一种丙胺卡因碱的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及一种丙胺卡因碱的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙胺卡因碱(Prilocaine)是一种酰胺类局部麻醉药，通过阻滞神经冲动产生和传 导所需的离子流而稳定神经细胞膜，从而产生局部麻醉效应。该品药效比普鲁卡因好，局麻 作用强度及速度与利多卡因相似，但作用时间较长，毒性较小，因代谢快，蓄积性也较小，适 用于硬膜外麻醉、传导麻醉和浸润麻醉等。丙胺卡因碱化学名为N-(2_甲基苯基)-2_丙胺_ 丙酰胺，CAS:721-50-6，其结构见式I。
[0003]
GB839943公开了邻甲苯胺和2-溴代丙酰溴反应生成N-(2-甲基苯基)-2-溴丙酰胺，N-(2-甲基苯基)-2-溴丙酰胺与正丙胺回流下反应得到丙胺卡因。原料2-溴代丙酰溴刺激性 大，腐蚀性大，价格昂贵。
[0004] CN104529812A公开了丙胺卡因的一种合成方法：（a)邻甲苯胺加入到二氯甲烷 中，室温滴加氯丙酰氯，在15_25°C反应2_3h;得到的反应液先进行酸溶液洗涤，再进行碱 溶液洗涤，往有机层加入水，析出固体，过滤得到盐酸丙胺卡因中间体；（b)将步骤(a)得到 盐酸丙胺卡因中间体，加到正丙胺中，加热回流5_7h，待反应结束后，加入浓盐酸调pH=l-2， 析出白色固体，所得的白色固体用95%乙醇进行精制，即得的称取丙胺卡因中间体氯代邻丙 酰胺基甲苯120g，80g的碳酸钾，丙酮400ml，将丙胺卡因中间体、碳酸钾加入到三口瓶中，然 后滴加正丙胺l〇〇ml，升温至70°C，回流反应14h，TLC监测反应进行盐酸丙胺卡因。该方法使 用了α-氯丙酰氯，该物料刺激性大，腐蚀性强；正丙胺溶剂与盐酸丙胺卡因中间体直接反 应，物料溶解不充分导致反应不彻底;盐酸丙胺卡因用乙醇类溶解结晶纯化，可能导致成品 含有微量的氯乙烷等氯代基因毒性杂质。
[0005] CN102093248B公开了丙胺卡因的一种合成方法。第一步，邻甲基苯胺酰胺化，将30 kg邻甲基苯胺、58kg碳酸钾加入反应釜内，在冰水浴条件下，向反应釜中加入150L丙酮，缓 慢滴加53kg2-氯代丙酰氯，内温控制在20~30°C，两小时滴加完毕;滴加过程中有大量固体 析出；室温反应，检测到原料点消失后停止反应，TLC检测，展开体系:V二氯甲烷:V石油醚= 1:3，加入2滴冰醋酸，反应时间为2h;向反应釜内加入200L水，又有大量固体析出，使用机械 搅拌将固体尽量打碎，过滤，每次用10L水洗涤，共4次，抽干，所得固体放入鼓风干燥箱60°C 鼓风干燥11小时，制得51kg中间体，此步收率93%。第二步丙胺卡因的合成，取51kg中间体溶 于200L丙酮中，加入45kg正丙胺，反应14小时，回流反应温度70°C，检测到原料点消失后停 止反应，TLC检测，展开体系:V二氯甲烷:V石油醚=1: 3，加入2滴冰醋酸;过滤，水洗3次，分 液，蒸去滤液，得粘稠状液体，粗重为50kg，此步收率87%。该方法使用了刺激性大，腐蚀性 强的2-氯代丙酰氯;第一步的的缚酸剂碳酸钾分解2-氯代丙酰氯导致收率低;第二步收率 较低。 在以上的丙胺卡因碱制备方法中，均因某些不足因素，不宜实现工业化生产;并且大部 分路线成本较高。故要求寻找一种操作简单、安全环保、不腐蚀设备，收率和质量高、生产成 本低的工业化制备方法是非常有必要的。本发明为此而完成。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种丙胺卡因碱的制备方法，该方法克服了现有技术存在 的不足之处，其优势在于操作简单、安全环保、不腐蚀设备，收率和纯度高、节约成本，生产 成本低，有利于工业化生产。
[0007] 为实现本发明的目的，提供如下实施方案。
[0008] 在实施方案中，本发明提供一种丙胺卡因碱(式I)的制备方法，其特征在于： 1、一种丙胺卡因碱(式I)的制备方法，其特征在于以2_氯丙酸(式V)与邻甲苯胺(式IV)在氯化4- (4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉存在下得到N- (2-甲基苯基)-2_氯丙酰胺(式ΙΠ)，Ν-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ)与正丙胺(式Π)在丙酮溶剂中存 在碳酸钾下反应得丙胺卡因碱粗品，丙胺卡因碱用正庚烷和乙醇的混合溶剂精制得到药用 级丙胺卡因碱(式I)，反应式如下，
[0009] 2、根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤： (1)2-氯丙酸(式V)与邻甲苯胺(式IV)在氯化4-(4,6_二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基)- 4-甲基吗啉存在下得到N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ)，
(2)N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ)与正丙胺(式Π)在丙酮溶剂中存在碳酸钾下 反应得丙胺卡因碱粗品，
(3) 丙胺卡因碱粗品用正庚烷和乙醇的混合溶剂精制得到药用级丙胺卡因碱(式I)。 [0010] 3、根据权利要求1和2所述的步骤（1)氯化4-(4,6-二甲氧基_1，3,5-三嗪-2-基)- 4-甲基吗啉为反应直接生成。
[0011] 4、根据权利要求1和2所述的方法，其中步骤(1)的反应溶剂为N，N_二甲基甲酰胺。
[0012] 5、根据权利要求1和2所述的方法，其中步骤(2)的碳酸钾为颗粒状碳酸钾。
[0013]本发明方法的优点，在于第一步割除了具强腐蚀性的酰氯制备酰胺键步骤，第二 步选用了缚酸效果好的颗粒状碳酸钾，第三步精制选用了不易蓄积静电、安全性高的正庚 烷和安全低毒乙醇的混合溶剂精制，具有原料简单易得，收率高，产品质量好等优点。总 之，本发明的反应和后处理操作简便易行，腐蚀性小，生产安全，收率高，三废污染少，适宜 工业化生产。
[0014] 本发明的氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4_甲基吗啉是2-氯-4，6-二 甲氧基-1，3,5-三嗪(CDMT)与N-甲基吗啉(NMM)直接反应生成，主要是与原料形成活性三嗪 酯而促进反应。活性三嗪酯的机理是能够优先重排形成稳定的惰性离去基团，从而加速反 应进程。氯化4-(4,6_二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉的单独制备和催化机理可 参照杨同江，王全亮等.活性酯法合成来氟米特[J].化学试剂，2011，33(10) : 948-950-文 中报道的方法，全文引入本发明用于参考，另外该活性三嗪酯很容易在市场购得。
[0015] 以下通过实施例进一步说明和解释本发明丙胺卡因碱的制备方法，但不限制本发 明的范围。
【具体实施方式】
[0016]实施例1丙胺卡因碱中间体(式ΙΠ)的制备 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪35.1lg( 0.2mol)加入到400mlN，N-二甲基甲酰胺搅拌 溶解，冷却到〇°C，加入2-氯丙酸(式V) 21.70g(0.2mo1)，继续搅拌15miη，加入邻甲苯胺(式 IV)21.43g(0.2mol)搅拌15min后缓慢均匀滴加N-甲基吗啉20.23g(0.2mol)，滴毕保温反应 4小时。搅拌下滴加纯水1L，滴毕控制在0-10°C析晶2h。结晶液抽滤至干，滤饼于常压60°C 干燥得到白色固体N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式m)37.71g，摩尔收率95%。
[0017]实施例2丙胺卡因碱粗品的制备 丙酮300ml中加入N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式m)35.0g搅拌15min，正丙胺10.9g加入搅拌15min，加入颗粒状碳酸钾54.80g。升温至回流，开始计时反应8-10小时。反应毕， 降温到5°C滤除无机盐，滤液减压蒸馏旋干溶剂。浓缩残留物以正庚烷500ml溶解，纯化水 300ml洗涤3次彻底洗掉无机盐，有机层减压蒸馏旋干溶剂得到丙胺卡因碱粗品37.98g， HPLC归一法纯度98.6%，摩尔收率约96%。
[0018]实施例3丙胺卡因碱(式I)的精制 丙胺卡因碱粗品35.00g，加正庚烷（150ml)和乙醇（25ml)组成的混合溶剂，搅拌、升温 到40°C溶清。经精密过滤器过滤，降温至-15.0°C结晶，计时保温析晶10小时。抽滤，于20~25 °C真空-0.08Mpa干燥至干得到药用级丙胺卡因碱31.lgAPLC归一法纯度99.9%，摩尔收率 90% 〇
[0019] 前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开 的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种丙胺卡因碱(式I)的制备方法，其特征在于以2-氯丙酸（式V)与邻甲苯胺（式 IV )在氯化4- (4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉存在下得到N- (2-甲基苯基)-2_氯丙酰胺(式ΙΠ )，Ν-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ )与正丙胺(式Π )在丙酮溶剂中存 在碳酸钾下反应得丙胺卡因碱粗品，丙胺卡因碱用正庚烷和乙醇的混合溶剂精制得到药用 级丙胺卡因碱(式I)，反应式如下，2. 根据权利要求1所述的方法，所述方法包括以下步骤： (1) 2-氯丙酸(式V)与邻甲苯胺(式IV)在氯化4-(4,6_二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉存在下得到N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ )，(2) N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺(式ΙΠ )与正丙胺(式Π )在丙酮溶剂中存在碳酸钾下 反应得丙胺卡因碱粗品，(3)丙胺卡因碱粗品用正庚烷和乙醇的混合溶剂精制得到药用级丙胺卡因碱(式I)。3. 根据权利要求1和2所述的步骤（1)氯化4-(4,6_二甲氧基-1，3,5-三嗪-2-基)-4-甲 基吗啉为反应直接生成。4. 根据权利要求1和2所述的方法，其中步骤(1)的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。5. 根据权利要求1和2所述的方法，其中步骤(2)的碳酸钾为颗粒状碳酸钾。
【专利摘要】本发明公开一种丙胺卡因碱的制备方法，以2-氯丙酸（式Ⅴ）与邻甲苯胺（式Ⅳ）在氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉存在下直接缩合得到N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺（式Ⅲ），N-(2-甲基苯基)-2-氯丙酰胺（式Ⅲ）与正丙胺（式Ⅱ）在丙酮溶剂中存在颗粒状碳酸钾下反应得丙胺卡因碱粗品，丙胺卡因碱精制得到药用级丙胺卡因碱（式Ⅰ）。本发明的方法克服了现有技术的不足，其优点在于反应条件温和，无污染，不腐蚀设备，质量好，收率高，操作便捷，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C231/12, C07C237/04
【公开号】CN105439887
【申请号】CN201510984999
【发明人】沈文晖, 杨忠鑫, 葛小强, 张宇生, 邹玉龙, 张强, 杨继斌, 蔡中文
【申请人】重庆康乐制药有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月25日