艾考糊精的工业化生产方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种艾考糊精的工业化生产方法，属药物领域。
【背景技术】
[0002] 艾考糊精是淀粉衍生物通过a(1-4)和少于10%a(1-6)糖苷键连接的水溶性葡 萄糖聚合物，重量-平均分子量为13000-19000道尔顿，数量-平均分子量为5000-6500道 尔顿。艾考糊精是艾考糊精腹膜透析液中的主要活性成分，用于终末期肾病的治疗。艾考 糊精腹膜透析液上市以来，虽然全世界已有超过45个国家的19000多位患者受惠于它，其 中欧洲各国家更高达三分之一的患者每天使用一袋艾考糊精腹膜透析液，但目前我国腹膜 透析的使用率还非常低（大约10% )，这和腹膜透析液的制剂价格、生产设备、工艺的可行 性及连续性有关。
[0003]目前，国内关于艾考糊精原料药的制备工艺的报道极少，【申请号】 201310453098. 1 ;发明名称：艾考糊精及其制备方法，公开了一种艾考糊精的制备方法，包 括下述步骤：a.将谷物淀粉和水配置为混合溶液后，加入酸形成反应液，在温度为70-93°C 条件下，进行水解反应，用碱溶液将反应中和至PH7,终止水解反应，得产物1，反应时间为 0. 5-4h;b.对产物1进行分子量筛选，得产物2 ;c.对产物2进行干燥固化，即得。该制 备方法得到的水解产物分子质量分布较宽，进行产物分子量筛选时既需用小截留分子量 (5000Da)超滤膜又需用大截留分子量（lOOKDa)超滤膜，增加了生产成本并且由该方法制 备的产品未经除杂，质量欠佳，不适用于艾考糊精的工业化大生产。
【发明内容】
[0004] 本发明的技术方案是提供了一种艾考糊精的工业化生产方法。
[0005] 本发明提供了一种艾考糊精的工业化生产方法，包括下述步骤：
[0006] a?制备盐酸浓度为0? 3-1. 5%的酸溶液；
[0007] b.取1000重量份的酸溶液，搅拌下加入400-450重量份玉米淀粉，水解温度为 90~95°C，水解反应1-2后，调节pH至5-7,得水解产物；
[0008] c.将b步骤制备的水解产物降温至55-60°C，加入12-13. 5重量份活性炭，脱色 0. 5-1小时，脱色后过滤；
[0009] d.对c步骤制备的滤液进行超滤、干燥，即得。
[0010] 优选地，a步骤制备的酸溶液浓度为0. 9% ;
[0011] b步骤中取1000重量份的酸溶液，450重量份的玉米淀粉，水解温度为90~95°C， 水解反应1. 2h后，调节pH至5-7 ;
[0012] b步骤制备的水解产物降温至60°C，加入13. 5重量份活性炭，脱色1小时。
[0013] 其中，a步骤所述的酸为盐酸。
[0014] 其中，b步骤调节pH的碱溶液为NaOH溶液。
[0015] 其中，所述的NaOH溶液浓度为10%v/v~30%v/v。
[0016] 其中，c步骤中的滤液采用lOOODa的超滤膜进行超滤。
[0017] 其中，对c步骤中的滤液采用的干燥方法为常压干燥、减压干燥、冷冻干燥或喷雾 干燥。
[0018] 优选地，所述的干燥方法为喷雾干燥。
[0019] 其中，喷雾干燥的进料温度为80-90 °C，出风温度为80-110 °C，进风温度为 195-225°C。
[0020] 优选地，所述的出风温度为90-KKTC，进风温度为205-215°C。
[0021] 与专利（【申请号】201310453098. 1)方法相比，本发明方法的改进及优点在于以下 几点：
[0022] 1.本发明方法先制备低浓度的酸溶液，再加玉米淀粉，使玉米淀粉得以均匀水解， 使水解产物分子量更集中，利于水解产物分子量筛选。
[0023] 2.本发明方法升高了水解温度，使原料大分子物质的水解程度提高，反应时间缩 短，制得的水解产物分子量更集中，只需用小截留分子量（lOOODa)超滤膜进行超滤，利于 产物分子量的筛选，在保证产品质量的情况下简化了工艺步骤且显著降低了生产成本。
[0024] 3.本发明选用活性碳对水解液进行脱色处理，脱色之后产品的吸光度明显低于未 脱色的产品，经活性炭脱色可以除掉外来或原料自身带来的杂质，大大提高了产品的质量。
[0025] 本发明方法通过对专利方法中各步骤进行微小的改进，却产生了预料不到的技术 效果，不仅缩短了工艺耗时、显著降低了生产成本，而且得到了质量更好的产品，特别适用 于艾考糊精的工业化大生产，对艾考糊精在国内的开发和应用具有非常重要的意义。
【附图说明】
[0026] 图1合成艾考糊精的工艺路线图。
[0027] 图2合成艾考糊精的反应方程式。
[0028] 以下通过【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领 域技术人员根据本发明作出的各种改变和替换，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发 明所附权利要求的范围。
【具体实施方式】
[0029] 实施例1本发明艾考糊精的制备
[0030] a?制备盐酸浓度为0? 6 %的酸溶液；
[0031] b.取1000重量份的酸溶液，搅拌下加入400重量份玉米淀粉，水解温度为90°C， 水解反应2h后，调节pH至6,得水解产物；
[0032] c.将b步骤制备的水解产物降温至55°C，加入12重量份活性炭，脱色0. 5小时， 脱色后过滤；
[0033] d.对c步骤制备的滤液进行超滤、干燥，即得。
[0034] 所得样品分子量（MW)为1. 68万Da，含水量为3. 86%。
[0035] 实施例2本发明艾考糊精的制备
[0036] a.制备盐酸浓度为0. 9 %的酸溶液；
[0037] b.取1000重量份的酸溶液，搅拌下加入450重量份玉米淀粉，水解温度为90~ 95°C，当反应液用毛细管内径为0. 6mm的平氏粘度计测得流出时间在2min时，调节pH至 5. 5终止水解，得水解产物，水解反应时间为1. 2h
[0038]c.将b步骤制备的水解产物降温至55_60°C，加入13. 5重量份活性炭，脱色1小 时，脱色后过滤；
[0039] d.对c步骤制备的滤液进行超滤、干燥，即得。
[0040] 所得样品分子量（MW)为1. 46万Da，含水量为3. 94%。
[0041] 实施例3本发明艾考糊精的制备
[0042]a?制备盐酸浓度为1. 2 %的酸溶液；
[0043]b.取1000重量份的酸溶液，搅拌下加入450重量份玉米淀粉，水解温度为95°C， 水解反应1.Oh后，调节pH至5. 5,得水解产物；
[0044]c.将b步骤制备的水解产物降温至55°C，加入13. 5重量份活性炭，脱色1小时， 脱色后过滤；
[0045] d.对c步骤制备的滤液进行超滤、干燥，即得。
[0046] 所得样品分子量（MW)为1. 38万Da，含水量为3. 86%。
[0047] 以下通过具体实验证明本发明的有益效果。
[0048] 实验例1本发明制备方法脱色试验
[0049]1?实验方法
[0050] 按照实施例1中步骤a制备药液，分为两组，每组3份。
[0051] -组药液中分别加入活性炭脱色，脱色后过滤；另一组药液不加活性炭。将两组药 液分别进行吸光度检测。
[0052] 2.实验结果见表1。
[0053]表1
[0054]
[0055]3?实验结论
[0056] 实验数据显示，经活性炭脱色后药液的吸光度明显低于未脱色的药液，表明经活 性炭脱色可减少药液中的杂质，提高了药液的质量。
[0057] 实验例2本发明喷雾干燥工艺的优选实验
[0058] 1?实验方法
[0059] 按照实施例1中步骤c制备经过超滤的药液，在不同出风温度、进风温度条件下进 行喷雾干燥，检测干燥样品的外观、干燥失重、溶液澄清度。
[0060] 2.实验结果见表2。
[0061]表2
[0062]
[0063] 3?实验结论
[0064] 实验数据显示，喷干条件为出风温度90~100 °C，进风温度205~215 °C时，样 品外观、干燥失重、溶液澄清度最佳，产品的质量最好，因此选择喷雾干燥条件为出风温度 90~100°C，进风温度205~215°C。
【主权项】
1. 一种艾考糊精的工业化生产方法，其特征在于：包括下述步骤： a. 制备浓度为0. 3-1. 5%的酸溶液； b. 取1000重量份的酸溶液，搅拌下加入400-450重量份玉米淀粉，水解温度为90~ 95°C，水解反应l_2h后，调节pH至5-7,得水解产物； c. 将b步骤制备的水解产物降温至55-60°C，加入12-13. 5重量份活性炭，脱色0. 5-1 小时，脱色后过滤； d. 对步骤c制备的滤液进行超滤、干燥，即得。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： a步骤中酸溶液浓度为0. 9% ; b步骤中取1000重量份的酸溶液，450重量份的玉米淀粉，水解温度为90~95°C，水解 反应1.2h后，调节pH至5. 5 ; b步骤制备的水解产物降温至60°C，加入13. 5重量份活性炭，脱色1小时。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：a步骤所述的酸为盐酸。4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：b步骤调节pH的碱溶液为NaOH溶 液。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的NaOH溶液浓度为10%~30% v/ Vo6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：c步骤中的滤液采用1000 Da的超滤膜进 行超滤。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：对c步骤中的滤液采用的干燥方法为常 压干燥、减压干燥、冷冻干燥或喷雾干燥。8. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的干燥方法为喷雾干燥。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于：喷雾干燥的进料温度为80-90°C，出风温 度为80-110°(：，进风温度为195-225°(：。10. 根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述的出风温度为90-100°C，进风温度 为 205-215 °C。
【专利摘要】本发明提供了一种艾考糊精的工业化生产方法，它包括下述步骤：a.制备浓度为0.3-1.5％的酸溶液；b.取1000重量份的酸溶液，搅拌下加入400-450重量份玉米淀粉，水解温度为90～95℃，水解反应1-2h后，调节pH至5-7，得水解产物；c.将步骤b制备的水解产物降温至55-60℃，加入12-13.5重量份活性炭，脱色0.5-1小时，脱色后过滤；d.对步骤c制备的滤液进行超滤、干燥，即得。本发明方法制备工艺简便、生产成本低，制备的产品质量好，适用于艾考糊精的工业化大生产。
【IPC分类】C08B30/18
【公开号】CN105131135
【申请号】CN201510595537
【发明人】朱贞华, 苏丹丹, 罗清华, 任秀如, 白跃芳, 丁侃
【申请人】成都博佳制药有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月17日