继续在-5度下反应约40分钟，TLC检测原料反应完全。慢慢加入 适量冰醋酸调节PH到中性，45度以下浓缩至干，向体系中加入200毫升水，搅拌分散后冷 至5度左右静置4小时。抽滤水洗，烘干得到布地奈德粗品10克。
[0042] 精制：将布地奈德粗品10克用甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升搅拌回流溶清，然 后将其浓缩至原体积的10%，然后将其降温至零度左右静置约5小时，过滤，得布地奈德精 品8. 5克。HPLC含量99. 5% (异构体A56. 5%，异构体B:43% )。
[0043] 实施例2
[0044] 向反应釜中加入四氢呋喃50毫升，正丁醛5毫升，通氮气置换一次之后投入 16alpha_羟基泼尼松龙醋酸酯10克，继续同氮气搅拌下加入70%高氯酸1. 5毫升，控制内 温40度下反应2小时，TLC检测原料反应完全。降至室温，用适量三乙胺调PH到中性。然 后将其在40度左右负压浓缩至原体积的10% ;冷至室温。
[0045] 将甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升加入到反应器中，使物料搅拌溶清，然后降温至 零下五度，保温，慢速滴加溶有1克氢氧化钾的10毫升甲醇溶液，控制内温不得超过零度， 约30分钟滴完。滴毕，继续在-5度下反应约40分钟，TLC检测原料反应完全。慢慢加入 适量冰醋酸调节PH到中性，40度以下浓缩至干，向体系中加入200毫升水，搅拌分散后冷 至0度左右静置4小时。抽滤水洗，烘干得到布地奈德粗品9. 5克。
[0046] 精制：将布地奈德粗品9. 5克用甲醇50毫升，二氯甲烷10毫升搅拌回流溶清，然 后将其浓缩至原体积的10%，然后将其降温至零度左右静置约4小时，过滤，得布地奈德精 品8.2克。HPLC含量99.6% (异构体A56.5%，异构体B:43. 1% )。
【主权项】
1. 布地奈德的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1)先将式（1)所示的 16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯，进行正丁醛缩合，获得布地奈德粗品，（2)然后再水解21位 醋酸酯，（3)然后从反应产物中收集产品布地奈德；反应式如下：:Q2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1)的正丁醛缩合的方法，包括如下 步骤： 在惰性气氛下，溶剂中，将16alpha_羟基泼尼松龙醋酸酯与正丁醛和高氯酸反应，然 后用碱性物质，调节体系的PH到中性，将反应体系负压浓缩至原体积的10~15%。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度为40~50°C，反应时间为0. 5-5 小时。4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，40~50°C的温度下，将反应体系负压浓缩 至原体积的10~15%。5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自乙睛、四氢呋喃、二氧六 环或2-甲基四氢呋喃。6. 根据权利要求2~5任一项所述的方法，其特征在于，溶剂中，各个组分的含量为： 16alpha_羟基泼尼松龙醋酸酯0. 1~0. 5克/毫升溶剂； 正丁醛0. 05~1. 5毫升/毫升溶剂； 尚氯酸〇. 01~〇. 05毫升/毫升溶剂。7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质选自三乙胺、乙二胺或无 机碱。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2)中，将步骤（1)获得的产物，冷 至室温，将C1~C3的一元醇和卤代烷加入反应体系，溶清，然后降温，滴加溶有氢氧化钾的 C1~C3的一元醇溶液，控制内温不超过0°C反应，调节PH到中性，45°C以下浓缩至干，向体 系中加入水，然后从反应体系中收集布地奈德粗品。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，降温至-3~-7°C，滴加溶有氢氧化钾的 C1~C3的一元醇溶液，控制内温不超过0°C，25~35分钟滴完； 然后在-3~-7°C反应20~60分钟，调节PH到中性，45°C以下浓缩至干，向体系中加 入水，然后从反应体系中收集布地奈德粗品。10. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的C1~C3的一元醇选自甲醇、乙 醇、丙醇或异丙醇； 所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷； 溶有氢氧化钾的C1~C3的一元醇溶液中，氢氧化钾的含量为0. 05~0. 15克/毫升； 溶有氢氧化钾的C1~C3的一元醇溶液的体积用量为C1~C3的一元醇的15~25%; 水的加入量为C1~C3的一元醇体积的3~5倍。11. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3)中，将步骤（2)获得的布地奈德 粗品，在C1~C3的一元醇和卤代烷溶液中，加热搅拌回流溶清，在40~50°C下浓缩至原体 积的10~15%，降温至0°C静置4~6小时，过滤，得布地奈德精品。12. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，降温至0°C静置4~6小时，收集布地 奈德精品。13. 根据权利要求11所述的方法，其特征在于，C1~C3的一元醇中，布地奈德粗品的 含量为〇. 1~〇. 3克/毫升，卤代烷的体积用量为C1~C3的一元醇的15~30%。
【专利摘要】本发明公开了一种布地奈德的制备方法，包括如下步骤：(1)先将式(1)所示的16alpha-羟基泼尼松龙醋酸酯，进行正丁醛缩合，获得布地奈德粗品，(2)然后再水解21位醋酸酯，(3)然后从反应产物中收集产品布地奈德；本发明避免了不稳定性中间体16alpha-羟基泼尼松龙。生产上易于操作可控，布地奈德的总收率也大为提高。反应式如下：
【IPC分类】C07J71/00
【公开号】CN105111273
【申请号】CN201510540243
【发明人】申玉良, 曹春宇, 郑良彬, 舒志坚, 刘红, 李文来
【申请人】湖南玉新药业有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年8月28日