一种制备匹伐他汀内酯杂质的方法

文档序号：9720893阅读：339来源：国知局

一种制备匹伐他汀内酯杂质的方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及化合物(4R，6S，E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮的制备。
【背景技术】
[0002] 匹伐他汀|丐（英文名：pitavastatin calcium)，化学名（ + )_双{(3R，5S，6E)-7_[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1)，英文化学名(+ )_ monocalciumbis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3, 5-dihydroxy-6_heptenoate}其结构式如下：
由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹他伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为 "超级他汀类药物"（Superstatin)。
[0003] 文献用二异丁基氢化铝(DIBALH)还原2-环丙基-4-(4-氟苯基）_喹啉-3-羧酸乙酯，再经溴化、制得膦叶立德后与（3R，5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5-0_亚异丙基己酸叔丁酯进行Wittig-Hornor反应得到（3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3， 5-二羟基-3，5-0-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯，脱保护并内酯化后制得匹伐他汀内酯，该方法得到的产品收率低，纯度达不到杂质要求。我们在匹伐他汀钙的合成过程中，以（E)-7-[2-环丙基_4_ (4-氣苯基)_3_喹啉基]-3R, 5S-二羟基_6_庚稀酸原料，发现了一种制备尚纯度匹伐他汀内酯化合物杂质(4R，6S，E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]- 4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮的方法，其使用的起始原料为合成工艺中的中间体，容易获得，制备的匹伐他汀内酯纯度高，收率理想。

【发明内容】

[0004] 本发明提供一种可得到尚纯度化合物(4R，6S，E)-6-[2-环丙基-4-(4-氣苯基)-喹啉- 3-基-乙烯基]-4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮的制备方法，包括以下步骤：将结构I的化合物(E) -7- [ 2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5 S-二羟基-6-庚烯酸乙酯在碱性溶液中分解后，加酸调pH，抽滤，干燥得到化合物II(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羟基-6-庚烯酸，将化合物II加入到有机溶剂中，0°C下滴加酸脱水缩合，反应3h，倒入碱性水溶液中在低温条件下调碱，萃取，干燥，浓缩后低温搅拌得到结构III的化合物(4R，6S，E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮。
[0005] 其中所述加入的有机溶剂为二氯甲烷。
[0006] 本发明方法的优点在于:产物纯度高，收率理想。
【具体实施方式】
[0007] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1: 将30g的(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羟基-6-庚烯酸乙酯， 60mL乙醇倒入250mL三口瓶中，滴加90mL溶有氢氧化钠的水溶液，常温搅拌3h，原料点消失，用10%的稀盐酸调pH=5左右，有大量固体析出，抽滤，干燥至恒重得类白色固体化合物II， (E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基）-3-喹啉基]-3R，5S-二羟基-6-庚烯酸24.6g，产品收率 87.4%〇
[0008] 实施例2: 将7g的（E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基）-3-喹啉基]-3R，5S-二羟基-6-庚烯酸倒入 250mL三口瓶中，加入二氯甲烷40mL，冰盐浴搅拌T=0°C后滴加三氟乙酸10mL，反应液溶清，加入多聚磷酸20mL，室温T=30°C左右搅拌3h。反应液基本为单点，将其滴加到有120g冰块的碳酸氢钠溶液中调节pH=7左右，使用二氯甲烷萃取两次，每次90mL，有机相水洗，干燥，减压蒸馏大部分二氯甲烷，降温搅拌2h，T=10°C抽滤，得到类白色固5. Og，产品收率759LMS-EI (m/z): 403 (M+). 4 NMR (CDC13) δ: 7.95 (d，1H，J=8.0Hz)，7.61-7.57 (m，1H), 7.35-7.15 (m, 6H), 6.70 (dd, 1H, J=16.4, 1.2Hz), 5.62 (dd, 1H, J=16.4, 6.4Hz), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H)〇
[0009] 实施例3: 将llg的(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羟基-6-庚烯酸倒入 250mL三口瓶中，加入二氯甲烷40mL，冰盐浴搅拌T=0°C后滴加三氟乙酸10mL，反应液溶清，加入多聚磷酸20mL，室温T=30°C左右搅拌3h。反应液基本为单点，将其滴加到有120g冰块的碳酸氢钠溶液中调节pH=7左右，使用二氯甲烷萃取两次，每次90mL，有机相水洗，干燥，减压蒸馏大部分二氯甲烷，降温搅拌2h，T=10°C抽滤，得到类白色固8.5g，产品收率81%。MS-EI (m/z): 403(M+). 4 NMR (CDC13) δ: 7.95 (d，1H，J=8.0Hz)，7.61-7.57 (m，1H), 7.35- 7.15 (m, 6H), 6.70 (dd, 1H, J=16.4, 1.2Hz), 5.62 (dd, 1H, J=16.4, 6.4Hz), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H). 将llg的(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羟基-6-庚烯酸倒入 250mL三口瓶中，加入二氯甲烷40mL，冰盐浴搅拌T=0°C后滴加三氟乙酸10mL，反应液溶清，加入多聚磷酸20mL，室温T=30°C左右搅拌3h。反应液基本为单点，将其滴加到有120g冰块的碳酸氢钠溶液中调节pH=7左右，使用二氯甲烷萃取两次，每次90mL，有机相水洗，干燥，减压蒸馏大部分二氯甲烷，降温搅拌2h，T=10°C抽滤，得到类白色固8.5g，产品收率81%。MS-EI (m/z): 403(M+). 1HNMR (CDC13) δ: 7.95 (d，1H，J=8.0Hz)，7.61-7.57 (m，1H), 7.35- 7.15 (m, 6H), 6.70 (dd, 1H, J=16.4, 1.2Hz), 5.62 (dd, 1H, J=16.4, 6.4Hz), 5.18-5.14 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H)〇
【主权项】
1. 一种匹伐他汀钙杂质(4R，6S，E)-6-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:将结构II 的化合物(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羟基-6-庚烯酸加入到有机溶剂中，〇°C下滴加酸脱水缩合，反应3h，倒入碱性水溶液中在低温条件下调碱，萃取，干燥，浓缩后低温搅拌得到结构ΠI的化合物(4R，6S，E)-6-[ 2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基-乙烯基]-4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-酮。2. 根据权利要求1的方法，加入的有机溶剂为二氯甲烷。3. 根据权利要求1的方法，使用的起始原料为(E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3R，5S-二羟基-6-庚烯酸。4. 根据权利要求1的方法，反应温度应为-5°C~10°C。5. 根据权利要求1的方法，加入的酸为三氟乙酸与多聚磷酸。6. 根据权利要求1的方法，调pH应为6~9。7. 根据权利要求1的方法，调碱的温度应为-5°C~10°C。
【专利摘要】一种制备匹伐他汀内酯杂质的方法本发明公开了一种匹伐他汀钙杂质的制备方法。4-（1-（4-氯苯甲酰基）-6-亚氨基-3-甲基-1,4,6,7-四氢吡唑并[3,4-D]？[1,3]噻唑-4-基）-2-甲氧基苯酚是制备匹伐他汀钙过程中形成的主要杂质之一。该杂质的制备可通过将化合物（E）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3R,5S-二羟基-6-庚烯酸进行脱水缩合而得到，本发明缩合反应条件温和，产品纯度高，满足匹伐他汀钙质量研究的需求。
【IPC分类】C07D405/06
【公开号】CN105481838
【申请号】CN201510792413
【发明人】吴常新, 赵国磊
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年11月18日

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该技术已申请专利。仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
技术研发人员：吴常新;赵国磊;
技术所有人：北京万全德众医药生物技术有限公司;
我是此专利的发明人

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