S-4-氟扁桃酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种利用化学法拆分制备R构型手性α羟基酸的方法，尤其涉及一种以S-ι-萘乙胺为拆分剂拆分制备S-4-氟扁桃酸的方法。
【背景技术】
[0002]4-氟扁桃酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成、光学拆分等多个领域都有广泛的应用。目前关于S-4-氟扁桃酸的制备方法鲜有报道。因此，如何简单易得的实现S-4-氟扁桃酸的制备成为本发明要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明采用S-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-4-氟扁桃酸。发明操作如下:本发明具体是在醇与水的混合溶液中，以S-1-萘乙胺与拆分剂，对外消旋的4-氟扁桃酸进行拆分，得S-4-氟扁桃酸与S-1-萘乙胺的对映体盐；盐重结晶后用酸液进行酸化处理得S-4-氟扁桃酸；将含有拆分剂S-1-萘乙胺的所有残液合并，进行碱化处理可回收s-ι-萘乙胺。
[0004]根据所述本发明是以S-1-萘乙胺为拆分剂，反应中加入摩尔量为4_氟扁桃酸的
1.0-2.0倍；拆分及重结晶反应所用的醇溶剂为甲醇或乙醇；在拆分反应时，醇与水的混合溶液，醇与水的体积比为1:0.2-3 ;盐酸化处理所用的酸为盐酸或硫酸溶液；回收拆分剂过程中碱化处理所用的碱为氨水溶液。
[0005]使用本发明制备S-4-氟扁桃酸，S-4-氟扁桃酸相对于消旋4-氟扁桃酸的收率可以达到30%以上，且可以实现产品的ee值大于99%。
[0006]同时，本发明还具备操作简单，工艺成熟，条件温和，拆分效率高，产品纯度好，拆分剂易于回收等特点。非常适宜于工业化生产S-4-氟扁桃酸。
[0007]具体实施方法:
(1)4-氟扁桃酸的拆分
500ml圆底烧瓶内，加入300ml甲醇和10ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，开启搅拌、升温。55°C下往体系中滴加S-1-萘乙胺(ee值为99.8%)23.0g，滴加完毕，回流反应2.0小时，降至室温，析出晶体，过滤，得粗品S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐15.lg。将所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐15.1g加入到以150ml的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.0g。
[0008](2)酸解盐获得S-4-氟扁桃酸
将上步所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.0g溶解于200ml水中，滴加盐酸调解PH值至3，往体系中加入10ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩得S-4-氟扁桃酸6.8g，收率为40.0%，且检测S-4-氟扁桃酸的ee值为99.6%。
[0009](3)回收S-1-萘乙胺
将拆分4-氟扁桃酸与重结晶的母液蒸除甲醇后，与酸解处理的残余水层合并在一起，使用氨水溶液调节PH值至13。调节PH值后，往体系中加入150ml 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ml 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用无水硫酸钠干燥、浓缩得S-1-萘乙胺21.2G，回收率为92.2%，ee值为99.8%。
[0010](4)拆分剂的再利用
500ml圆底烧瓶内，加入200ml乙醇和200ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，开启搅拌、升温。50°C下往体系中滴加回收S-1-萘乙胺(ee值为99.8%)21.2g，滴加完毕，回流反应1.5小时，降至室温，析出晶体，过滤，得粗品S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.7。将所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.7g加入到以140ml的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至室温，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐13.7g。
[0011](5)酸解盐获得S-4-氟扁桃酸
将上步所得S-4-氟扁桃酸的S-1-萘乙胺盐13.7g溶解于200ml水中，滴加盐酸调解PH值至3，往体系中加入150ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯合并，无水硫酸钠干燥后，浓缩得S-4-氟扁桃酸
6.9g，收率为40.6%，且检测S-4-氟扁桃酸的ee值为99.6%。
[0012](6)回收S-1-萘乙胺
将步骤4中拆分4-氟扁桃酸与重结晶的母液蒸除乙醇后，与酸解处理的残余水层合并在一起，使用氨水溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入150ml乙酸乙酯，进行萃取，分液以后，下层水层再用50ml乙酸乙酯洗涤两次，将几次萃取得到的乙酸乙酯合并在一起，再用无水硫酸钠干燥、浓缩得S-1-萘乙胺19.6g，回收率为92.4%，ee值为99.5%。
【主权项】
1.本发明公开的一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:本发明具体是在醇与水的混合溶液中，以S-1-萘乙胺与拆分剂，对外消旋的4-氟扁桃酸进行拆分，得S-4-氟扁桃酸与S-1-萘乙胺的对映体盐粗品；盐重结晶后用酸液进行酸化处理得S-4-氟扁桃酸；将含有拆分剂S-1-萘乙胺的所有残液合并，进行碱化处理可回收S-1-萘乙胺。2.根据权利要求1所述一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:本发明是以S-1-萘乙胺为拆分剂，反应中加入摩尔量为4-氟扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根据权利要求1所述一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:拆分及重结晶反应所用的醇溶剂为甲醇或乙醇；在拆分反应时，醇与水的混合溶液，醇与水的体积比为1: 0.2_3 ο4.根据权利要求1所述一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:将盐进行酸化处理所用的酸为盐酸或硫酸溶液。5.根据权利要求1所述一种S-4-氟扁桃酸的制备方法，其特征在于:回收拆分剂过程中碱化处理所用的碱为氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种拆分制备S-4-氟扁桃酸的方法。本发明具体是在醇与水的混合溶液中，以S-1-萘乙胺与拆分剂拆分外消旋的4-氟扁桃酸，得S-4-氟扁桃酸与S-1-萘乙胺的对映体盐粗品；盐重结晶后用酸液进行酸化处理得S-4-氟扁桃酸；将所有含拆分剂S-1-萘乙胺的残液合并，之后碱化处理可回收S-1-萘乙胺，回收的S-1-萘乙胺可以再次用于4-氟扁桃酸的拆分。本发明具备条件温和，操作简单，产品收率好、光学纯度高的特点，而且拆分剂可以回收再利用，极其适合工业化生产S-4-氟扁桃酸。
【IPC分类】C07C51/487, C07C59/56
【公开号】CN105152913
【申请号】CN201510544661
【发明人】彭静
【申请人】彭静
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年8月31日