不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成不对称催化氨化制备技术领域，特别设及一种不对称氨化催 化法合成阿维己坦中间体5的方法。
【背景技术】
[0002] 阿维己坦（Avibactam，，NXkl04)属于二氮杂双环辛酬化合物，是目前最被看好 的新型β-内酷胺酶抑制剂。与Ξ种已上市的β-内酷胺酶抑制剂（克拉维酸、舒己坦、他 挫己坦）相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酷胺酶产生。
[0003] 近Ξ年内国内抗生素项目投资遇冷，但实际情况是近Ξ年的抗生素在医院的销售 占比并未下降，与此同时"限抗令"导致抗生素临床应用发生结构性变化，含有β-内酷胺 酶抑制剂的复方品种呈增长趋势。阿维己坦的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股 新风。
[0004] 阿维己坦的合成路线为： 阳0化]
[0006] 该合成路线中，经过了 8个中间体，最终得到阿维己坦（AVB09)，然而在阿维己坦 中间体4到中间体5的合成过程中，现有技术采用NaBH4还原工艺，后处理过程繁琐，且存 在棚污染。
[0007] 为此，有必要提供一种，工艺简单、反应条件溫和、容易操作，且产品纯度高的合成 阿维己坦中间体5的方法。
【发明内容】
[0008] 为此，本发明提供一种不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方法。
[0009] 为实现上述发明目的，本发明采取了W下技术方案：
[0010] 一种不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方法，包括W下步骤： W11] 第一步，提供原料阿维己坦中间体4,用溶剂B溶解阿维己坦中间体4得到原料和 溶剂B的混合物；
[0012] 第二步，向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β-BIMAH化S-4-la)，加入 碱，所述催化剂P-BIMAH(S，S-4-la)与阿维己坦中间体4的摩尔比为0. 1%~10%，加入 碱，所述碱与催化剂P-BIMAH(S，S-4-la)的摩尔比为100:1~1:1，充入氨气作为还原剂， 揽拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维己坦中间体5的类白色固体粉末；反应式如 下：
[0013]
[0014] 可选地，所述催化剂0 -BIMAH化S-4-la)的制备过程为：
[0015]
[0016] 可选地，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲烧、二氧六 环、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一种或两种W上的混合物。优选地，溶剂B为四氨巧喃。
[0017] 可选地，所述第二步中充入氨气的压力范围为4-l(K)bar。优选地，充入氨气的压力 为SObar。
[0018] 可选地，所述第二步中在0-60°C的溫度条件下揽拌8-16h，优选地，溫度为30°C。
[0019] 可选地，所述第二步中，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钢、乙醇钢、乙醇 钟、叔下醇钢、叔下醇钟、Ξ乙胺或N，N-二异丙基乙胺；无机碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸 钢、碳酸钟或碳酸氨钢。
[0020] 可选地，所述第二步中得到R型阿维己坦中间体5的类白色固体粉末的ee%达到 99%W上。
[0021] 与现有技术相比，本发明具有W下优点：
[0022] 首先，与传统的NaBH4还原工艺相比，避免了繁琐的后处理，避免棚还原带来的环 境污染
[0023] 其次，合成工艺路线简单、易操作，反应条件溫和容易控制，容易实现工业化生产。
【具体实施方式】
[0024] 为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，W下结合具体实施方案，对本 发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方案仅用W解释本发明，并不用于限 定本发明。
[0025] 本发明提供一种不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方法。
[0026] 阿维己坦中间体5的化学名称为：5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋5。阿 维己坦中间体4的化学名称为：5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋4。
[0027] 不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方法包括W下步骤：
[002引第一步，提供原料阿维己坦中间体4,用溶剂B溶解阿维己坦中间体4得到原料和 溶剂B的混合物。
[0029] 第二步，向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β-BIMAH化S-4-la)，加入 碱，所述催化剂P-BIMAH(S，S-4-la)与阿维己坦中间体4的摩尔比为0. 1%~10%，加入 碱，所述碱与催化剂P-BIMAH(S，S-4-la)的摩尔比为100:1~1:1，充入氨气作为还原剂， 揽拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维己坦中间体5的类白色固体粉末；反应式如 下：
[0030]
[0031] 催化剂β-BIMAH(S，S-4-la)为手性催化剂，其制备过程为：Wβ氨基酸为初始原 料，氨基用Boc保护后与邻氨基苯酪缩合关环，在用盐酸脱Boc保护就得到了β-ΒΙΜΑΗ配 体，然后再做成相应的锭催化剂，就得了P-BIMH(S，S-4-la)催化剂。反应路线为：
[0032]
[0033] 上述第一步中，溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲烧、二氧六 环、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一种或两种W上的混合物。优选地，溶剂B选用四氨巧喃。
[0034] 上述第二步中，充入氨气的压力范围为4-10化ar，优选地压力为SObar。
[0035] 上述第二步中，在0-60°C的溫度条件下揽拌8-16h，优选地，溫度为30°C。
[0036] 所述第二步中，所述碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钢、乙醇钢、乙醇钟、叔下 醇钢、叔下醇钟、Ξ乙胺或N，N-二异丙基乙胺；无机碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钢、碳酸 钟或碳酸氨钢。
[0037] 上述第二步中得到R型阿维己坦中间体5的类白色固体粉末的ee%达到99%W 上。
[0038] W下W具体的实施例来说明上述不对称催化氨化法合成阿维己坦中间体5的方 法。 阳039] 实施例1:
[0040] 溶剂B选用四氨巧喃，碱为叔下醇钟，催化剂为β-BIMH(S，S-4-la)。催化剂和阿 维己坦中间体4的摩尔比为0.01，碱和催化剂的摩尔比为100:1。
[0041] 具体过程：取0.Olmol的5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋4 (阿维己坦 中间体4)W四氨巧喃140ml溶解，加入0.OOOlmol的催化剂e-BIMA!KS，S-4-la)，加入 0.Olmol的叔下醇钟，通入30bar的氨气作为还原剂，在30°C下揽拌16h。抽滤，旋蒸除去溶 剂得到产品5-(节氧基）氨基）赃晚-2-簇酸乙醋5(阿维己坦中间体5)的类白色固体粉 末。产品纯度99. 5%，收率89. 9%。 W42] 实施例2 :
[0043] 溶剂B选用叔下醇，碱为氨氧化钢，催化剂为β-BIMH(S，S-4-la)。催化剂和阿维 己坦中间体4的摩尔比为0. 1，碱和催化剂的摩尔比为1:1。 柳44] 具体过程：取0.Imol的5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋W四氨巧喃140ml溶解，加入0.Olmol的催化剂β-BIMAIKS，S-4-la)，加入0.Olmol的氨氧化钢，通入2加ar 的氨气，在60°C下揽拌16h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品5-(节氧基）氨基）赃晚-2-簇 酸乙醋的类白色固体粉末。产品纯度99 %，收率88. 9 %。 W45] 实施例3 :
[0046] 溶剂B选用四氨巧喃，碱为叔下醇钟，催化剂为β-BIMH(S，S-4-la)。催化剂和阿 维己坦中间体4的摩尔比为0. 05，碱和催化剂的摩尔比为50:1。
[0047] 具体过程：：取O.Olmol的5-(节氧基）亚氨基）赃晚-2-簇酸乙醋W四氨巧喃 140ml溶解，加入0. 025mol的催化剂β-BIMAIKS，S-4-la)，加入0.Olmol的叔下醇钟，通 入25bar的氨气，在60°C下揽拌16h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到产品5-(节氧基）氨基）赃 晚-2-簇酸乙醋的类白色固体粉末。产品纯度99. 1%，收率88. 8%。 W48] 与现有技术相比，本发明具有W下优点：
[0049] 首先，与传统的NaBH4还原工艺相比，避免了繁琐的后处理，避免棚还原带来的环 境污染
[0050] 其次，合成工艺路线简单、易操作，反应条件溫和容易控制，容易实现工业化生产。
[0051]W上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用W限制本发明，凡在本发明的精 神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种不对称催化氢化法合成阿维巴坦中间体5的方法，其特征在于，包括以下步骤： 第一步，提供原料阿维巴坦中间体4,用溶剂B溶解阿维巴坦中间体4得到原料和溶剂 B的混合物； 第二步，向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β -BIMH(S，S-4-la)，加入碱，所 述催化剂i3-BIMAH(S，S-4-la)与阿维巴坦中间体4的摩尔比为0. 1%~10%，加入碱，所 述碱与催化剂f3-BIMAH(S，S-4-la)的摩尔比为100:1~1:1，充入氢气作为还原剂，搅拌 8_16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末；反应式如下：2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂β -BIMH(S，S-4-la)的制备过 程为：3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四 氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种或两种以上的混合物。4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中充入氢气的压力范围为 4-100bar。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第二步中充入氢气的压力为30bar。6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中在0_60°C的温度条件下搅拌 8-16h〇7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二步中在30°C的温度条件下搅拌 8-16h〇8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中，所述碱为有机碱或无机 碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺； 无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中得到R型阿维巴坦中间体5的 类白色固体粉末的ee%达到99%以上。
【专利摘要】本发明公开了一种不对称催化氢化法合成阿维巴坦钠中间体5的方法，包括以下步骤：提供原料阿维巴坦钠中间体4，用溶剂B溶解阿维巴坦钠中间体4得到原料和溶剂B的混合物；向所述原料和溶剂B的混合物中加入催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入碱，所述催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)与阿维巴坦中间体4的摩尔比为0.1％～10％，加入碱，所述碱与催化剂β-BIMAH(S,S-4-1a)的摩尔比为100:1～1:1，充入氢气作为还原剂，搅拌8-16h，抽滤，旋蒸除去溶剂得到R型阿维巴坦中间体5的类白色固体粉末。
【IPC分类】C07D211/60
【公开号】CN105348173
【申请号】CN201510875697
【发明人】徐亮, 黄志鸿, 曾文彬, 李苏泳
【申请人】中山奕安泰医药科技有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年12月2日