24-酮基甾类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种由24-羟基留类化合物制备24-酮基留类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 24-酮基留类化合物是从生物体内分离得到的一种物质，具有重要的生理活性，不 仅是制备维生素％衍生物的重要前体，也是制备一系列具有24-亚甲基结构海洋留体化合 物的重要前体，其中，具有24-亚甲基结构的海洋留体化合物被广泛应用于抗肿瘤，抗菌以 及心脑血管疾病的防治过程中，因此，作为其合成的重要前体，24-酮基留类化合物的合成 工艺可以在很大程度上制约该类化合物的生产情况。
[0003] 现有技术中，合成24-酮基留类化合物的主要方法为基于铬试剂的C-24羟基 氧化工艺，常用的铬试剂比如Jones试剂、PCC等（3七6仰丨(18,2009,74,81-87.1〇^111· Research (S), 1998, 206-207. Russ. J. Bioor. Chem. 2002, 28, 284-288)。当采用铬试剂作为 氧化剂时，尽管具有较高的收率，但铬试剂毒性大，有毒废水破坏环境，也不符合绿色化学 的原则，同时，后处理也较为复杂，经济和环境上限制大。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、反应条件温和，收率高，操作简 单，环境友好的24-酮基留类化合物的制备方法。
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种24-酮基甾类化合物的制备方法，包括 以下步骤：
[0006] 1)、先将式（II)所示的甾类化合物以及2, 2, 6,6_四甲基哌啶-氮-氧化物 (TEMPO)、亚硝酸叔丁酯（TBN)、过渡金属盐以及溶剂加入（依次加入）高压釜中，合釜，先用 惰性气体置换高压釜中的空气，再充入氧气直至压力为〇. 1~1.OMpa，在室温下发生反应， 待高压釜内的压力不再发生变化时，结束反应；
[0007] 所示甾类化合物与2, 2,6,6_四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO)的摩尔比为 1:0. 01~0. 2,所示甾类化合物与亚硝酸叔丁酯（TBN)的摩尔比为1:0. 01~0. 2,所示甾类 化合物与过渡金属盐的摩尔比为1:0. 01~〇. 2 ;
[0008] 2)、将步骤1)所得反应液蒸干溶剂，利用甲醇进行重结晶，得式（I)所述的24-酮 基甾类化合物；
[0009]
[0010] 式（II)所示的留类化合物，即为：3-乙酰基-24-羟基胆固醇。
[0011] 式⑴所述的24-酮基留类化合物，即为：3_乙酰基-24-酮基胆固醇。
[0012] 备注说明：
[0013] 步骤1)所得反应液蒸干溶剂后的所得物，主要包括产物24-酮基留类化合物（不 溶于甲醇），还包括作为剩余成分的TEMPO、TBN等催化剂（均溶解于甲醇）。
[0014] 室温一般是指15~25 °C。
[0015] 在反应过程中，高压釜内的压力会有所下降，当压力不再下降时，结束反应。
[0016] 作为本发明的24-酮基留类化合物的制备方法的改进：过渡金属盐为氯化铁（三 氯化铁）、硫酸铁、硝酸铁、硫酸亚铁、氯化铜。
[0017] 作为本发明的24-酮基留类化合物的制备方法的进一步改进：步骤1)中的溶剂为 二氯甲烷，二氯乙烷，乙酸乙酯，乙腈，甲苯，氯苯（优选二氯乙烷，次优选二氯甲烷）。
[0018] 作为本发明的24-酮基留类化合物的制备方法的进一步改进：
[0019] 所述氧气压力为0· 4~1.OMpa，
[0020] 所述甾类化合物与2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物的摩尔比为1:0. 05~0. 2，
[0021] 所述甾类化合物与亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:0. 04。
[0022] 作为本发明的24-酮基留类化合物的制备方法的进一步改进：
[0023] 所述过渡金属盐为CuCl2SFeCl3，所述甾类化合物与FeCl3的摩尔比为1:0. 05~ 〇. 2,所述甾类化合物与CuCl2的摩尔比为1:0. 05。
[0024] 在本发明中，一般而言，每5mmol的式（II)所示的甾类化合物，配用20~30mL的 溶剂。
[0025] 本发明的24-酮基甾类化合物的制备方法具有如下技术优势：
[0026]1)、本发明利用氧气作为氧化剂，绿色，环保，氧化剂价廉，来源广，整个反应的原 子经济性高，反应的副产物仅为水，环境友好，具有较好的工业应用前景；
[0027] 2)、反应可在室温条件下进行，反应条件温和，操作简单；
[0028] 3)、选择了合适的催化剂，从而能获得较好的收率。
【具体实施方式】
[0029] 实施例1、一种24-酮基胆固醇的制备方法，依次进行以下步骤：
[0030]将 2. 22g(5mmol)3-乙酰基-24-羟基胆固醇，0· 04gTEMP0(0. 25mmol)， 0. 02gTBN(0. 2mmol)，0. 04g三氯化铁（0. 25mmol)依次加入到高压釜中，同时加入20mL二 氯乙烷（作为溶剂），合釜，利用氮气置换三次后充入氧气，使其初始压力为0. 4MPa，开启搅 拌，在室温下反应，待压力表示数不再下降时，反应结束，泄压，开釜。
[0031] 反应结束后，利用旋转蒸发仪除去溶剂，无水甲醇（50ml)重结晶后可 得产物3-乙酰基-24-酮基胆固醇1. 88g，收率：86. 2 %，纯度为99 %。熔点 :126-128 °C。4 匪R(CDC13, 400MHz) :δ5. 30(d，J= 4. 2Hz，1H)，4. 53(m，1H)，1. 96 (s，3H)，0.95(s，3H)，0.85(d，J= 6.5Hz，3H)，0.61(s，3H).13C匪R(CDC13，100MHz) :δ214. 41，169. 51，138. 63, 121. 59, 72. 95, 55. 65, 54. 87, 48. 99, 41. 35, 39. 82, 38. 70, 37. 1 0, 36. 19, 35. 98, 35. 57, 34. 35, 30. 85, 28. 83, 27. 10, 26. 76, 23. 24, 20. 41，20. 01，18. 29, 17. 50, 17. 36, 17. 29, 10. 86〇
[0032] 实施例2~7 :
[0033] 改变过渡金属盐的种类和用量（如表1所示），其余等同于实施例1，得实施例2~ 7 ;所得产物的收率如下表1所示：
[0034] 表 1
[0035]
[0036] 实施例8~11 :改变TEMPO以及TBN的用量，其余等同于实施例1，得实施例8~ 11 ;所得产物的收率如下表2所示：
[0037] 表 2
[0038]
[0039]
[0040] 实施例12~15 :
[0041] 改变氧气压力，其余等同于实施例1，得实施例12~15 ;所得产物的收率如下表3 所示：
[0042] 表 3
[0043]
[0044] 实施例16~20
[0045] 改变所用的溶剂，其余等同于实施例1，得实施例16~20 ;所得产物的收率如下表 4所示：
[0046] 表 4
[0047]
[0048] 对比例1系列、将实施例1中的TEMPO改成NHPI、4-0H-TEMP0,其余等同于实施例 1，所得产物的收率如下表5所示：
[0049]表 5
[0050]
[0051] 对比例2系列、将实施例1中的TBN改成NaN02、Fe(N03)3.9H20,其余等同于实施例 1，所得产物的收率如下表6所示：
[0052]表6
[0053]
[0054]
[0055] 对比例3、取消实施例1中"0. 04g三氯化铁（0. 25mmol) "的使用，相应的将TEMPO 的用量由〇. 25mmol改成0. 5mmol，其余等同于实施例1，所得产物的收率为30. 1%。
[0056]对比例4、取消实施例1中"0. 04g三氯化铁（0. 25mmol) "的使用，相应的将TBN的 用量由0. 2_〇1改成0.45_〇1，其余等同于实施例1，所得产物的收率为37. 2%。
[0057]最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干具体实施例。显然，本发明 不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直 接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
【主权项】
1. 24-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 、先将式（II)所示的留类化合物以及2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物、亚硝酸叔 丁酯、过渡金属盐以及溶剂加入高压釜中，合釜，先用惰性气体置换高压釜中的空气，再充 入氧气直至压力为0. 1~l.OMpa，在室温下发生反应，待高压釜内的压力不再发生变化时， 结束反应； 所示甾类化合物与2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物的摩尔比为1:0. 01~0. 2,所示 甾类化合物与亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:0. 01~〇. 2,所示留类化合物与过渡金属盐的摩 尔比为1:0. 01~0· 2 ; 2) 、将步骤1)所得反应液蒸干溶剂，利用甲醇进行重结晶，得式（I)所述的24-酮基甾 类化合物；2. 根据权利要求1所述的24-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于：所述过渡金 属盐为氯化铁、硫酸铁、硝酸铁、硫酸亚铁、氯化铜。3. 根据权利要求2所述的24-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1) 中的溶剂为二氯甲烧、二氯乙烧、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯苯。4. 根据权利要求3所述的24-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于： 所述氧气压力为〇· 4~1.0 Mpa， 所述甾类化合物与2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-氮-氧化物的摩尔比为1:0. 05~0. 2， 所述留类化合物与亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1:0. 04。5. 根据权利要求4所述的24-酮基留类化合物的制备方法，其特征在于： 所述过渡金属盐为CuCl2S FeCl 3，所述留类化合物与FeCl3的摩尔比为1:0. 05~0. 2， 所述甾类化合物与CuCl2的摩尔比为1:0. 05。
【专利摘要】本发明公开了一种24-酮基甾类化合物的制备方法，包括以下步骤：1)、先将甾类化合物以及2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物、亚硝酸叔丁酯、过渡金属盐以及溶剂加入高压釜中，合釜，先用惰性气体置换高压釜中的空气，再充入氧气直至压力为0.1～1.0Mpa，在室温下发生反应，待高压釜内的压力不再发生变化时，结束反应；2)、将步骤1)所得反应液蒸干溶剂，利用甲醇进行重结晶，得24-酮基甾类化合物。采用本发明的方法制备24-酮基甾类化合物，具有工艺合理、反应条件温和，收率高，操作简单，环境友好等特点。
【IPC分类】C07J9/00
【公开号】CN105348353
【申请号】CN201510640421
【发明人】陈新志, 赵倩, 钱超
【申请人】浙江大学
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年10月1日