一种可用于制备治疗心血管疾病药物的化合物及其制备方法、用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与治疗心血管疾病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对心血管 疾病有治疗作用的一种肉桂酸骨架的化合物，其制备方法以及含有它们的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、 动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种 严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治 疗手段，仍可有50 %以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血 管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。
[0003] 其中冠状动脉硬化是极为常见的一种心脑血管疾病，动脉粥样硬化是一组动脉硬 化的血管病中常见的最重要的一种，其特点是受累动脉病变从内膜开始。一般先有脂质和 复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙 化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组 织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样 硬化。
[0004] 动脉粥样硬化是动脉硬化的一种，大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色 物质，多由脂肪代谢紊乱，神经血管功能失调引起。常导致血栓形成、供血障碍等。也叫粥 样硬化。
[0005] 动脉粥样硬化的症状主要决定于血管病变及受累器官的缺血程度，主动脉粥样硬 化常无症状，冠状动脉粥样硬化者，若管径狭窄达75%以上，则可发生心绞痛、心肌梗塞、心 律失常，甚至猝死。脑动脉硬化可引起脑缺血、脑萎缩，或造成脑血管破裂出血，肾动脉粥样 硬化常引起夜尿、顽固性高血压、严重者可有肾功能不全。肠系膜动脉粥样硬化可表现为饱 餐后腹痛便血等症状。下肢动脉粥样硬化引起血管腔严重狭窄者可出现间歇性跛行、足背 动脉搏动消失，严重者甚至可发生坏疽。
[0006] 本发明公开了一种肉桂酸骨架的化合物，可用于制备治疗心血管疾病尤其是冠状 动脉粥样硬化的药物。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种能够用于制备治疗心 血管疾病药物的式I化合物。
[0008] 本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。
[0009] 本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学 上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗心血管疾病。
[0010] 本发明具有式I结构的化合物I具有下述结构式：
[0011]
[0012] 本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：
[0013]
[0014] 化合物A进行甲基化反应，得到化合物B，化合物B用溴化试剂处理得到化合物C， C在碱存在下与四氮唑反应得到化合物D，D经酰胺化反应得到化合物I。
[0015] 本发明通过各项试验测定了如式I化合物对心血管疾病的活性。经试验表明，式 I结构的化合物能用于制备治疗心血管疾病的药物，具有良好的开发应用前景。
[0016] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【附图说明】
[0017] 图1为本发明制备得到的化合物I的结构式。
[0018] 图2位本发明制备得到的化合物I的反应方程式。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1 :
[0020] 将12mmol甲酸与15mmol三氯氧磷加入到20mL乙醚中，在50°C下搅拌30分钟，后 加入lOmmol(2. 24g)化合物A、3mmolDCC搅拌在60°C下搅拌30分钟、反应10h后，将反应 混合物倾入lOOmL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH= 6,用50mLX3的二氯乙烧萃取，合并萃 取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯 化，得到B的纯品，ESI-MS，m/z= 266. 08([M+NH4]+)。
[0021] 8mmol(2. 13g)化合物B溶于20mL甲苯中，冰水浴冷却下慢慢搅拌，慢慢滴加 2. 71g(10mmol)PBr3溶于2mL干燥的二氯甲烷制成的溶液，滴加完毕后反应混合物在室温下 搅拌半小时后倾入l〇〇mL冰水中，搅拌，用50mLX3的二氯乙烧萃取，合并萃取相，盐水洗涤 一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到C的纯 品，ESI-MS，m/z= 327. 99([M+H]+)。
[0022] 将6mmol(1. 97g)化合物C和8mmol四氮唑溶于lOmLDMF中，搅拌，加入 3. 32g(24mmol)K2C03,100°C下继续搅拌直到原料消耗完毕（10小时）。反应混合物倾入 100mL冰水中，搅拌，用浓盐酸调节pH= 2,用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水 洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到D 的纯品，ESI-MS，m/z= 318. 28([M+H]+)。
[0023] 将5mmol(l. 59g)化合物D和8mmol二氯亚砜溶于20mL甲苯中，室温下搅拌反应30 分钟，后加入3mmolTEA并在室温下搅拌反应5小时。反应混合物倾入100mL冰水中，搅 拌，用50mLX3的二氯乙烷萃取，合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发 仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱层析纯化，得到I的纯品，ESI-MS，m/z= 433. 42([M-H])。
[0024] 其物理性质：
[0025] 匪R:SH(DMS0) :1. 33(t，3H)，2. 08(s，3H)，3. 98(s，2H)，6. 67(d，1H)，6. 8(d， 1H)，6. 9(d，1H)，7. 58(d，1H)，7. 72(d，1H)，7. 82(d，1H)，8. 0(s，1H)，8. 20(s，1H)，8. 23(s， 1H)，8. 92(s，1H)，12. 4(s，1H) 〇
[0026]元素分析：理论值：C:58. 19,H:4. 42,N:22. 62
[0027]实测值：C:58. 02,H:4. 46,N:22. 42。
[0028] 实施例2 :
[0029] 本发明所述式I化合物的药理实验及结果 [0030] 1、最大耐受性实验
[0031] 取体重20 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为 100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正 常，没有死亡，未检测到LD5。，认为其无毒。
[0032] 2、抑制血小板聚集试验：
[0033] 取体重为180_220g健康的Wistar大白鼠70只，雌雄各半，随机取10只大鼠作生 理盐水阴性对照组，其余60只大鼠随机分成两组。实验组：静脉注射式I化合物，阳性对照 组：静脉注射阿司匹林。各组均采用（300yg/kg，500yg/kg，800yg/kg)三个剂量组，均配 成lmg/ml的溶液，连续给药六天。在第三天、第六天各采血2ml，其中0. 8ml血加0. 2ml枸 椽酸钠（3. 8% )抗凝，另取0. 8ml血加0. 2mlEDTA抗凝，将血标本放入血小板聚集仪用ADP 诱导，检测其凝聚力的变化。
[0034] 发现对照组血小板凝聚力明显高于式I化合物组和阿司匹林组，而血小板抑制力 则明显低于式I化合物组和阿司匹林组，都有显著差异（P< 〇. 04)，式I化合物组与同剂量 的阿司匹林组比较，两组椰油显著差异，其中式I化合物的血小板抑制力明显高于阿司匹 林，而其血小板凝聚力则明显低于阿司匹林，且与剂量、持续给药时间呈正相关。
[0035] 3、血小板胞浆cGMP浓度检测：
[0036] 样品采集如上。将EDTA抗凝血制备的PRP作血小板计数后，取200 y 1PRP加入 10 y mol/L的ADP诱导血小板聚集。3000转/分钟，离心10分钟，弃去上清液，沉淀以4. 75 的醋酸缓冲液悬浮后放入_20°C冰箱冻融一次，离心取上清液用1251-cGMP试剂盒检测血 小板的cGMP的浓度。结果式I化合物组cGMP含量上升且与给药剂量呈正相关，而加入精 氨酸甲酯，cGMP含量与生理盐水组比较含量变化不大，与只给式I化合物比较有显著性差 异，进一步证实了式I化合物能使组织中cGMP含量增加的效果。
[0037]由上述实施例表明，本发明的式I化合物是一种新型化合物，较安全、可以长期使 用，毒性较低，副作用较少，能有效抑制血小板凝集，适用于治疗冠状动脉粥样硬化。
【主权项】
1. 一种式I结构的化合物：2. 合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括以下步骤：O3. 权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗心血管疾病药物的用途。4. 如权利要求4所述的式I结构的化合物在制备治疗心血管疾病药物的用途，其特征 是，所述心血管疾病是冠状动脉粥样硬化。
【专利摘要】本发明公开了一种可用于制备治疗心血管疾病药物的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明通过药理实验，证明该化合物具有毒副作用小，可用于治疗心血管疾病，对肝、肺、脾、肾基本无明显影响，有明显的抑制血小板聚集的效果，在抗冠状动脉粥样硬化方面有广阔的应用前景。
【IPC分类】C07D403/12, A61P9/10, A61P7/02
【公开号】CN105130965
【申请号】CN201510656748
【发明人】侯方杰, 管军, 戴红艳, 邢聪慧, 延荣强
【申请人】侯方杰
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年10月8日