一种甲氨蝶呤药物中间体对碘甲苯的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种甲氨蝶呤药物中间体对碘甲苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 甲氨蝶呤为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿 瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸 的重要辅酶，作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还 原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团 的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑 制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周 期特异性药物，对G1/S期的细胞也有延缓作用，对G1期细胞的作用较弱。对碘甲苯作为甲氨 蝶呤药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要 经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种甲氨蝶呤药物中间体对碘甲苯的合成方法，包括如下 步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的3L反应容器中，加入一定浓度的磷酸溶 液500ml，对甲苯胺（2) 1.2mol，溶解之后降低溶液温度至3-6°C，加入亚硫酸钾1.1一 1.2mol溶于300ml水配置成的亚硫酸钾溶液，控制反应温度为15-18°C，加完后继续反应 10-15min，缓慢加入1.1-1.15mol碘酸钠溶于230ml水中配成的碘酸钠溶液，控制溶液温度 在30-35°C，搅拌速度控制在100-130rpm，直到反应溶液中气泡产生速度较慢，再调节溶 液温度至80-_85°C，保持该温度直到无气泡产生为止，降低溶液温度至25--30°C，倒去上层 液体，剩余油状物加入亚硝酸钾0.2-0.3mol，使水层无色，加入一定浓度的碳酸钠溶液 300ml，使溶液pH值为8-9，水蒸气蒸馏，直到无油状物馏出，降低溶液温度至5-8°C，得橙 黄色晶体，过滤，洗涤剂洗涤，脱水剂脱水，得对碘甲苯（1);其中，步骤（i)所述的磷酸溶液 的质量分数为60-70%，步骤（i)所述的碳酸钠溶液的质量分数为40-50%，步骤（i)所述 的洗涤剂洗涤所用的洗涤剂为2,2,2_三氟乙基甲基醚、丁二酸单乙酯酰氯中的任意一种， 步骤(i)所述的脱水剂脱水所用的脱水剂为无水氯化钙、无水硫酸钠中的任意一种。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种甲氨蝶呤药物中间体对碘甲苯的合成方法 [0010]实例 1:
[0011]在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的3L反应容器中，加入质量分数为60%的磷酸 溶液500ml，对甲苯胺（2) 1.2mol，溶解之后降低溶液温度至3°C，加入亚硫酸钾1. lmol溶于 300ml水配置成的亚硫酸钾溶液，控制反应温度为15°C，加完后继续反应lOmin，缓慢加入 1. lmol碘酸钠溶于230ml水中配成的碘酸钠溶液，控制溶液温度在30°C，搅拌速度控制在 lOOrpm，直到反应溶液中气泡产生速度较慢，再调节溶液温度至80°C，保持该温度直到无气 泡产生为止，降低溶液温度至25°C，倒去上层液体，剩余油状物加入亚硝酸钾0.2mol，使水 层无色，加入质量分数为40 %的碳酸钠溶液300ml，使溶液pH值为8-9，水蒸气蒸馏，直到无 油状物馏出，降低溶液温度至5°C，得橙黄色晶体，过滤，2，2，2-三氟乙基甲基醚洗涤，水氯 化钙脱水，得对碘甲苯224.98g，收率86 %。
[0012]实例2:
[0013]在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的3L反应容器中，加入质量分数为65%的磷酸 溶液500ml，对甲苯胺(2) 1 · 2mol，溶解之后降低溶液温度至5°C，加入亚硫酸钾1 · 15mol溶于 300ml水配置成的亚硫酸钾溶液，控制反应温度为17°C，加完后继续反应12min，缓慢加入 1.13mo 1碘酸钠溶于230ml水中配成的碘酸钠溶液，控制溶液温度在32°C，搅拌速度控制在 120rpm，直到反应溶液中气泡产生速度较慢，再调节溶液温度至80°C，保持该温度直到无气 泡产生为止，降低溶液温度至26°C，倒去上层液体，剩余油状物加入亚硝酸钾0.25mol，使水 层无色，加入质量分数为40 %的碳酸钠溶液300ml，使溶液pH值为8-9，水蒸气蒸馏，直到无 油状物馏出，降低溶液温度至7°C，得橙黄色晶体，过滤，丁二酸单乙酯酰氯洗涤，无水硫酸 钠脱水，得对碘甲苯232.82g，收率89 %。
[0014]实例3:
[0015]在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的3L反应容器中，加入质量分数为70%的磷酸 溶液500ml，对甲苯胺（2) 1.2mol，溶解之后降低溶液温度至6°C，加入亚硫酸钾1.2mol溶于 300ml水配置成的亚硫酸钾溶液，控制反应温度为18°C，加完后继续反应15min，缓慢加入 1.15mo 1碘酸钠溶于230ml水中配成的碘酸钠溶液，控制溶液温度在35°C，搅拌速度控制在 130rpm，直到反应溶液中气泡产生速度较慢，再调节溶液温度至85°C，保持该温度直到无气 泡产生为止，降低溶液温度至30°C，倒去上层液体，剩余油状物加入亚硝酸钾0.3mol，使水 层无色，加入质量分数为50 %的碳酸钠溶液300ml，使溶液pH值为8-9，水蒸气蒸馏，直到无 油状物馏出，降低溶液温度至8°C，得橙黄色晶体，过滤，2,2,2_三氟乙基甲基醚洗涤，无水 氯化钙脱水，得对碘甲苯243.29g，收率93 %。
【主权项】
1. 一种甲氨蝶呤药物中间体对碘甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的3L反应容器中，加入一定浓度的磷酸溶液 500ml，对甲苯胺（2)1.2mol，溶解之后降低溶液温度至3-6°C，加入亚硫酸钾1.1一1.2mol 溶于300ml水配置成的亚硫酸钾溶液，控制反应温度为15-18°C，加完后继续反应10 - 15min，缓慢加入1.1-1.15mol碘酸钠溶于230ml水中配成的碘酸钠溶液，控制溶液温度在 30-35°C，搅拌速度控制在100-130rpm，直到反应溶液中气泡产生速度较慢，再调节溶液 温度至80-85°C，保持该温度直到无气泡产生为止，降低溶液温度至25-30°C，倒去上层液 体，剩余油状物加入亚硝酸钾0.2-0.3mol，使水层无色，加入一定浓度的碳酸钠溶液 300ml，使溶液pH值为8-9，水蒸气蒸馏，直到无油状物馏出，降低溶液温度至5-8°C，得橙 黄色晶体，过滤，洗涤剂洗涤，脱水剂脱水，得对碘甲苯（1);其中，步骤（i)所述的磷酸溶液 的质量分数为60-70%，步骤(i)所述的碳酸钠溶液的质量分数为40-50%。2. 根据权利要求1所述一种甲氨蝶呤药物中间体对碘甲苯的合成方法，其特征在于，步 骤（i)所述的洗涤剂洗涤所用的洗涤剂为2,2,2_三氟乙基甲基醚、丁二酸单乙酯酰氯中的 任意一种。3. 根据权利要求1所述一种甲氨蝶呤药物中间体对碘甲苯的合成方法，其特征在于，步 骤(i)所述的脱水剂为无水氯化钙、无水硫酸钠中的任意一种。
【专利摘要】一种甲氨蝶呤药物中间体对碘甲苯的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的3L反应容器中，加入一定浓度的磷酸溶液500ml，对甲苯胺(2)1.2mol,溶解之后降低溶液温度至3--6℃，加入亚硫酸钾1.1—1.2mol溶于300ml水配置成的亚硫酸钾溶液，控制反应温度为15-18℃，加完后继续反应10—15min,缓慢加入1.1-1.15mol碘酸钠溶于230ml水中配成的碘酸钠溶液，再调节溶液温度至80--85℃，保持该温度直到无气泡产生为止，降低溶液温度至25--30℃，倒去上层液体，剩余油状物加入亚硝酸钾0.2—0.3mol,使水层无色，加入一定浓度的碳酸钠溶液300ml,使溶液pH值为8—9，水蒸气蒸馏，直到无油状物馏出，降低溶液温度至5--8℃，得橙黄色晶体，过滤，洗涤剂洗涤，脱水剂脱水，得对碘甲苯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C25/02, C07C17/383, C07C17/38, C07C17/093
【公开号】CN105503511
【申请号】CN201510982795
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月23日