一种制备匹伐他汀内酯杂质的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域,具体涉及化合物(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯 基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的制备。
【背景技术】
[0002] 匹伐他汀|丐(英文名:pitavastatin calcium),化学名( + )_双{(3R,5S,6E)-7_[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1),英文化学名(+ )_ monocalciumbis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3, 5-dihydroxy-6_heptenoate}其结构式如下:
由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹他伐他汀钙,因其良好的降胆固醇作用而被称为 "超级他汀类药物"(Superstatin)。
[0003] 文献用二异丁基氢化铝(DIBALH)还原2-环丙基-4-(4-氟苯基)_喹啉-3-羧酸乙 酯,再经溴化、制得膦叶立德后与(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5-0_亚异丙基己酸叔丁 酯进行Wittig-Hornor反应得到(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3, 5-二羟基-3,5-0-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯,脱保护并内酯化后制得匹伐他汀内酯,该方 法得到的产品收率低,纯度达不到杂质要求。我们在匹伐他汀钙的合成过程中,以(E)-7-[2-环丙基_4_ (4-氣苯基)_3_喹啉基]-3R, 5S-二羟基_6_庚稀酸原料,发现了 一种制备尚纯 度匹伐他汀内酯化合物杂质(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]- 4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的方法,其使用的起始原料为合成工艺中的中间体, 容易获得,制备的匹伐他汀内酯纯度高,收率理想。
【发明内容】
[0004] 本发明提供一种可得到尚纯度化合物(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氣苯基)-喹啉- 3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的制备方法,包括以下步骤: 将结构I的化合物(E) -7- [ 2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R,5 S-二羟基-6-庚烯 酸乙酯在碱性溶液中分解后,加酸调pH,抽滤,干燥得到化合物II(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R,5S-二羟基-6-庚烯酸,将化合物II加入到有机溶剂中,0°C下滴加 酸脱水缩合,反应3h,倒入碱性水溶液中在低温条件下调碱,萃取,干燥,浓缩后低温搅拌得 到结构III的化合物(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮。
[0005] 其中所述加入的有机溶剂为二氯甲烷。
[0006] 本发明方法的优点在于:产物纯度高,收率理想。
【具体实施方式】
[0007] 以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。 实施例1: 将30g的(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R,5S-二羟基-6-庚烯酸乙酯, 60mL乙醇倒入250mL三口瓶中,滴加90mL溶有氢氧化钠的水溶液,常温搅拌3h,原料点消失, 用10%的稀盐酸调pH=5左右,有大量固体析出,抽滤,干燥至恒重得类白色固体化合物II, (E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R,5S-二羟基-6-庚烯酸24.6g,产品收率 87.4%〇
[0008] 实施例2: 将7g的(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R,5S-二羟基-6-庚烯酸倒入 250mL三口瓶中,加入二氯甲烷40mL,冰盐浴搅拌T=0°C后滴加三氟乙酸10mL,反应液溶清, 加入多聚磷酸20mL,室温T=30°C左右搅拌3h。反应液基本为单点,将其滴加到有120g冰块的 碳酸氢钠溶液中调节pH=7左右,使用二氯甲烷萃取两次,每次90mL,有机相水洗,干燥,减压 蒸馏大部分二氯甲烷,降温搅拌2h,T=10°C抽滤,得到类白色固5. Og,产品收率759LMS-EI (m/z): 403 (M+). 4 NMR (CDC13) δ: 7.95 (d,1H,J=8.0Hz),7.61-7.57 (m,1H), 7.35-7.15 (m, 6H), 6.70 (dd, 1H, J=16.4, 1.2Hz), 5.62 (dd, 1H, J=16.4, 6.4Hz), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H)〇
[0009] 实施例3: 将llg的(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R,5S-二羟基-6-庚烯酸倒入 250mL三口瓶中,加入二氯甲烷40mL,冰盐浴搅拌T=0°C后滴加三氟乙酸10mL,反应液溶清, 加入多聚磷酸20mL,室温T=30°C左右搅拌3h。反应液基本为单点,将其滴加到有120g冰块的 碳酸氢钠溶液中调节pH=7左右,使用二氯甲烷萃取两次,每次90mL,有机相水洗,干燥,减压 蒸馏大部分二氯甲烷,降温搅拌2h,T=10°C抽滤,得到类白色固8.5g,产品收率81%。MS-EI (m/z): 403(M+). 4 NMR (CDC13) δ: 7.95 (d,1H,J=8.0Hz),7.61-7.57 (m,1H), 7.35- 7.15 (m, 6H), 6.70 (dd, 1H, J=16.4, 1.2Hz), 5.62 (dd, 1H, J=16.4, 6.4Hz), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H). 将llg的(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R,5S-二羟基-6-庚烯酸倒入 250mL三口瓶中,加入二氯甲烷40mL,冰盐浴搅拌T=0°C后滴加三氟乙酸10mL,反应液溶清, 加入多聚磷酸20mL,室温T=30°C左右搅拌3h。反应液基本为单点,将其滴加到有120g冰块的 碳酸氢钠溶液中调节pH=7左右,使用二氯甲烷萃取两次,每次90mL,有机相水洗,干燥,减压 蒸馏大部分二氯甲烷,降温搅拌2h,T=10°C抽滤,得到类白色固8.5g,产品收率81%。MS-EI (m/z): 403(M+). 1HNMR (CDC13) δ: 7.95 (d,1H,J=8.0Hz),7.61-7.57 (m,1H), 7.35- 7.15 (m, 6H), 6.70 (dd, 1H, J=16.4, 1.2Hz), 5.62 (dd, 1H, J=16.4, 6.4Hz), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H)〇
【主权项】
1. 一种匹伐他汀钙杂质(4R,6S,E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将结构II 的化合物(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R,5S-二羟基-6-庚烯酸加入到有 机溶剂中,〇°C下滴加酸脱水缩合,反应3h,倒入碱性水溶液中在低温条件下调碱,萃取,干 燥,浓缩后低温搅拌得到结构ΠI的化合物(4R,6S,E)-6-[ 2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮。2. 根据权利要求1的方法,加入的有机溶剂为二氯甲烷。3. 根据权利要求1的方法,使用的起始原料为(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉 基]-3R,5S-二羟基-6-庚烯酸。4. 根据权利要求1的方法,反应温度应为-5°C~10°C。5. 根据权利要求1的方法,加入的酸为三氟乙酸与多聚磷酸。6. 根据权利要求1的方法,调pH应为6~9。7. 根据权利要求1的方法,调碱的温度应为-5°C~10°C。
【专利摘要】<b>一种制备匹伐他汀内酯杂质的方法</b><b>本发明公开了一种匹伐他汀钙杂质的制备方法。</b><b>4-</b><b>(</b><b>1-</b><b>(</b><b>4-</b><b>氯苯甲酰基)</b><b>-6-</b><b>亚氨基</b><b>-3-</b><b>甲基</b><b>-1,4,6,7-</b><b>四氢吡唑并</b><b>[3,4-D]?[1,3]</b><b>噻唑</b><b>-4-</b><b>基)</b><b>-2-</b><b>甲氧基苯酚是制备匹伐他汀钙过程中形成的主要杂质之一。该杂质的制备可通过将化合物(</b><b>E</b><b>)</b><b>-7-[2-</b><b>环丙基</b><b>-4-</b><b>(</b><b>4-</b><b>氟苯基)</b><b>-3-</b><b>喹啉基</b><b>]-3R,5S-</b><b>二羟基</b><b>-6-</b><b>庚烯酸进行脱水缩合而得到,本发明缩合反应条件温和,产品纯度高,满足匹伐他汀钙质量研究的需求。</b>
【IPC分类】C07D405/06
【公开号】CN105481838
【申请号】CN201510792413
【发明人】吴常新, 赵国磊
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年11月18日