7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸的合成方法
【技术领域】
[00011 本发明涉及一种7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6_二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7(8H)-二羧酸的实用性合成方法。
【背景技术】
[0002]7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2，7(8H)_二羧酸是一种有 用的有机合成中间体。脱掉保护后能衍生多种化合物，文献中对该化合物的合成方法鲜有 报道，而以该化合物为母核的各类衍生物在有机合成及药物合成中都有其重要的作用。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是开发一种简单、通用的四氢咪唑并[l，2_a]吡嗪衍生物的合成方 法，主要解决目前没有有效的工业化合成方法的技术问题。
[0004]本发明的技术方案：一种7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7(8H)_二羧酸的合成方法，包括以下步骤:采用2步法合成，第一步以常规原料3-甲基吡 嗪2-胺为起始原料通过与溴代丙酮酸乙酯反应得到季铵盐，季铵盐然后在乙醇中回流得到 乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸;第二步，乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸在 钯催化下氢化吡嗪环，然后上Boc保护生成7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7(8H)_二羧酸。反应式如下：
上述工艺中，第一步先用常规工业原料3-甲基吡嗪2-胺与溴代丙酮酸乙酯在乙二醇二 甲醚中室温反应得到季铵盐，然后在乙醇中回流得到乙基-8-甲基咪唑[l，2-a]吡嗪-二羧 酸，回流反应温度为85°C;第二步，乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸在乙醇溶液中钯 催化氢化吡嗪环，反应温度为50°C，然后将得到的产品与Boc酸酐反应，二氯甲烷与水做溶 剂，碳酸钠做碱，反应温度为25°C，优选在0°C时加入碳酸钠。
[0005]本发明的有益效果:本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产 的原料3-甲基吡嗪2-胺，通过2步合成了7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氢咪唑[1，2-a] 吡嗪-2，7(8H)_二羧酸，研究中意外发现，第二步反应控制加入碳酸钠的温度为0°C时，收率 会明显提高。本发明节约了合成成本，并可大规模进行生产。
【具体实施方式】
[0006]实施例1 乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸的合成
将150克3-甲基吡嗪2-胺与321克溴代丙酮酸乙酯在1升乙二醇二甲醚中室温反应12个 小时，冰浴下搅拌1个小时，然后过滤出棕色固体。得到的棕色固体在1.5升乙醇中回流2个 小时，反应结束后冰浴下搅拌1个小时，过滤得到白色固体，产率:72%。
[0007] 叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2，7(8H)_二羧酸的合成
将300克乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸，80克10%钯碳，加入10升乙醇溶液中， 在氢气的作用下反应12个小时，压力为50Psi，温度为50°C，反应结束后，过滤减压旋蒸得到 的棕黄色产品，然后将得到的产品与300克Boc酸酐，溶于2.5升二氯甲烷与2.5升水中，冰浴 下加入250克碳酸钠，25°C反应12个小时。反应结束后分层，分出的水相用二氯甲烷萃取，有 机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到粗品，通过重结晶纯化得到白色固体，产率： 80% 〇
[0008] 4NMR(CDCl3):Sl.50 (s， 10H) 3.35 - 3.52 (m， 1H) 3.87 - 4.05 (m， 1 Η) 4.10 - 4.23 (m, 1Η) 4.30 - 4.43 (m, 1Η) 5.16 - 5.31 (m, 1Η) 7.53 - 7.70 (m, 1Η)〇
【主权项】
1. 一种7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2，7(8H)_二羧酸的合成 方法，其特征是包括以下步骤:采用2步法合成，第一步以常规原料3-甲基吡嗪2-胺为起始 原料通过与溴代丙酮酸乙酯反应得到季铵盐，季铵盐然后在乙醇中回流得到乙基-8-甲基 咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸;第二步，乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧酸在钯催化下氢化 吡嗪环，然后上BOC保护生成7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5，6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2，7 (8H)-二羧酸。2. 根据权利要求1所述的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7 (8H)-二羧酸的合成方法，其特征是所述第一步反应中，3-甲基吡嗪2-胺与溴代丙酮酸乙酯 在乙二醇二甲醚中室温反应，回流反应温度为85°C。3. 根据权利要求1所述的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7 (8H)-二羧酸的合成方法，其特征是:第一步反应结束后应在0°C搅拌一个小时。4. 根据权利要求1所述的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7 (8H)-二羧酸的合成方法，其特征是:所述第二步反应，乙基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-二羧 酸在乙醇溶液中钯催化氢化吡嗪环反应温度为50°C，上Boc保护时，二氯甲烷与水做溶剂， 碳酸钠做碱，反应温度为25°C。5. 根据权利要求1所述的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1，2-a]吡嗪-2,7 (8H)-二羧酸的合成方法，其特征是:第二步反应控制加入碳酸钠的温度为0°C。
【专利摘要】本发明涉及一种7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸的合成方法。主要解决目前没有有效的工业化合成方法的技术问题。本发明的技术方案：一种7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸的合成方法，包括以下步骤：采用2步法合成，第一步以常规原料3-甲基吡嗪2-胺为起始原料通过与溴代丙酮酸乙酯反应得到季铵盐，季铵盐然后在乙醇中回流得到乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪-二羧酸；第二步，乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡嗪-二羧酸在钯催化下氢化吡嗪环，然后上Boc保护生成的7-叔丁基-2-乙基-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-2,7（8H）-二羧酸。
【IPC分类】C07D487/04
【公开号】CN105440041
【申请号】CN201511006886
【发明人】于凌波, 李红, 毛延军, 唐小伍, 钱国磊, 郭泽民, 何米娜, 蒋欣欣, 鲍薇泽, 吴东平, 袁超伟, 周强, 胡浩, 尚慕宏, 马汝建
【申请人】上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 武汉药明康德新药开发有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月30日