一种4-取代-1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药品的制备方法，特别涉及一种4-取代-1，4-二氢吡啶类化合物 的制备方法。
【背景技术】
[0002] 与早期的Hantzsch反应相比，溶剂热法具有反应条件温和、操作简单、反应时间 相对短、溶剂廉价、粗产物分离纯度高，环境污染少等特点。对经典的Hantzsch反应存在一 些缺点：如反应时间过长，产率较低，氨气溢出污染环境等等，因此近年来，人们不断寻找新 的催化剂以及新的反应手段来改进这类化合物的合成，如利用碳酸氢铵和醋酸铵等无机或 有机铵盐作为不挥发氮源，使用"绿色"溶剂或无溶剂，寻找各种催化剂如：L_脯氨酸，硝酸 铵，HC104-Si02, Me3SiCl，纳米 Ni，FeF3, K7[PWnCo04。]，p-TSA，Hf( IV )，SBA-Pr-S03H，面包酵 母，三氟醋酸铁，纳米Fe203, FeCV6H20, NaHS04-Si02, I2，利用较先进的加热方式等，以缩短 反应时间，提高反应收率，减小环境污染。但这些催化剂往往使用过渡金属盐类价格昂贵， 制备困难，后处理麻烦，废水颜色深或产生金属离子污染。因此，采用与环境友好的溶剂来 替代传统合成过程中的有机溶剂为介质，选用低毒或无毒的高效催化剂来制备各种4-取 代-1，4-二氢吡啶化合物的研究在药用界具有重要的意义。
【发明内容】
：
[0003] 本发明要解决的技术问题是弥补现有技术的不足提供一种低毒、低耗能、高产率、 绿色环保的4-取代-1，4-二氢吡啶类化合物的制备方法。
[0004] 为解决该技术问题，本发明采用的技术方案为：
[0005] -种4-取代-1，4-二氢吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0006] 第一步：往反应釜中投料
[0007] 将原料物质苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵，催化剂三乙醇胺投入反应釜中，加入 溶剂水，搅拌均匀，将反应釜密封，摩尔投料比：醛：乙酰乙酸乙酯：醋酸铵：三乙醇胺= 1 : 2 : 1. 5 : 0· 5 - 3〇
[0008] 第二步：加热反应
[0009] 将反应釜放入105 °C的烘箱中反应3. 5h。
[0010] 第三步：产物后处理
[0011] 3. 5h后，将反应釜取出，自然冷却，得到无色溶液和黄色固体，再将产物减压抽滤， 用冰水洗涤3次，然后按10mL 95%乙醇加热至沸腾可溶解3. 5g产物的比例，加入一定量 的95 %乙醇溶解，加热至固体完全溶解，用旋转蒸发仪减压蒸馏后，冷却结晶，再将产物在 85°C下真空干燥8h，得到粉末状固体。
[0012] 本发明采用三乙醇胺为催化剂，水作为溶剂进行制备。三乙醇胺催化剂可以有效 提高产物产率，且易分离，后处理简单。
【附图说明】
[0013] 图1为以苯甲醛为反应底物的4-苯基-1,4-二氢-2, 6-二甲基-3, 5-二羧酸二 乙酯产物的核磁共振氢谱图
[0014] 图2为以苯甲醛为反应底物的4-苯基-1，4-二氢-2, 6-二甲基-3, 5-二羧酸二 乙酯产物的核磁共振碳谱图
【具体实施方式】
[0015] 实施例1
[0016] -种4-取代-1，4-二氢吡啶类化合物的制备方法
[0017] 第一步：往反应釜中投料
[0018] 取一个反应爸，称取原料物质苯甲醛1. 05g(10mmol)、乙酰乙酸乙酯 2. 61g(20mmol)、醋酸铵1. 16g(15mmol)，催化剂三乙醇胺1. 49g(10mmol)投入反应爸中，加 入7. OmL溶剂水，充分搅拌，将反应釜密封。
[0019] 第二步：加热反应
[0020] 将烘箱温度设定为105°C，待温度稳定后，将密封的反应釜放入烘箱中反应3. 5h。
[0021] 第三步：产物后处理
[0022] 3. 5h后，将反应釜取出，自然冷却，得到无色溶液和黄色固体，将黄色固体减压抽 滤，用冰水洗涤3次。再重结晶：按10mL 95%乙醇加热至沸腾可溶解3. 5g产物的比例加 入定量的95 %乙醇溶解粗产物，加热至黄色固体完全溶解，再用旋转蒸发仪减压蒸馏至少 量溶液，冷却结晶。最后干燥：将真空干燥箱的温度设定为85°C。将产物置于表面皿上，放 入真空干燥箱干燥8h，得到粉末状固体为最终产品。分析结果见表2。
[0023] 产物的核磁共振氢谱图见图1。产物的核磁共振碳谱图见图2。
[0024] 由核磁共振谱图可知，最终产物为本发明的目标产物--4-苯基-1，4-二 氢-2, 6-二甲基-3, 5-二羧酸二乙酯。
[0025] 实施例2
[0026] 加入催化剂三乙醇胺的量为0. 75g(5mmol)，其余步骤与实施例相同，分析结果见 表2。
[0027] 实施例3
[0028] 加入催化剂三乙醇胺的量为2. 24g(15mm〇l)，其余步骤与实施例相同，分析结果见 表2。
[0029] 实施例4
[0030] 加入催化剂三乙醇胺的量为2. 98g(20mmol)，其余步骤与实施例相同，分析结果见 表2。
[0031] 实施例5
[0032] 加入催化剂三乙醇胺的量为4. 47g(30mmol)，其余步骤与实施例相同，分析结果见 表2。
[0033] 对比例1
[0034] -种4-取代-1，4-二氢吡啶类化合物的制备方法
[0035] 第一步：往反应釜中投料
[0036] 取五个反应爸，分别称取原料物质苯甲醛1. 05g (lOmmol)、乙酰乙酸乙 酯2. 61g (20mmol)、醋酸铵1. 16g (15mmol)，往五个反应爸中分别放入催化剂甘氨 酸 0· 75g(10mmol)、顺-甘氨酸铜 2. 12g(10mmol)、硫酸铜 1. 60g(10mmol)、醋酸铜 2. OOg(lOmmol)、TsOHl. 72g(10mmol)，再分别加入溶剂水7. OmL，充分搅拌，将五个反应釜密 封。
[0037] 第二步：加热反应
[0038] 将烘箱温度设定为105°C，待温度稳定后，将密封的反应釜放入烘箱中反应3. 5h。
[0039] 第三步：产物后处理
[0040] 3. 5h后，将反应釜取出，自然冷却，得到无色溶液和黄色固体，将黄色固体减压抽 滤，用冰水洗涤3次。再重结晶：加入定量的95%乙醇溶解（10mL 95%乙醇加热至沸腾可 溶解3. 5g产物），加热至黄色固体完全溶解，再用旋转蒸发仪减压蒸馏至少量溶液，冷却结 晶。最后干燥：将真空干燥箱的温度设定为85°C。将产物置于表面皿上，放入真空干燥箱 干燥8h，得到粉末状固体为最终产品。
[0041] 结果分析见表1，与实施例1的结果对比得出采用三乙醇胺作为催化剂产率最高。
[0043] 表1适宜反应催化剂的确定
[0045] 表2三乙醇胺催化剂用量的确定。
【主权项】
1. 一种4-取代-1，4-二氢吡啶类化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 称取原料物质苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵、三乙醇胺投入反应釜中，加入溶剂水，搅 拌均匀，将反应釜密封，摩尔投料比：苯甲醛：乙酰乙酸乙酯：醋酸铵：三乙醇胺= 1 : 2 : 1.5 : 0.5 - 3;然后将反应釜放入105 °C的烘箱中反应3. 5h;然后将反应釜取 出，自然冷却，得到无色溶液和黄色固体，再将产物减压抽滤，用冰水洗涤3次，然后按10mL 95%乙醇加热至沸腾可溶解3. 5g产物的比例加入一定量的95%乙醇，加热至固体完全溶 解，用旋转蒸发仪减压蒸馏，冷却结晶，再将产物在85°C下真空干燥8h，得到粉末状固体。
【专利摘要】一种4-取代-1,4-二氢吡啶类化合物的制备方法，将苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、醋酸铵、三乙醇胺按摩尔投料比1∶2∶1.5∶0.5－3投入反应釜中，加入溶剂水，搅拌均匀，然后将反应釜放入105℃的烘箱中反应3.5h；然后将反应釜取出，自然冷却，得到无色溶液和黄色固体，再将产物减压抽滤，用冰水洗涤3次，然后按10mL95％乙醇加热至沸腾可溶解3.5g产物的比例加入一定量的95％乙醇，加热至固体完全溶解，用旋转蒸发仪减压蒸馏，冷却结晶，再将产物在85℃下真空干燥8h，得到粉末状固体。该方法低毒、低耗能、高产率、绿色环保。
【IPC分类】C07D211/90
【公开号】CN105399660
【申请号】CN201510464252
【发明人】黄朝表, 陈哲, 孙芳艳, 莫圣浩, 朱炀
【申请人】浙江师范大学
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年7月31日