一种吡非尼酮的晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种吡非尼酮的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 吡非尼酮，英文名Pirfenidone，化学名：5-甲基-1-苯基-2-(1Η)吡啶酮，CAS: 53179-13-8,其结构式如下所示：
[0003] 吡非尼酮 P比非尼酮在1974年由Marnac有限公司（TX，USA)的SolomonBMargolin发现，美国InterMune生物制药公司研发、罗氏制药生产的纤维化抑制剂，于2014年10月15日获FDA 批准在美国上市，商品名为Esbriet。2008年吡非尼酮在日本获准用于IPF(特发性肺纤维 化）治疗，2008年2月欧盟药品管理局建议欧盟各国允许吡非尼酮上市。吡非尼酮的作用 机制是调节转化生长因子β和肿瘤坏死因子α的活性，在肺纤维化动物模型中，它能抑制 纤维细胞增殖和胶原合成，减少细胞和组织的纤维化标记物。
[0004]US3974281描述了 5-甲基-1-苯基-2-(m)吡啶酮的合成方法，具体过程如下： 以5-甲基-2 (1Η)-吡啶酮、碘苯为原料，无水碳酸钾、锌铜合金粉末为催化剂，回流反应完 全后，过滤，滤液浓缩至干，然后加入石油醚结晶得到白色固体吡非尼酮。
[0005]CN102558040亦描述了 5-甲基-1-苯基-2-(1Η)吡啶酮的合成方法，具体过程 如下：用2-氨基-5-甲基吡啶为起始原料，采用逆法重氮化水解法，经过萃取、重结晶得到 5-甲基-2 (1Η)-吡啶酮，然后在无水碳酸钾和活性铜存在下与碘苯进行亲核取代反应，生 成目标化合物吡非尼酮，最后用乙酸乙酯和无水乙醇依次进行一次重结晶纯化，得到吡非 尼酮纯品。
[0006]CN102482255A通过使用溴苯替代碘苯作为反应原料，使用甲苯和庚烷结晶得到吡 非尼酮粗品，最后酸碱精制得到吡非尼酮成品。
[0007] 以上专利均没有对得到的产品的晶型进行更详尽的研究，同时也没有关于吡非尼 酮晶型的文献报告。对于同一药物分子的不同晶型，在晶型结构、稳定性、可生产性和生物 利用度等性质方面会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，对吡非尼 酮晶型的评估和研究具有重要意义。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供了一种吡非尼酮的晶型，该吡非尼酮晶型在本文中被定义 为"吡非尼酮晶型I"。该晶型I稳定，适用于各种制剂剂型。
[0009]本发明提供的吡非尼酮晶型I，其X-射线粉末衍射图谱包括在2Θ值为 9· 0±0· 2°、14· 5±0· 2°、15· 1±0· 2°、18·6±0· 2°、18· 9±0· 2°、21· 2±0· 2°、22· 9±0· 2°、 23. 1±0· 2°、24· 5±0· 2°、26· 9±0· 2°、27· 4±0· 2°的位置具有特征衍射峰。
[0010] 本发明的另一目的在于提供一种吡非尼酮晶型I的制备方法，其特征为：将吡非 尼酮溶解于酯类溶剂中，搅拌下冷却析晶，过滤分离出固体，并将分离的固体进行干燥。 [0011] 在具体的实施方案中，本发明制备吡非尼酮晶型I的方法，包括： a) 将吡非尼酮溶解于酯类溶剂中，酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯，在酯类溶剂中 优选乙酸乙酯；溶解吡非尼酮的溶剂量与吡非尼酮的体积质量比为2~5毫升：1克，溶解温 度范围为50°C~60°C; b)搅拌下冷却析晶，冷却终点温度为_5°C ~20°C，冷却到终点温度后保温析晶1 ~3小 时； c) 过滤分离，收集固体； d)将分离后得到的固体在60°C ~80°C进行减压干燥，干燥时间为2 ~5小时。
[0012]本发明方法获得的吡非尼酮晶型I，具有化学物理性质稳定，晶体颗粒均匀，适合 长期储存，便于制剂的制造过程。
【附图说明】
[0013] 图1为吡非尼酮晶型I的X-射线粉末衍射图。
[0014]
【具体实施方式】
[0015] 下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，可以使本领域的技术人员 更好的理解本发明，但本发明的保护范围不限于此。
[0016] 下文所用吡非尼酮是按照文献：李发，王平.吡非尼酮的合成新工艺[J].安徽化 工，2012, 38 (4) :27-31中方法制得。
[0017] 实施例1:吡非尼酮的制备 向反应瓶中依次加入5-甲基-2 (1H)-吡啶酮109克、无水碳酸钾165克、溴化亚铜0. 72 克、溴苯188. 4克、1，10-菲罗啉0. 9克及N，N-二甲基甲酰胺500毫升，加热混合物至90°C 保持约2小时，反应完后冷却至25°C，加入2000毫升水搅拌，过滤，滤饼转入反应瓶中，加入 5%醋酸水溶液1500毫升，升温至90°C，过滤，滤液用20%氢氧化钠溶液调节pH=13,然后冷 却至5°C以下过滤，减压干燥得吡非尼酮132. 5克，备用。
[0018] 实施例2:吡非尼酮晶型I的制备 在干净的250毫升反应瓶中加入20克吡非尼酮(实施例1制备)，加入乙酸乙酯60毫 升，开始搅拌，控制内温在50°C，继续搅拌，缓慢降温至10°C析晶，保持10°C析晶2小时，过 滤，得到的固体在60°C减压干燥2小时，得干品吡非尼酮晶型I18. 94克，收率为94. 7%。
[0019] 实施例3:吡非尼酮晶型I的制备 在干净的250毫升反应瓶中加入20克吡非尼酮(实施例1制备)，加入乙酸乙酯40毫 升，开始搅拌，控制内温在60°C，继续搅拌，缓慢降温至20°C析晶，保持20°C析晶3小时，过 滤，得到的固体在80°C减压干燥4小时，得干品吡非尼酮晶型I17. 44克，收率为87. 2%。
[0020] 实施例4:吡非尼酮晶型I的制备 在干净的250毫升反应瓶中加入20克吡非尼酮(实施例1制备)，加入乙酸乙酯80毫 升，开始搅拌，控制内温在55°C，继续搅拌，缓慢降温至15°C析晶，保持15°C析晶2小时，过 滤，得到的固体在70°C减压干燥4小时，得干品吡非尼酮晶型I19. 02克，收率为95. 1%。
[0021] 实施例5 :R比非尼酮晶型I的制备
[0022] 在干净的250毫升反应瓶中加入20克吡非尼酮（实施例1制备），加入乙酸异丙 酯100毫升，开始搅拌，控制内温在60°C，继续搅拌，缓慢降温至-5°C析晶，保持-5°C析晶1 小时，过滤，得到的固体在75°C减压干燥5小时，得干品吡非尼酮晶型I18. 86克，收率为 94.3%。前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本发明公 开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改 进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种吡非尼酮的晶型，其X-射线粉末衍射图谱包括在2Θ值为9. 0±0. 2°、 14. 5±0· 2°、15· 1±0· 2°、18· 6±0· 2°、18· 9±0· 2°、21· 2±0· 2°、22· 9±0· 2°、23· 1±0· 2°、 24. 5 ±0. 2°、26. 9 ±0. 2°、27. 4 ±0. 2°的位置具有特征衍射峰。2. -种吡非尼酮晶型的制备方法，该方法包括如下过程： a) 将吡非尼酮溶解于酯类溶剂中； b)搅拌下冷却析晶； c) 过滤，分离出固体； 将分离的固体进行干燥。3.根据权利要求2所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯。4.根据权利要求3所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。5.根据权利要求2所述的方法，溶解于酯类溶剂中的温度范围为50°C~60°C。6.根据权利要求2所述的方法，冷却析晶的温度范围为-5°C~20°C。7.根据权利要求2所述的方法，冷却析晶的时间范围为1~3小时。
【专利摘要】本发明公开了一种吡非尼酮的晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为9.0±0.2o、14.5±0.2o、15.1±0.2o、18.6±0.2o、18.9±0.2o、21.2±0.2o、22.9±0.2o、23.1±0.2o、24.5±0.2o、26.9±0.2o、27.4±0.2o的位置具有特征衍射峰；并公开了吡非尼酮的晶型制备方法。
【IPC分类】C07D213/64
【公开号】CN105315198
【申请号】CN201510727332
【发明人】唐明, 沈文晖, 陈林, 马小平, 郑雪, 杨继斌, 蔡中文, 王亚川
【申请人】重庆康乐制药有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2015年11月2日