一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，属于化学制备方法领域。
【背景技术】
[0002] 替格瑞洛是英国阿斯利康（AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性 的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞（VSMC)上的嚷岭2受体 (purinoc巧tor2，P2)亚型P2Y12,不需要代谢激活，对二憐酸腺巧（AD巧引起的血小板聚 集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠屯、病患者的症状。
[0003] 环戊基喀晚化合物（SM-C)是替格瑞洛的重要中间体，其制备方法如下：
[0004]
阳005] SM-A或其盐在碱性条件下，在有机溶剂中与SM-B反应生成SM-C。
[0006]SM-A盐类多为白色固体粉末，烙点较高，因此其与SM-B反应时，需要添加溶剂，使 反应顺利进行。专利W0 2001092263是SM-A的盐与SM-B在碱性条件、有机溶剂中加压反 应生成SM-C;专利W0 2010030224是SM-A的盐与SM-B在碱性低氧条件、有机溶剂中加压 反应生成SM-C;专利CN103626745是SM-A或其盐与SM-B在碱性条件、高沸点有机溶剂中 常压反应生成SM-C，该方法避免了高压反应蓋的使用，有利于生产。纵观现有技术，所述反 应都是在有机溶剂条件下反应，虽然高沸点有机溶剂的使用可W避免高压反应蓋的使用但 是后期高沸点有机溶剂的除尽较困难。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，所述制备方法W SM-A与SM-B在碱性条件下，不加有机溶剂，加热反应制备环戊基喀晚化合物SM-C;本方法 避免了有机溶剂的使用，后处理简化无需除掉有机溶剂，反应可在常压条件下生产，无需高 压反应蓋，反应体积大幅缩小，反应时间大幅缩短，有利于生产。
[0008] 本发明的技术方案为：
[0009] 一种环戊基喀晚化合物（SM-C)的无溶剂制备方法，采用如下反应式进行缩合反 应：
[0010]
[0011] 其中：SM-A在碱性条件下与SM-B无溶剂反应生成SM-C。
[0012] 进一步地，所述的碱为S乙胺或N，N-二异丙基乙胺，尤其优选N，N-二异丙基乙 胺。
[0013] 进一步地，所述反应溫度为90-140°C，优选120-130°C。
[0014] 进一步地，所述反应时间为5-50小时，优选8-12小时。
[0015] 进一步地，所述反应物投料摩尔比为SM-A:SM-B:碱=1 :1 优选 SM-A:SM-B:碱=1 :1 :1.5-2. 5。
[0016] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0017] (1)本发明中SM-A烙点较低，加热条件下为溶液，在反应时可不使用有机溶剂，降 低了生产成本，减少环境污染，后处理简化无需除掉有机溶剂。
[0018] (2)由于是无溶剂反应，反应体积大幅缩小，提高了设备生产能力。
[0019] (3)由于是无溶剂反应，反应物浓度提高，反应原料转化率提高，反应速率提高，反 应时间大幅缩短。
[0020] (4)同时，反应可在常压条件下生产，无需高压反应蓋，有利于生产。
【具体实施方式】
[0021]W下结合实施例对本发明进行详细的阐述。 阳0巧实施例1
[002引取500mlS口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-环戊締并-1，3-二氧杂环戊 烧-4-基]氧基]乙醇（88. 7g，408. 3臟〇1，1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚 (98.Og，408. 3mmol, 1.Oeq)、N,N-二异丙基乙胺（79.Ig，612. 5mmol, 1. 5eq)，120-125°C加 热揽拌10小时她LC检测，峰面积百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚< 1. 0% )， 停止加热降溫至< 60°C，加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。减压浓缩至乙酸乙醋剩余200ml，加 入石油酸重结晶，得类白色固体160g，收率93. 5%，HPLC峰面积百分比SM-C> 98. 5%。 [0024]实施例2
[00对取500mlS口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-环戊締并-1，3-二氧杂环戊 烧-4-基]氧基]乙醇（88. 7g，408. 3臟〇1，1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚 巧8.Og，408. 3mmol, 1.Oeq)、N,N-二异丙基乙胺（105. 5g，816. 6mmo1.2.Oeq)，12〇-125°C加 热揽拌10小时她LC检测，峰面积百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚< 1. 0% )， 停止加热降溫至< 60°C，加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。减压浓缩至乙酸乙醋剩余200ml，加 入石油酸重结晶，得类白色固体152. 7g，收率89%，HPLC峰面积百分比SM-C> 98. 5%。
[0026] 实施例3
[0027] 取500mlS口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-环戊締并-1，3-二氧杂环戊 烧-4-基]氧基]乙醇（88. 7g，408. 3臟〇1，1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚 巧8.Og，408. 3mmol, 1.Oeq)、N,N-二异丙基乙胺（131. 9g，1020. 75mmol, 2. 5eq), 125-130°C 加热揽拌8小时（HPLC检测，峰面积百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚< 1. 0 % )， 停止加热降溫至< 60°C，加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。减压浓缩至乙酸乙醋剩余200ml，加 入石油酸重结晶，得类白色固体150. 5g，收率88%，HPLC峰面积百分比SM-C> 98. 5%。 阳0測实施例4
[0029] 取500mlS口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入 2- [ [ (3AR，4S，6R，6AS) -6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-环戊締并-1，3-二氧杂环戊 烧-4-基]氧基]乙醇（88. 7g，408. 3臟〇1，1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀 晚巧8. 0g，408. 3mmol, 1.Oeq)、N,N-二异丙基乙胺（79.Ig，612. 5mmol, 1. 5eq)，ll〇-115°C 加热揽拌20-30小时（HPLC检测，峰面积百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚 < 1.0% )，停止加热降溫至< 60°C，加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。减压浓缩至乙酸乙醋 剩余200ml，加入石油酸重结晶，得类白色固体158. 7g，收率92. 5%，HPLC峰面积百分比 SM-C> 98. 5%。
[0030] 实施例5 阳03U 取500mlS口烧瓶，配有冷凝回流管和氮气球保护，加入 2-[[(3AR，4S，6R，6AS)-6-氨基四氨-2, 2-二甲基-4H-环戊締并-1，3-二氧杂环戊 烧-4-基]氧基]乙醇（88. 7g，408. 3臟〇1，1.〇69)、4,6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀 晚巧8. 0g，408. 3mmol，1.Oeq)、S乙胺（124g，1226mmol，3.Oeq)，加热至回流揽拌 48 小时 (HPLC检测，峰面积百分比4, 6-二氯-2-(丙硫基）-5-氨基喀晚< 8. 0% )，停止加热降溫 至< 60°C，加入乙酸乙醋和水洗涂萃取。减压浓缩至乙酸乙醋剩余200ml，加入石油酸重结 晶，得类白色固体154. 8g，收率90. 5%，HPLC峰面积百分比SM-C> 98. 5%。
【主权项】
1. 一种环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，其特征在于，采用如下反应式进行缩合 反应：其中：SM-A在碱性条件下与SM-B无溶剂反应生成SM-C。2. 根据权利要求1所述的环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，其特征在于，所述的 碱为S乙胺或N，N-二异丙基乙胺。3. 根据权利要求2所述的环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，其特征在于，所述的 碱为N，N-二异丙基乙胺。4. 根据权利要求1所述的环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，其特征在于：所述反 应溫度为90-140 °C。5. 根据权利要求4所述的环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，其特征在于：所述反 应溫度为120-130°C。6. 根据权利要求1所述的环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，其特征在于：所述反 应时间为5-50小时。7. 根据权利要求6所述的环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，其特征在于：所述反 应时间为8-12小时。8. 根据权利要求1所述的环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，其特征在于：所述反 应物投料摩尔比为SM-A=SM-B:碱=1 :1 :1-10。9. 根据权利要求8所述的环戊基喀晚化合物的无溶剂制备方法，其特征在于：所述反 应物投料摩尔比为SM-A=SM-B:碱=1 :1 :1. 5-2. 5。
【专利摘要】本发明涉及一种环戊基嘧啶化合物的无溶剂制备方法，属于化学制备方法领域。所述环戊基嘧啶化合物(SM-C)的无溶剂制备方法，采用SM-A在碱性条件下与SM-B无溶剂反应生成SM-C。本方法避免了有机溶剂的使用，降低了生产成本，减少环境污染，后处理简化无需除掉有机溶剂；由于是无溶剂反应，反应体积大幅缩小，提高了设备生产能力；由于是无溶剂反应，反应物浓度提高，反应原料转化率提高，反应速率提高，反应时间大幅缩短；同时，反应可在常压条件下生产，无需高压反应釜，有利于生产。
【IPC分类】C07D405/12
【公开号】CN105198864
【申请号】CN201510687681
【发明人】冯新光, 李学超, 李伟
【申请人】华仁药业股份有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2015年10月21日