一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的制备方 法，属于医药领域。 技术背景
[0002]Canagliflozin坎格列净，S卩（1S)-1，5_ 脱氢-l-C-[3-[[5_(4-氟苯基）-2_ 噻吩 基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，结构如式III所示。该药品是由强生制药公司的子 公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗II型糖尿病的降血糖药 物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖-协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂。根据卡格列净的市场 占有率及糖尿病患者人数持续上涨及患者控制血糖的难度加大，分析师们预测这款药物到 2016年的销售额会超过6亿美元。结构如式I所示2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯） 噻吩是合成卡格列净的重要中间体，因此，鉴于坎格列净的市场前景，对2-(2-甲基-5-溴 苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的合成进行研究是非常必要的。
[0003]
[0004] 化合物专利CN103214471报道以原料（5-溴-2-甲基苯基）[5-(对氟苯基）噻 吩-2-基]甲酮进行还原反应得到2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩，反应条件 为在酸（BF3.Et20或三氟乙酸、甲磺酸等）存在下在适当溶剂下（如乙腈，二氯甲烷等），用 硅烷试剂（三乙基硅烷等）处理，或在碱存在下在适当溶剂（乙二醇等）中，用联氨处理。 该方法使用硅烷试剂价格昂贵，且后处理繁琐。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟 苯）噻吩的制备方法，该方法是以（5-溴-2-甲基苯基）[5-(对氟苯基）噻吩_2_基]甲 酮为原料，在硼烷的作用下经还原反应得到2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩，该 制备方法转化完全，还原试剂价格便宜，后处理简单，所得产物纯度高，反应收率高，制备方 法简便，易于工业应用。本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0007] -种如式（I)所示的化合物2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的制备 方法，包括以下步骤：将如式（II)所示的化合物（5-溴-2-甲基苯基）[5_(对氟苯基）噻 吩-2-基]甲酮在硼烷作用下经还原反应得到式（I)化合物。
[0008] 本发明中原料（5-溴-2-甲基苯基）[5-(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮的合成可 按照CN101801371实施例1所描述的。本发明具体步骤如下：
[0009] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于四氢呋喃 100ml中，加入1M硼烷四氢呋喃络合物4ml，体系加热至50~55°C反应12小时，原料反应 完全，加入20ml水，50ml二氯甲烧萃取后浓缩得到2- (2-甲基_5_溴苄基）_5_ (4-氟苯） 噻吩9. 5g，纯度99. 0 %，收率97. 7 %。
[0010] 所述的一种2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的制备方法，其中所述的 硼烷可以直接使用硼烷溶剂或就地产生的硼烷。就地产生的硼烷可以通过碱金属硼氢化 物与路易斯酸反应产生，碱金属选自钠或钾，所述的碱金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化 钾、三乙酰氧基硼氢化钠及氰基硼氢化钠等；所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氟乙酸或三 氟化硼乙醚溶液。
[0011] 所述的一种2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的制备方法，其中所述还 原反应是在惰性溶剂下进行的，所述的惰性溶剂优选自醚类或氯代烷烃，其中醚类溶剂选 自四氢呋喃或二甲基四氢呋喃，氯代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
[0012] 所述的一种2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的制备方法，其特征在于 反应温度为-20~85°C。
[0013] 采用本发明制备2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的方法具有如下优点： 所使用的还原试剂价格便宜，得到的产物纯度高，后处理简单。
【具体实施方式】
[0014] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中仅 是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。
[0015] 实施例1 :
[0016] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于四氢呋喃 100ml中，加入1M硼烷四氢呋喃络合物4ml，体系加热至50~55°C反应12小时，原料反应 完全，加入20ml水，50ml二氯甲烧萃取后浓缩得到2- (2-甲基_5_溴苄基）_5_ (4-氟苯） 噻吩9. 5g，纯度99. 0 %，收率97. 7 %。
[0017]lHNMR(DMS0-d6) δ 2. 25 (3H，S)，4. 15 (2H，s，Ph-CH2-thio)，6. 85 (1H，d， J = 3. 5Hz, thio), 7. 17 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 21 (2H, quasi-t), 7. 31 (1H, d, J = 3. 5Hz, thio),7. 36 (1H, dd, J = 8. 0, 1. 9Hz),7. 44 (1H, d, J = 1. 9Hz),7. 60 (2H, m).
[0018] Anal.CalcdforC18H14BrFS:C, 59. 84 ；H, 3. 91 ；Br, 22. 12 ；F, 5. 26 ；S, 8. 87. Found:C, 59. 89 ；H, 3. 86 ；Br, 21. 93 ；F, 5. 17 ；S, 8. 85.
[0019] 实施例2:
[0020] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5-(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮lOg溶于四氢呋喃 100ml中，加入1. 5g硼氢化钠，7.lg无水三氯化铝，体系加热至50~55°C反应12小时，原料 反应完全，加入20ml水，100ml乙酸乙酯萃取后浓缩得到2- (2-甲基-5-溴苄基）-5- (4-氟 苯）噻吩9. 4g，，纯度98. 5 %，收率96. 1 %。
[0021] 实施例3:
[0022] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮20g溶于四氢 呋喃200ml中，加入4. 4g硼氢化钾，14. 2g无水三氯化铝，体系加热至50~55°C反应12 小时，原料反应完全，加入40ml水，200ml乙酸乙酯萃取后浓缩得到2-(2-甲基-5-溴苄 基）-5- (4-氟苯）噻吩18. 4g，，纯度98. 6 %，收率94. 2 %。
[0023] 实施例4 :
[0024] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮30g溶于四氢呋喃 300ml中，加入9. 0g硼氢化钠，加入1M三氟化硼乙醚络合物30ml，体系加热至60~70°C反 应12小时，原料反应完全，加入60ml水，300ml乙酸乙酯萃取后浓缩得到2-(2-甲基-5-溴 苄基）-5- (4-氟苯）噻吩28. 2g，，纯度97. 9 %，收率95. 6 %。
[0025] 实施例5 :
[0026] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5-(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于二氯甲烷 100ml中，加入1. 5g硼氢化钠，加入7. 3g三氟乙酸，体系加热至40~45°C反应20小时，原 料反应完全，加入20ml水，100ml二氯甲烧取后浓缩得到2- (2-甲基_5_溴苄基）_5_ (4-氟 苯）噻吩9. 2g，，纯度98. 5 %，收率94. 1 %。
[0027] 实施例6 :
[0028] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮25g溶于四氢呋 喃250ml中，加入11. 0g硼氢化钾，加入36. 5g三氟乙酸，体系加热至40~45°C反应22小 时，原料反应完全，加入50ml水，250ml乙酸乙酯萃取2次后浓缩得到2-(2-甲基-5-溴苄 基）-5- (4-氟苯）噻吩22. 75g，纯度97. 8 %，收率92. 4 %。
[0029] 实施例7 :
[0030] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于四氢呋喃 100ml中，加入10. 5g三乙酰氧基硼氢化钠，加入1M硼烷四氢呋喃络合物8ml，体系加热至 60~70°C反应28小时，原料反应完全，加入20ml水，100ml乙酸乙酯萃取2次后浓缩得到 2- (2-甲基-5-溴苄基）-5- (4-氟苯）噻吩9. 0g，，纯度96. 8 %，收率90. 5 %。
[0031] 实施例8:
[0032] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮15g溶于四氢呋喃 150ml中，加入1M硼烷四氢呋喃络合物30ml，体系在-20~-10°C反应48小时，原料反应 完全，加入30ml水，100ml二氯甲烧萃取后浓缩得到2- (2-甲基_5_溴苄基）_5_ (4-氟苯） 噻吩 14. 25g，，纯度 98. 9 %，收率 97. 7 %。
[0033] 实施例9 :
[0034] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5_(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮10g溶于四氢呋喃 100ml中，加入3. 0g硼氢化钠，14. 2g无水三氯化铝，体系在0~10°C反应24小时，原料反 应完全，加入20ml水，100ml乙酸乙酯萃取后浓缩得到2-(2-甲基_5_溴苄基）_5_ (4-氟 苯）噻吩9. 2g，，纯度98. 0 %，收率93. 6 %。
[0035] 实施例10 :
[0036] 称取（5-溴-2-甲基苯基）[5-(对氟苯基）噻吩-2-基]甲酮25g溶于1，2-二氯 乙烷250ml中，加入11. 0g硼氢化钾，加入36. 5g三氟乙酸，体系加热至80~85°C反应26 小时，原料反应完全，加入50ml水，250mll，2-二氯乙烷2次后浓缩得到2-(2-甲基-5-溴 苄基）-5-(4-氟苯）噻吩22. 35g，纯度98. 1 %，收率91. 1 %。
[0037] 本发明提出的2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的制备方法已通过实 施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的 2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现 本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而 易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
【主权项】
1. 一种如式I所不的化合物2-(2-甲基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的制备方法，包 括以下步骤：将如式II所示的化合物（5-溴-2-甲基苯基）[5-(对氟苯基）噻吩-2-基] 甲酮在硼烷作用下经还原反应得到式I化合物，2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述硼烷可以直接使用硼烷溶液或就地 产生的硼烷。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述还原反应在惰性溶剂下进行。4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的惰性溶剂选自醚或卤代烷烃。5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：醚选自四氢呋喃或二甲基四氢呋喃。6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷或 1，2-二氯乙烷。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述还原反应在温度为-20~85°C下进 行。8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述就地产生的硼烷是使用碱金属硼氢 化物与路易斯酸反应，碱金属选自钠或钾。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的碱金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼 氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。10. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的路易斯酸选自三氯化铝、三氟乙 酸或三氟化硼乙醚溶液。
【专利摘要】本发明提供一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法，适用于做药物或制备治疗糖尿病药物坎格列净的中间体该方法包括将如式(II)所示的化合物(5-溴-2-甲基苯基)[5-(对氟苯基)噻吩-2-基]甲酮在硼烷或碱金属硼氢化物与路易斯酸反应就地产生的硼烷作用下，在合适的溶剂和温度下还原成式(I)化合物2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩。该制备方法避免了使用昂贵试剂保证原料转化完全，还原试剂价格便宜，后处理简单，所得产物纯度高，反应收率高，制备方法简便，易于工业应用。
【IPC分类】C07D333/12
【公开号】CN105272960
【申请号】CN201410344963
【发明人】不公告发明人
【申请人】上海科胜药物研发有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年7月18日
【公告号】WO2016008351A1