一种溴己新药物中间体n-甲基-n-邻硝基苄基环己胺的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种溴己新药物中间体N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺的合成方法。
【背景技术】
[0002] 溴己新可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使粘的糖纤 维分化裂解;还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小 分子糖蛋白，从而使液的稠度降低，易于咳出。此外，盐酸溴己新还可刺激胃粘膜反射性地 引起呼吸道腺体分泌增加，使液稀释。支气管炎、哮喘、肺气肿。在临床上，盐酸溴己新用于 急性及慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿，尤适用于因液广泛阻塞小支气管引起的 危重急症等。具有较强的溶解作用。N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺作为溴己新药物中间体， 其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种溴己新药物中间体N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺的合 成方法，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中加入环己烷 600-650ml，N-甲基环己胺（2)0 · 69mol，缓慢加入邻硝基胺苄（3)0 · 71-0 · 73mo1，加完后继 续反应7-8h，加入氯化钠溶液200ml，蒸去环己烷，将溶液温度降低至10-13°C，加入亚硫 酸钠溶液，调节溶液pH值为8-9,用乙酸乙酯提取，脱水剂脱水，分子筛脱色，减压蒸去乙酸 乙酯，得油状液体，减压蒸馏，收集105-110°C的馏分，得N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺（1); 其中，步骤（i)所述的氯化钠溶液的质量分数为15-20%，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的 质量分数为35-40%，步骤（i)所述的乙酸乙酯的质量分数为85-90%，步骤（i)所述的脱 水剂为无水碳酸钾、五氧化二磷中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为3.2- 3.3kPa〇
[0004] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0008] 一种溴己新药物中间体N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺的合成方法
[0009] 实例 1:
[0010] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中加入环己烷600ml，N-甲基环 己胺（2)0.69mo1，缓慢加入邻硝基胺苄（3)0.7lmol，加完后继续反应7h，加入质量分数为 15 %氯化钠溶液200ml，蒸去环己烷，将溶液温度降低至10°C，加入质量分数为35 %亚硫酸 钠溶液，调节溶液pH值为8,用质量分数为85%乙酸乙酯提取，无水碳酸钾脱水，分子筛脱 色，减压蒸去乙酸乙酯，得油状液体，3.2kPa减压蒸馏，收集105--110°C的馏分，得N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺150.59g，收率88%。
[0011] 实例2:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中加入环己烷630ml，N-甲基环 己胺（2)0.69mo1，缓慢加入邻硝基胺苄（3)0.72mol，加完后继续反应7h，加入质量分数为 17 %氯化钠溶液200ml，蒸去环己烷，将溶液温度降低至12°C，加入质量分数为37 %亚硫酸 钠溶液，调节溶液pH值为8，用质量分数为87 %乙酸乙酯提取，五氧化二磷脱水，分子筛脱 色，减压蒸去乙酸乙酯，得油状液体，3.2kPa减压蒸馏，收集105--110°C的馏分，得N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺155.72g，收率91 %。
[0013]实例3:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中加入环己烷650ml，N-甲基环 己胺（2)0.69mo1，缓慢加入邻硝基胺苄（3)0.73mol，加完后继续反应8h，加入质量分数为 20 %氯化钠溶液200ml，蒸去环己烷，将溶液温度降低至13°C，加入质量分数为40 %亚硫酸 钠溶液，调节溶液pH值为9,用质量分数为90%乙酸乙酯提取，无水碳酸钾脱水，分子筛脱 色，减压蒸去乙酸乙酯，得油状液体，3.3kPa减压蒸馏，收集105--110°C的馏分，得N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺159.14g，收率93%。
【主权项】
1. 一种溴己新药物中间体N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺的合成方法，其特征在于，包括 如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中加入环己烷600-650ml，N-甲 基环己胺（2)0.69mol，缓慢加入邻硝基胺苄（3)0.71 -0.73mol，加完后继续反应7-8h，加 入氯化钠溶液200ml，蒸去环己烷，将溶液温度降低至10-13°C，加入亚硫酸钠溶液，调节溶 液pH值为8-9,用乙酸乙酯提取，脱水剂脱水，分子筛脱色，减压蒸去乙酸乙酯，得油状液 体，减压蒸馏，收集105--110°C的馏分，得N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺（1);其中，步骤(i) 所述的氯化钠溶液的质量分数为15-20%，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为 35-40 %。2. 根据权利要求1所述一种溴己新药物中间体N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的乙酸乙酯的质量分数为85-90%。3. 根据权利要求1所述一种溴己新药物中间体N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、五氧化二磷中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种溴己新药物中间体N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺的合成方 法，其特征在于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为3.2-3.3kPa。
【专利摘要】一种溴己新药物中间体N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺的合成方法,包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中加入环己烷600—650ml,N-甲基环己胺0.69mol,缓慢加入邻硝基胺苄0.71—0.73mol,加完后继续反应7—8h,加入氯化钠溶液200ml,蒸去环己烷，将溶液温度降低至10—13℃，加入亚硫酸钠溶液，调节溶液pH值为8—9,用乙酸乙酯提取，脱水剂脱水，分子筛脱色，减压蒸去乙酸乙酯，得油状液体，减压蒸馏，收集105—110℃的馏分，得N-甲基-N-邻硝基苄基环己胺；其中，步骤所述的氯化钠溶液的质量分数为15—20％，步骤所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为35—40％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C209/60, C07C211/34
【公开号】CN105461568
【申请号】CN201510988773
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2015年12月24日