瑞格列奈化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2012年10月25日、申请号为201210412160.8、发明名称为 "瑞格列奈化合物"的发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明属于医药技术领域，具体设及瑞格列奈水合物及其制备方法，本发明还设 及使用运种水合物的组合物，W及在制造治疗糖尿病药物中的应用。
【背景技术】
[0003] 瑞格列奈（Repaglinide),是由德国Boe虹ingerInge化eim公司研发的非横酷脈 类促膜岛素分泌剂，1998年首次在美国上市，2000年在中国上市，临床主要用于治疗饮食 控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病，该药疗效确切，剂量小，副作用较低。
[0004] 本品可与膜岛β细胞膜外依赖ATP的钟离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使 钟通道关闭，β细胞去极化，巧通道开放，巧离子内流，促进膜岛素分泌，其作用快于横酷脈 类降血糖药，餐后降血糖作用较快。
[0005] 本品化学名为8(+)-2-乙氧基-4-[2-[[-3-甲基赃晚基）苯基]下 基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，分子式：C2化机〇4,分子量：452. 59。其结构式为：
瑞格列奈的制备方法较多，J.Med.Chem.，1988, 41，5129-5246 ;US5312924 ;EP2177221A1 ;US2004192921A1 ;US2004192955A1 ;W02004018442A1 ;W02010046360A1。中国专利：028 20449. 2(CN1571769A) ;20061005267. 5 ;91104984. 3 ;200710103833. 0 ;200810000：M7. 0 ; 200832705. 6 ;200880102093. 1。吉林大学学报（理学版),2008,46 (3),556-559 ;中国医药 工业杂志 2008, 39 (10)，727-730,等。
[0006] 在研究过程中，重复文献的方法，得到的瑞格列奈杂质个数较多，杂质总量较高。 本发明得到的瑞格列奈，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1%。；稳定性 好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
【发明内容】
[0007] 本发明的一个目的，公开了一种瑞格列奈水合物。
[000引本发明的另一个目的，公开了瑞格列奈水合物的制备方法。
[0009] 本发明的又一个目的，公开了包含瑞格列奈水合物的药物组合物。
[0010] 本发明还公开了瑞格列奈水合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。
[0011] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0012] 本发明提供了一种瑞格列奈水合物(式I所示)，
卡尔费休法（KarlFischer法)是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专 一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果 可靠。
[0013] 样品恒重后，经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3. 71% - 3. 92%(重 量百分比）之间。瑞格列奈水合物中水的理论含量为3. 83%，可W认定发明化合物含有一个 结晶水。
[0014] 该瑞格列奈水合物采用D/Max-2500. 9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：化Ka 祀，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2Θ)，d值和相对强度如下，见 图1。
脚)1引本发明中2Θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有 一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
[0016] 烙点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录VIC第一法测定瑞格列 奈水合物的烙点，测得的烙点为97. 0°C-97. 6°C。
[0017] 本发明的另外一个目的，瑞格列奈水合物的制备方法。
[0018] 文献报道，瑞格列奈有多种制备方法，因其精制方法不同，烙点有较大不同。在 研究过程中，重复文献的方法，用乙醇-水（2:1)混合溶液精制，得到的瑞格列奈，烙点 为129°C-130.rC;用石油酸（30-60)-甲苯混合溶液精制，得到的瑞格列奈，烙点为 lore-103°C。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的瑞格列奈的关系，通过将 瑞格列奈在异丙醇一乙酸一水溶液中加热溶解，然后分阶段降溫，得到本发明瑞格列奈水 合物的制备方法。
[0019] 具体包括下列步骤：瑞格列奈加入5-7倍(重量一体积比）异丙醇一乙酸一水 =7-4 :0. 5-1 :3-1的混合液中，加热至75°C-80°C，趁热过滤，降溫至45°C，40°C-45°C，保溫 2-3小时；然后，降溫至25°C，20°C-25°C，保溫1-2小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯 度上述瑞格列奈水合物。
[0020] 该方法重复性好，放大到中试规模，光学纯度和晶型均能很好重现。
[0021] 所用瑞格列奈可W根据文献方便地制备，如上述US5312924等，也可通过商业途 径购买得到。无论是烙点为129°C-130.re的瑞格列奈；还是烙点为lore-103°C的瑞格 列奈，比旋度[a]2°d为巧.1 (c=l，甲醇)，按上述制备方法，均可得到本发明瑞格列奈水合 物。
[0022] 本发明的又一个目的，提供了包含瑞格列奈水合物与一种或多种药学上可接受的 载体组成的瑞格列奈水合物的组合物。
[0023] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合，W及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂 结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
[0024] 药物组合物W及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物）的量可W根据患者 的病情、医生诊断的情况特定的加W应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节，活性化合物的量范围为组合物的0. 5%~20% (重量)。
[00巧]本发明还提供了瑞格列奈水合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。
[002引稳定性试验 发明人对本发明化合物化学稳定性进行了研究，考察条件为高溫（60°C±2°C)、强光 照射（45(K)Lx±5001x)，高湿（92. 5%，RH)考察指标为外观，含量及有关物质。
[0027] 结果：在强光、高溫、高湿条件下从0-10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明 化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
[002引在40°C，不同相对湿度（RH)条件（75%，92. 5%)下，本发明水合物中水分的测定：
结果：在40°C，不同相对湿度（RH)条件（75%，92. 5%)下，水分保持恒定，说明稳定性良 好，适合药物制剂的制造及长期储存。
[0029] 说明书附图： 图1是瑞格列奈水合物的X射线衍射图；
【具体实施方式】： 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发 明。实施例仅为解释性的，决不意味着它W任何方式限制本发明的范围。
[0030] 本发明中所用瑞格列奈可W根据文献方便地制备，如上述US5312924等，用 乙醇-水混合溶液精制，得到的瑞格列奈，光学纯度98. 5% (HPLC归一化法，方法参考 US5312924,实施例3)，烙点为129°C-130.rC。它的化学结构经核磁共振氨谱、元素分析、 高分辩质谱确证，证明化学结构是正确的。
[0031] 其中元素分析结果如下： 实测值(计算值)，c: 71. 65 (71. 52)，Η: 8. 02 (7. 93)，N: 6. 19 化.29)。
[0032] 用卡尔费休法测得的水分为0. 19%。
[0033] 实施例1 在装有揽拌、溫度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入300克瑞格列奈和1800ml的异 丙醇一乙酸一水（6 :1 :3)混合液，开动揽拌，加热升溫至75°C-80°C，待全部溶清，趁热过 滤。降溫至40°C-45°C，保溫2小时；然后，降溫至20°C-25°C，保溫2小时，析出结晶，过 滤，经干燥得到高纯度上述瑞格列奈水合物276. 1克，烙点为97. 0°C-97. 6°C，光学纯度 99.88%。溶剂残留检测符合要求。
[0034] 经卡尔费休法测定，含有3. 80%(重量百分比）的水分。
[0035] 元素分析结果： 实测值（计算值），C:68. 9U68. 82)，H:8. 14(8. 03)，N:5. 95 巧.99)。
[0036] 该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍 射仪；CuKa40Κν100mA; 2Θ扫描范围：〇 - 50'。
[0037] 使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结 合，W及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合 物用于制备口服制剂。仅举例加W说明，决不意味着它W任何方式限制本发明的范围。
[00測实施例2 含有瑞格列奈水合物的片剂 处方：瑞格列奈水合物10. 4克，N-甲基葡糖胺5克，聚乙締化咯烧酬15克，微晶纤维 素260克，牛横酸10克，k赖氨酸10克，簇甲基淀粉钢185克，硬脂酸儀5克，蒸馈水适量， 制成10000片。
[0039]工艺：将瑞格列奈水合物和赋形剂溶于含有牛横酸，k赖氨酸的80°C蒸馈水中， 加入微晶纤维素的百分之一量，混匀后真空干燥，粉碎，过100目筛，与其它物料混匀后压 片。
【主权项】
1. 式I所示瑞格列奈的水合物， (I)用卡尔费休法测定，所述水合物含有3. 71% - 3. 92%的水分； 所述瑞格列奈水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2 Θ衍射角和相对强度I/I。：所述瑞格列奈水合物的熔点为97. 0°C- 97. 6°C。2. 权利要求1所述瑞格列奈水合物的制备方法，通过将瑞格列奈在异丙醇一乙酸一水 溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。3. 根据权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：瑞格列奈加入5-7倍(重量一体 积比)异丙醇一乙酸一水=7-4 :0. 5-1 :3-1的混合液中，加热至75°C-80°C，趁热过滤，降温 至45°C，40°C-45°C，保温2-3小时；然后，降温至25°C，20°C-25°C，保温1-2小时，析出结 晶，过滤，经干燥得到。4. 一种含有权利要求1所述的瑞格列奈水合物与一种或多种药学上可接受的载体组 成的瑞格列奈水合物的组合物。5. 权利要求4所述的瑞格列奈水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制 剂。6. 权利要求1所述瑞格列奈水合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及瑞格列奈水合物及其制备方法，本发明得到的瑞格列奈水合物，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，在高湿度条件下吸湿增重也不明显，本发明还涉及使用瑞格列奈水合物制造治疗糖尿病药物的应用。
【IPC分类】C07D295/135, A61K31/451, A61P3/10
【公开号】CN105254591
【申请号】CN201510747992
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津汉瑞药业有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2012年10月25日
【公告号】CN103772322A, CN103772322B