一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法。
【背景技术】
[0002] 呋索碘铵药物治疗原发性青光眼，包括开角型与闭角型青光眼。滴眼后，缩瞳作用 于10~30分钟出现，维持4~8小时；最大降眼压作用约75分钟内出现，维持4~14小时;可缓 解或消除青光眼症状。选择性直接作用于Μ胆碱受体。对眼和腺体的作用最为明显。引起缩 瞳，眼压下降，并有调节痉挛等作用。通过激动瞳孔括约肌的Μ胆碱受体，使瞳孔括约肌收 缩。缩瞳引起前房角间隙扩大，房水易回流，使眼压下降。由于睫状肌收缩，悬韧带松弛，使 晶状体屈光度增加，故视近物清楚，看远物模糊，称为调节痉挛。增加外分泌腺分泌。对汗腺 和唾液腺作用最为明显，尚可增加泪液、胃液、胰液、肠液及呼吸道黏液细胞分泌。引起肠道 平滑肌兴奋、肌张力增加，支气管平滑肌、尿道、膀胱及胆道肌张力也增加。用药后可出现瞳 孔缩小及调节瘦挛，可使视力下降，产生暂时性近视，并可出现眼痛、眉弓部疼痛等症状。长 期用可引起强直性瞳孔缩小、虹膜后黏连、虹膜囊肿、白内障及近视程度加深等。频繁点眼 可因过量吸收引起全身毒性反应，如出汗、流涎、恶心、呕吐、支气管痉挛和肺水肿等。2-二 甲氨甲基呋喃作为一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其合成方法优 劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法， 包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲基甲醇胺溶液(3) 1 · 6mol，草酸溶液500ml，氧化铝1 · 8mol，2-呋喃二甲醇溶液(2)2 · 1-2 · 6mol，控制搅拌速度 130-170rpm，升高溶液温度至120-128°C，反应5-8h，降低溶液温度至90-96°C，回流2- 3h，冷却后加入磷酸溶液130ml，升高溶液温度至60-66°C，搅拌反应90-130min，加入亚硫 酸钠溶液300ml，继续反应80-1 lOmin，降低溶液温度至10-15°C，加入亚硫酸氢钾溶液 110ml，静置3-5h，溶液分层，分出油层，水层用硝基甲烷提取5-8次，合并油层，脱水剂脱 水，减压蒸馏，收集ll〇-116°C的馏分，在甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃（1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的二甲基甲醇胺溶液质量分数为70-75%，步骤（i)所述的草 酸溶液质量分数为40-45 %，步骤(i)所述的2-呋喃二甲醇溶液质量分数为80-85%，步骤 (i)所述的磷酸溶液质量分数为35-40%，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为25- 30%，步骤（i)所述的硝基甲烷质量分数为65-70%，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、 固体氢氧化钾中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.6-1.9kPa，步骤(i)所 述的甲苯质量分数为92-97%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为70%二甲基甲 醇胺溶液(3) 1.6mol，质量分数为40 %草酸溶液500ml，氧化铝1.8mol，质量分数为80 % 2-呋 喃二甲醇溶液(2) 2. lmo 1，控制搅拌速度130rpm，升高溶液温度至120°C，反应5h，降低溶液 温度至90°C，回流2h，冷却后加入质量分数为35%磷酸溶液130ml，升高溶液温度至60°C，搅 拌反应90min，加入质量分数为25 %亚硫酸钠溶液300ml，继续反应80min，降低溶液温度至 l〇°C，加入亚硫酸氢钾溶液110ml，静置3h，溶液分层，分出油层，水层用质量分数为65 %硝 基甲烷提取5次，合并油层，无水碳酸钾脱水，1.6kPa减压蒸馏，收集110--116°C的馏分，在 质量分数为92%甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃158g，收率79%。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为72%二甲基甲 醇胺溶液(3)1.6mol，质量分数为42%草酸溶液500ml，氧化铝1.8mol，质量分数为82%2-呋 喃二甲醇溶液(2) 2.2mo 1，控制搅拌速度150rpm，升高溶液温度至123°C，反应6h，降低溶液 温度至92°C，回流2h，冷却后加入质量分数为37%磷酸溶液130ml，升高溶液温度至62°C，搅 拌反应1 lOmin，加入质量分数为27 %亚硫酸钠溶液300ml，继续反应90min，降低溶液温度至 12°C，加入质量分数为亚硫酸氢钾溶液110ml，静置4h，溶液分层，分出油层，水层用质量分 数为68 %硝基甲烷提取7次，合并油层，固体氢氧化钾脱水，1.7kPa减压蒸馏，收集110-116 °C的馏分，在质量分数为95%甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃164g，收率82%。
[0015] 实例3:
[0016]在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为75%二甲基甲 醇胺溶液(3)1.6mol，质量分数为45%草酸溶液500ml，氧化铝1.8mol，质量分数为85% 2-呋 喃二甲醇溶液(2) 2.6mo 1，控制搅拌速度170rpm，升高溶液温度至128°C，反应8h，降低溶液 温度至96°C，回流3h，冷却后加入质量分数为40%磷酸溶液130ml，升高溶液温度至66°C，搅 拌反应130min，加入质量分数为30%亚硫酸钠溶液30〇1111，继续反应11〇1^11，降低溶液温度 至15°C，加入亚硫酸氢钾溶液110ml，静置5h，溶液分层，分出油层，水层用硝基甲烷提取8 次，合并油层，无水碳酸钾脱水，1.9kPa减压蒸馏，收集110--116°C的馏分，在质量分数为 97%甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃172g，收率86%。
【主权项】
1. 一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特征在于，包括如下步 骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲基甲醇胺溶液（3) 1 · 6mol，草酸溶液500ml，氧化铝1 · 8mol，2-呋喃二甲醇溶液(2)2 · 1-2 · 6mol，控制搅拌速度 130-170rpm，升高溶液温度至120-128°C，反应5-8h，降低溶液温度至90-96°C，回流2- 3h，冷却后加入磷酸溶液130ml，升高溶液温度至60-66°C，搅拌反应90-130min，加入亚硫 酸钠溶液300ml，继续反应80-1lOmin，降低溶液温度至10-15°C，加入亚硫酸氢钾溶液 110ml，静置3-5h，溶液分层，分出油层，水层用硝基甲烷提取5-8次，合并油层，脱水剂脱 水，减压蒸馏，收集ll〇~116°C的馏分，在甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃（1);其 中，步骤（i)所述的二甲基甲醇胺溶液质量分数为70-75%，步骤（i)所述的草酸溶液质量 分数为40-45%，步骤（i)所述的2-呋喃二甲醇溶液质量分数为80-85%，步骤（i)所述的 磷酸溶液质量分数为35-40%，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为25-30%。2. 根据权利要求1所述一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为65-70%。3. 根据权利要求1所述一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钾中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.6-1.9kPa。5. 根据权利要求1所述一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，其特 征在于，步骤(i)所述的甲苯质量分数为92-97%。
【专利摘要】一种呋索碘铵药物中间体2-二甲氨甲基呋喃的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二甲基甲醇胺溶液1.6mol,草酸溶液500ml,氧化铝1.8mol,2-呋喃二甲醇溶液2.1—2.6mol,控制搅拌速度130—170rpm,升高溶液温度至120--128℃，反应5—8h，降低溶液温度至90--96℃，回流2—3h,冷却后加入磷酸溶液130ml,升高溶液温度至60--66℃，搅拌反应90—130min,加入亚硫酸钠溶液300ml，继续反应80—110min,降低溶液温度至10--15℃，加入亚硫酸氢钾溶液110ml,静置3—5h，溶液分层，分出油层，水层用硝基甲烷提取5—8次，合并油层，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--116℃的馏分，在甲苯中重结晶，得晶体2-二甲氨甲基呋喃。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D307/52
【公开号】CN105481804
【申请号】CN201511002907
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月25日