一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种用于合成重要抗肿瘤药物中间体5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 7-氮杂吲哚是一类重要的化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似。它的衍生物具有抑 制多种蛋白酶的活性，从而具有潜在的生物和药用价值，因而在医学研究上被广泛应用。
[0003] 5-溴-7-氮杂吲哚是一种研制新型抗肿瘤药物的药物中间体，目前虽有多种合成 5_溴-7-氮杂吲哚的方法，如以2-氨基吡啶为原料，经过溴化，耦合，关环而成，但其反应工 艺繁杂，需要大量的溴素，成本太高，并且反应产率低下，不适合大规模工业化生产。
【发明内容】
[0004] 为了克服现有技术的缺陷，本发明旨在提供一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，本 发明的制备工艺具有成本较低，合成工艺路线简单明了，操作简易等优点，该方法生成产品 的纯度在99%以上，产率在74%以上，综合利用率高。
[0005] 为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现： 一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其反应方程式如下：
本发明的合成工艺的具体步骤如下： 步骤1)取一定量的7-氮杂吲哚，加入到压力反应釜中，同时加入一定量的雷尼镍，以一 定体积的乙醇做底液，搅拌下充入一定压力的氢气，升温后，反应若干小时； 步骤2 )待步骤1的反应完冷却后过滤，滤饼用乙醇洗涤数次，合并滤液，将滤液浓缩干， 得到7-氮杂吲哚啉粗品； 步骤3)将步骤2中制得的7-氮杂吲哚啉粗品与一定量的对甲苯磺酸以及一定体积的二 氯甲烷加入到四口瓶中，室温滴加一定量的溴素，滴完后常温下进行搅拌； 步骤4)将步骤3中得到的反应液用一定浓度的硫代硫酸钠洗数次，有机相用无水硫酸 钠干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚啉产品； 步骤5)将步骤4中制得的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品溶于一定体积的甲苯中，加入一定量 的二氧化锰，加热回流反应若干小时； 步骤6)将步骤5中得到的反应液冷却到室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗数次，合并有机 相，干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚粗品，用石油醚-乙酸乙酯混合溶液结晶得5-溴-7-氮杂 Π引噪广品。
[0006] 进一步的，步骤1中所充入的氢气的压力为4MPa，反应温度为95°C，反应时间为12 小时。
[0007]进一步的，步骤2中滤饼用乙醇洗涤的次数为2次。
[0008]进一步的，步骤3中搅拌的时间为8小时。
[0009] 进一步的，步骤4中用于洗涤反应液的硫代硫酸钠的浓度为0.2mo1/L，洗涤次数为 3次。
[0010] 进一步的，步骤5中加热回流反应的时间为4小时。
[0011] 进一步的，步骤6中滤饼用二氯甲烷洗涤的次数为2次，石油醚-乙酸乙酯混合溶液 的PE/EA=10:1。
[0012] 进一步的，步骤1中所使用的7-氮杂吲哚的质量为60g，雷尼镍的质量为20g，乙醇 的体积为400mL;步骤2中所制得的7-氮杂吲哚粗品地质量为59g;步骤3中所使用的7-氮杂 吲哚啉粗品的质量为59g，甲苯磺酸的质量为6.8g，二氯甲烷的体积为600mL，四口瓶的容积 为1L，溴素的质量为51.2g;步骤4中所制得的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品的质量为84.8g;步骤 5中所使用的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品的质量为84.8g，甲苯的体积为400mL中，二氧化锰的 质量为221.5g;步骤6中所制得的5-溴-7-氮杂吲哚产品的质量为75g。
[0013] 本发明的有益效果是： 本发明采用7-氮杂吲哚为主要原料，经过氢化还原生成7-氮吲哚啉，再溴化生成5-溴-7_氮吲哚啉，最后脱氢生成5-溴-7-氮杂吲哚。本发明的制备工艺具有成本较低，合成工艺 路线简单明了，操作简易等优点，适合大规模工厂生产并且产率相当的高，该方法生成产品 的纯度在99%以上，产率在74%以上，综合利用率高。
[0014]上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明。本发明的具体实 施方式由以下实施例详细给出。
【具体实施方式】
[0015] 下面将结合实施例，来详细说明本发明。
[0016] -种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其反应方程式如下：
本发明的合成工艺的具体步骤如下： 步骤1)取60g7-氮杂吲哚，加入到压力反应釜中，同时加入20g雷尼镍，以400mL乙醇做 底液，搅拌下充入4MPa氢气，将温度升到95°C，反应12h; 步骤2)待步骤1的反应完冷却后过滤，滤饼用乙醇洗2次，合并滤液，将滤液浓缩干，得 到7-氮杂吲哚啉粗品59g，产率为97.5%; 步骤3)将步骤2中制得的59g的7-氮杂吲哚啉粗品与6.8g对甲苯磺酸以及600mL二氯 甲烧加入到1L的四口瓶中，室温滴加51.2g的溴素，滴完后常温搅拌8h; 步骤4)将步骤3中得到的反应液用0.2mol/L的硫代硫酸钠洗3次，有机相用无水硫酸钠 干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚啉产品84.8g，收率约86%; 步骤5)将步骤4中制得的84.8g的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品溶于400mL甲苯中，加入 221.5g的二氧化锰，加热回流反应4h; 步骤6)将步骤5中得到的反应液冷却到室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2次，合并有机 相，干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚粗品，用PE/EA=10:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶液结晶得 5_溴-7-氮杂吲哚产品75g，产率90%。
[0017]上述实施例只是为了说明本发明的技术构思及特点，其目的是在于让本领域内的 普通技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡 是根据本
【发明内容】
的实质所作出的等效的变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
【主权项】
1. 一种5-溴-7-氮杂吲噪的合成工艺，其特征在于，具体步骤如下： 步骤1)取一定量的7-氮杂吲哚，加入到压力反应釜中，同时加入一定量的雷尼镍，以一 定体积的乙醇做底液，搅拌下充入一定压力的氢气，升温后，反应若干小时； 步骤2)待步骤1的反应完冷却后过滤，滤饼用乙醇洗涤数次，合并滤液，将滤液浓缩干， 得到7-氮杂吲哚啉粗品； 步骤3)将步骤2中制得的7-氮杂吲哚啉粗品与一定量的对甲苯磺酸以及一定体积的二 氯甲烷加入到四口瓶中，室温滴加一定量的溴素，滴完后常温下进行搅拌； 步骤4)将步骤3中得到的反应液用一定浓度的硫代硫酸钠洗数次，有机相用无水硫酸 钠干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚啉产品； 步骤5)将步骤4中制得的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品溶于一定体积的甲苯中，加入一定量 的二氧化锰，加热回流反应若干小时； 步骤6)将步骤5中得到的反应液冷却到室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗数次，合并有机 相，干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚粗品，用石油醚-乙酸乙酯混合溶液结晶得5-溴-7-氮杂 Π引噪广品。2. 根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于:步骤1中所充入的 氢气的压力为4MPa，反应温度为95°C，反应时间为12小时。3. 根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于:步骤2中滤饼用乙 醇洗涤的次数为2次。4. 根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于:步骤3中搅拌的时 间为8小时。5. 根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于:步骤4中用于洗涤 反应液的硫代硫酸钠的浓度为0.2mol/L，洗涤次数为3次。6. 根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于:步骤5中加热回流 反应的时间为4小时。7. 根据权利要求1所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于:步骤6中滤饼用二 氯甲烷洗涤的次数为2次，石油醚-乙酸乙酯混合溶液的PE/EA=10:1。8. 根据权利要求1-7中任意一项所述的5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，其特征在于：步 骤1中所使用的7-氮杂吲哚的质量为60g，雷尼镍的质量为20g，乙醇的体积为400mL;步骤2 中所制得的7-氮杂吲哚粗品地质量为59g;步骤3中所使用的7-氮杂吲哚啉粗品的质量为 59g，甲苯磺酸的质量为6.8g，二氯甲烷的体积为600mL，四口瓶的容积为1L，溴素的质量为 51.2g;步骤4中所制得的5-溴-7-氮杂吲哚啉产品的质量为84.8g;步骤5中所使用的5-溴-7_氮杂吲哚啉产品的质量为84.8g，甲苯的体积为400mL中，二氧化锰的质量为221.5g;步骤 6中所制得的5-溴-7-氮杂吲哚产品的质量为75g。
【专利摘要】本发明公开了一种5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺，步骤为：将7-氮杂吲哚、雷尼镍、乙醇搅拌并充入氢气反应；反应过滤，滤饼用乙醇洗涤，合并滤液，浓缩干，得7-氮杂吲哚啉粗品；将该粗品与对甲苯磺酸、二氯甲烷混合，滴加溴素并搅拌；将反应液用硫代硫酸钠洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚啉产品；将该产品溶于甲苯，加入二氧化锰，加热回流反应；将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗，合并有机相，干燥，浓缩得5-溴-7-氮杂吲哚粗品，用PE/EA混合溶液结晶得成品。本发明具有成本较低，工艺简单，操作简易等优点，适合大规模工厂生产，该方法生成产品的纯度在99%以上，产率在74%以上，综合利用率高。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105461718
【申请号】CN201610020068
【发明人】夏青青, 吴明剑, 张路路
【申请人】苏州莱安医药化学技术有限公司
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2016年1月13日