一种吡啶化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化合物生产领域，尤其是一种化晚化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 化晚化合物是制备激酶抑制剂的重要的中间体，是预防和治疗癌症药物的关键组 成部分（I)Prep曰rationofthi曰zolecompounds曰sphosph曰tidylinositol3-kin曰se inhibitorsforthetreatmentofdiseases,PCTInt.Appl. (2010),WO2010029082 Al； (2)Preparationofsubstitutedureaderivatives,especiallyl-thiazol-2-yl aminoc曰rbonylpyrrolidine-2-c曰rbox曰mides,曰sphosph曰tidylinositol3-kin曰se inhibitors,U.S.化t.Appl.Publ. (2009)，US20090163469)。用该化合物做母体能进一步 进行合成更为复杂的衍生物，为更广泛地研究该类化合物性质提供条件。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题在于提供一种化晚化合物。
[0004] 本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述化晚化合物的制备方法。 阳0化]为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0006] 一种化晚化合物，4-漠-2-环下烧化晚，其结构式为（I)所示，
[0007]
W08] 优选的，上述化晚化合物，4-漠-2-环下烧化晚的核磁共振氨谱数据为 1. 930-1. 903 (m，1H)，2. 113-2. 041 (m, 1H)，2. 385-2. 299 (m, 4H)，3. 674-3. 630 (t, 1H)，7. 284 -7. 266 (q, 1H)，7. 346-7. 343 (d, 1H)，8. 386-8. 372 (d, 1H)。
[0009] 上述化晚化合物的制备方法，W环下烧甲酸为起始原料，通过4步反应合成目标 化合物，具体步骤如下：
[0010] (1)环下烧甲酸（SM)与叔下醇生成化合物1环下烧甲酸叔下脂； W11] 似化合物1环下烧甲酸叔下脂与2-氯-4-漠化晚在六甲基二娃基胺基裡 (LiHMD巧作用下进行亲核取代反应得到化合物2A和化合物2B的混合物； 阳01引 做在S氣乙酸（TFA)下对上述步骤似的产物（化合物2A和化合物2B的混合 物）进行水解反应得到相应的簇酸化合物，生成化合物3A和化合物3B的混合物；
[001引 （4)对步骤（3)中的产物（化合物3A和化合物3B的混合物）进行高溫脱簇，得到 化合物4A和化合物4B的混合物；
[0014] 妨利用制备高压液相色谱（P-HPLC)对步骤（4)中的产物（化合物4A和化合物 4B的混合物）进行分离，得到目标化合物5 ;其中，
[0015]
[0016] 上述化晚化合物的制备方法中的中间产物化合物2A，其结构式为（II)所示，
[0017]
[001引上述化晚化合物的制备方法中的中间产物化合物3A，其结构式为（III)所示，
[0019]
[0020] 上述化晚化合物的制备方法的具体反应方程式如下：
[0021]
[0022] 本发明的有益效果是：
[0023] 上述化晚化合物4-漠-2-环下烧化晚是制备激酶抑制剂的重要的中间体，在预防 和治疗癌症方面具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易得，合成方法简单，是一种合 成化晚化合物的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
【附图说明】
[0024] 图1为4-漠-2-环下烧化晚的HNMR谱图。
【具体实施方式】
[0025]为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合【具体实施方式】 对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。 阳〇26] 实施例1
[0027] 4-漠-2-环下烧化晚的制备方法，具体步骤如下：
[0028] (1)将30g环下烧甲酸，32g叔下醇，7. 5g4-二甲氨基化晚（DMAP)溶于二氯甲 烧（30(M)中，降溫至O-ICTC;将二环己基碳二亚胺值CC)溶于200ml二氯甲烧中，然后于 〇-l〇°C滴加至上述溶液中，半小时滴完，充分揽拌16小时；将生成的白色不溶物过滤除去， 滤液分别用1. 5N的盐酸（200ml巧），水（200ml)和NaHC〇3溶液（200ml巧）洗，收集有机层液 体（400ml)，将上述有机相通过100-200目硅胶柱子过滤，过柱所得溶液先用水累于35°C减 压除去大部分溶剂，再用油累在35°C下减压浓缩5-10分钟，得化合物l，34g，产率72. 6%。
[0029] 似将33g化合物1和24g2-氯-4-漠化晚溶于350ml无水甲苯后，氣气保护下 降溫至5-10°C;将300ml六甲基二娃基胺基裡化iHMD巧慢慢滴加至上述溶液中，大约半小 时滴完，溫度控制在5-10°C;升溫至室溫，反应20小时，大部分原料反应后，用饱和氯化锭 溶液巧OOml)泽灭，然后分出有机层，干燥浓缩得化合物2A和化合物2B的混合物粗品 50g;过柱纯化（PE:EA= 100 :1出杂质，PE:EA= 80 :1出产品），得化合物2A和化合物2B 的混合物20g，淡黄色油状物。TLC信息：原料Rf= 0. 7,产品Rf= 0. 6,展开剂：PE:EA= 10 :1。 W30] 0)将15g化合物2A和化合物2B的混合物溶于100mL二氯甲烧，滴加60ml^氣 乙酸灯FA)，控制溫度为小于30°C;2. 5分钟滴毕，室溫揽拌2. 5小时，反应完毕，浓缩除去 溶剂，然后将浓缩物溶于甲苯（100mL) ,5%碳酸钢溶液（75ml*2)洗涂，有机层干燥浓缩得 化合物3A和化合物3B的混合物。TLC信息：原料Rf= 0. 8,产品Rf= 0. 25,展开剂：PE:EA =5 :1 ;测得化合物3A和化合物3B的混合物粗品12克，栋色油状物。
[0031] (4)将12g化合物3A和化合物3B的混合物溶于150ml甲苯，升溫至90°C反应，1 小时后化合物3A和化合物3B反应完全后，浓缩得化合物4A和化合物4B的混合物粗品，TLC 上为一个点；该粗品用制备高压液相色谱分离（乙腊+水+甲酸（体积比80:18:2))，得纯 品化合物51. 3g。TLC信息：原料Rf= 0. 25,产品Rf= 0. 80,展开剂：PE:EA(石油酸：乙酸 乙醋）=5 :1 ;化合物4A和化合物4B的混合物粗品分离得纯品化合物5 (化合物4A) 1. 3 克，无色油状物，S步总计产率为12%。如图1所示，4-漠-2-环下烧化晚的HNMR谱图 (CDCls)，其氨谱数据为：1. 930-1. 903 (m，1H)，2. 113-2. 041 (m, 1H)，2. 385-2. 299 (m, 4H)，3. 674-3. 630 (t, 1H)，7. 284-7. 266 (q, 1H)，7. 346-7. 343 (d, 1H)，8. 386-8. 372 (d, 1H)。
[0032] 上述具体反应方程式如下：
[0034] 应用试验例
[0035] 用小鼠做抗肿瘤实验，20只小鼠采用《中国普通外科杂志》第16卷第7期657-658 页所述方法建立肝癌动物模型，将实施例1所得化合物4-漠-2-环下烧化晚IOOmg溶于 50ml注射用水中并进行瘤内注射，每只1ml，每天一次，用药疗程为5天，试验结果显示，平 均抑瘤率为85%。
[0036] 上述参照【具体实施方式】对该一种化晚化合物及其制备方法进行的详细描述，是说 明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总 体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种吡啶化合物，其特征在于：为4-溴-2-环丁烷吡啶，其结构式为（I)所示，2.根据权利要求1所述的吡啶化合物，其特征在于：4_溴-2-环丁烷吡啶的核磁共振 氢谱数据为1. 930-1. 903 (m，1H)，2. 113-2. 041 (m, 1H)，2. 385-2. 299 (m, 4H)，3. 674-3. 630(t ，1H)，7· 284-7. 266 (q，1H)，7· 346-7. 343 (d，1H)，8· 386-8. 372 (d，1H)。3. 权利要求1所述的吡啶化合物的制备方法，其特征在于：以环丁烷甲酸为起始原料， 通过4步反应合成目标化合物，具体步骤如下： (1) 环丁烷甲酸与叔丁醇生成化合物1环丁烷甲酸叔丁脂； (2) 化合物1环丁烷甲酸叔丁脂与2-氯-4-溴吡啶在六甲基二硅基胺基锂（LiHMDS) 作用下进行亲核取代反应得到化合物2A和化合物2B的混合物； (3) 在三氟乙酸下对上述步骤（2)的产物-化合物2A和化合物2B的混合物进行水解 反应得到相应的羧酸化合物，生成化合物3A和化合物3B的混合物； (4) 对步骤（3)中的产物-化合物3A和化合物3B的混合物进行高温脱羧，得到化合物 4A和化合物4B的混合物； (5) 利用制备高压液相色谱对步骤⑷中的产物-化合物4A和化合物4B的混合物进 行分离，得到目标化合物5 ;其中，4. 权利要求3所述吡啶化合物的制备方法中的中间产物化合物2A，其特征在于：其结 构式为（II)所示，5.权利要求3所述吡啶化合物的制备方法中的中间产物化合物3A，其特征在于：其结 构式为（III)所示，
【专利摘要】本发明涉及一种吡啶化合物及其制备方法，该化合物为4-溴-2-环丁烷吡啶，以环丁烷甲酸为起始原料，通过4步反应合成；是制备激酶抑制剂的重要的中间体，在预防和治疗癌症方面具有广泛的应用前景；其制备方法原料便宜易得，合成方法简单，是一种合成吡啶化合物的全新方法，适合规模化工业生产的需要。
【IPC分类】C07D213/61
【公开号】CN105294546
【申请号】CN201510717932
【发明人】姚庆佳, 李长永, 徐扬军
【申请人】天津市斯芬克司药物研发有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2015年10月29日