一种制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的方法
【技术领域】
[0001] 本发明是涉及一种制备富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型的方法，具体说，是涉及一 种制备富马酸泰诺福韦醋晶型A的方法，属于药物化学技术领域。
【背景技术】
[000引富马酸泰诺福韦醋（简称"TDF")的化学名称为；佩-9-(2-磯酸甲氧基丙基）腺 嘿岭二（异丙氧撰基氧甲基）醋富马酸盐（1 :1)，其化学结构式如下所示：
[0003]
12 富马酸泰诺福韦醋（商品名为Viread)是美国吉利德（Gilead)公司开发的一种 核巧酸类抗病毒药，于2001年10月29日经美国FDA批准W商品名Viread在美国首次上 市。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。 FDA公示富马酸泰诺福韦醋（1 ;1)存在高烙点（mp;115~118°C)和低烙点（mp;112~ 114C)两种晶型，且送两种晶型在溶解度上没有差别，两者的生物利用度也没有差别。 CN1264387A公开了高烙点晶型的X-射线粉末衍射狂RPD)特征峰（2 0 ) ;4. 9,10. 2,10. 5， 18. 2,20. 0,21. 9,24. 0,25. 0,25. 5,27. 8,30. 1，和 30. 4 + 0. 2°，W及差示量热扫描值SC) 特征峰：约118. 3°C处有特征峰，起始处约116.rC。CN1264387A还公开了高烙点晶型的制 备方法，该方法是将反应得到的油状泰诺福韦醋在45~55C溶解在富马酸的异丙醇溶液 中，通过降温析晶、过滤、再用己酸异丙醋和了離的混合溶剂洗涂、干燥，得到高烙点的富马 酸泰诺福韦醋产品。CN101066980A公开了低烙点晶型（该专利中称为晶型A)的X-射线 粉末衍射狂RPD)特征峰（2 0)点 1,7. 0,10. 7,11.9,12. 9,13. 7,15. 2,15. 6,16. 4,19. 0， 20. 3,21.5,22. 3,25. 5,26. 0,27. 4,30. 7 和 31. 1 + 0. 2。，W及差示量热扫描值SC)特征峰： 约113.rC处有特征吸热峰。CN101066980A还公开了该晶型的制备方法：将其它晶型的富 马酸泰诺福韦醋原料溶解于无水己醇中，再滴加大量的反溶剂己離，通过降温析晶、过滤、 再用无水己醇和己離的混合溶剂洗涂，真空干燥，从而得到该低烙点晶型（晶型A)的富马 酸泰诺福韦醋广品。 2 从W上现有技术看，制备低烙点的富马酸泰诺福韦醋产品是采用将富马酸泰诺福 韦醋溶解于一种溶剂中，然后加入另一种反溶剂结晶。该方法存在的问题是该结晶过程需 要两种溶剂，工业上不利于溶剂回收再利用，不仅环境污染严重，且能耗大；另外，所需反溶 剂量大、收率不高、导致生产成本较高；加入反溶剂需要增加更多的设备，且滴加反溶剂时 需控制温度导致操作繁琐，不易控制。因此，现有的制备富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型的方 法不适合工业化生产要求。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备富马酸泰诺福韦醋低烙 点晶型的方法，W实现简单操作、低成本、高收率制备富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型，满足 工业化生产要求。
[0007] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0008] -种制备富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型的方法，包括如下步骤：
[0009] AO)将非低烙点的富马酸泰诺福韦醋加入醋类溶剂中，其中；1克非低烙点的富马 酸泰诺福韦醋加入1~20mL醋类溶剂，加热至35C~回流温度，揽拌使溶解；
[0010] BO)对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在1~4(TC/小时，降温至-IOC~ 25 °C；
[0011] CO)保温揽拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型。
[0012] 一种制备富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型的较优方法，包括如下步骤：
[0013]Al)将非低烙点的富马酸泰诺福韦醋加入醋类溶剂中，其中；1克非低烙点的富马 酸泰诺福韦醋加入3~IOmL醋类溶剂，加热至5(TC~回流温度，揽拌使溶解；
[0014]BI)对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在2~2(TC/小时，降温至0~15。 [001引Cl)保温揽拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型。
[0016] 一种制备富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型的最优方法，包括如下步骤：
[0017]A2)将非低烙点的富马酸泰诺福韦醋加入醋类溶剂中，其中；1克非低烙点的富马 酸泰诺福韦醋加入5~7mL醋类溶剂，加热至回流，揽拌使溶解；
[001引 6。对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在10~15C/小时，降温至5~ 10°C；
[001引蝴保温揽拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型。
[0020] 所述的醋类溶剂W选用甲酸己醋、己酸己醋、己酸甲醋、己酸异丙醋中的任意一种 为较佳，其中W选用己酸己醋或己酸甲醋为最佳。
[0021] 所述的干燥优选为真空干燥，干燥温度优选为50~7(TC。
[0022] 本发明与现有技术相比具有如下显著效果：
[0023] 本发明不需要加入反溶剂逼晶，只需要控制降温速率，避免了滴加反溶剂难W控 制温度致使晶体生长不均匀的缺点，且所用溶剂可回收再利用，无需特殊设备，操作简单易 控制，工艺稳定，收率高，成本低，有利于工业化大规模生产。
【附图说明】
[0024]图1为实施例1制备的富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型的X-射线粉末衍射畑RD) 谱图；测试条件为；起始为2. 000°，结束为50. 000。，步长为0. 020°，步长时间为0. 1砂， 温度为25°C，所用X-射线粉末衍射仪器为化址er公司的D8-advance-SSS。
[0025] 图2为实施例I制备的富马酸泰诺福韦醋低烙点晶型的差示量热扫描值SC)谱 图。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
[0027] 实施例1
[002引将100g非低烙点的富马酸泰诺福韦醋加入到反应瓶中，加入500血己酸己醋，揽 拌下升温至回流，回流揽拌1小时，反应体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物；5小时内将滤 液降温至1(TC，降温速率为12C/小时；在1(TC下保温揽拌1小时，过滤，于6(TC真空干燥 至恒重，得产品94g，收率94%。
[0029] 所得产品的X-射线粉末衍射图谱特征峰的角位置（2 0 )如下（详见图1所示）：
[0030] 5. 05。 ±0. 2。，7. 00。 ±0. 2。，10. 61。 ±0. 2。，11.82。 ±0. 2。， 12.80° +0.2° ,13.55° +0.2° ,15.13° +0.2° ,15.57° +0.2° ,16.28° +0.2° , 18.84° +0.2° ,20.20° +0.2° ,21.35° +0.2° ,22.15° +0.2° ,25.33° +0.2° , 25. 80° ±0.2° ,27. 18° ±0.2° ,30. 52° ±0.2° ,30. 89 + 0. 2°。
[003。 与CN101066980A报道的富马酸泰诺福韦醋晶型A的X-射线粉末衍射图在误差范 围内保持一致（详见CN101066980A中的图1)。
[0032] 所得产品的差示量热扫描特征如下（详见图2所示）；约113.8处有特征吸热峰。
[0033] 与CN101066980A报道的富马酸泰诺福韦醋晶型A的差示量热扫描特征在误差范 围内保持一致（详见CN101066980A中的图2)。
[0034] 实施例2
[0035] 将SOg非低烙点的富马酸泰诺福韦醋加入到反应瓶中，加入560mL己酸甲醋，揽拌 下升温至回流，回流揽拌1小时，反应体系基本溶清，趁热过滤去除不溶物；4小时内将滤液 降温至fTC，降温速率为irC/小时；在fTC下保温揽拌1小时，大部分晶体析出，过滤，于 6(TC真空干燥至恒重，得产品76g，收率95%。
[0036] 所得产品的X-射线粉末衍射谱图与图1在误差范围内保持一致，所得产品的差示 量热扫描谱图与图2在误差范围内保持一致。
[0037] 最后有必要在此指出的是；W上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说 明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的方法，其特征在于，包括如下步骤： A0)将非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入酯类溶剂中，其中：1克非低熔点的富马酸泰 诺福韦酯加入1~20mL酯类溶剂，加热至35°C~回流温度，搅拌使溶解； B0)对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在1~40°C/小时，降温至-10°C~25°C;CO)保温搅拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型。2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，包括如下步骤： A1)将非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入酯类溶剂中，其中：1克非低熔点的富马酸泰 诺福韦酯加入3~10mL酯类溶剂，加热至50°C~回流温度，搅拌使溶解； B1)对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在2~20°C/小时，降温至0~15°C;Cl)保温搅拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型。3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，包括如下步骤： A2)将非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入酯类溶剂中，其中：1克非低熔点的富马酸泰 诺福韦酯加入5~7mL酯类溶剂，加热至回流，搅拌使溶解； B2)对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在10~15°C/小时，降温至5~10°C;C2)保温搅拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型。4. 如权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：所述的酯类溶剂选用甲酸乙酯、乙 酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯中的任意一种。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的酯类溶剂选用乙酸乙酯或乙酸甲酯。6. 如权利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：所述的干燥为真空干燥，干燥温度 为 50 ~70°C。
【专利摘要】本发明公开了一种制备富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型的方法，所述方法包括如下步骤：将非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入酯类溶剂中，其中：1克非低熔点的富马酸泰诺福韦酯加入1～20mL酯类溶剂，加热至35℃～回流温度，搅拌使溶解；对所得溶液进行降温析晶，降温速率控制在1～40℃/小时，降温至-10℃～25℃；保温搅拌，过滤，干燥，即得到富马酸泰诺福韦酯低熔点晶型。本发明不需要加入反溶剂逼晶，只需要控制降温速率，避免了滴加反溶剂难以控制温度致使晶体生长不均匀的缺点，且所用溶剂可回收再利用，无需特殊设备，操作简单易控制，工艺稳定，收率高，成本低，有利于工业化大规模生产。
【IPC分类】C07F9/6561
【公开号】CN105294760
【申请号】CN201410289380
【发明人】李金亮, 赵楠, 胡文军
【申请人】上海迪赛诺化学制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年6月25日