一种美托洛尔药物中间体甲基苯乙基醚的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种美托洛尔药物中间体甲基苯乙基醚的合成方法。
【背景技术】
[0002] 美托洛尔药物为β受体阻滞剂，有较弱的膜稳定作用，无内源性拟交感活性。对心 脏的受体有较大的选择性作用。较大剂量时对血管及支气管平滑肌的β2受体也有作用。 具有减慢房室传导，使窦性心率减慢的作用。并可减慢心率，减少心输出量，降低收缩压。临 床可用于心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗塞等。为选择性的m阻滞剂，有较弱的膜稳定作 用，无内在拟交感活性。对心脏有较大的选择性作用，但较大剂量时对血管及支气管平滑肌 也有作用。本品可减慢心率，减少心输出量，降低收缩压;立位及卧位均可降低血压;可减慢 房室传导，使窦性心率减少。口服吸收迅速、完全，首过效应约50 %。口服后1.5小时血浓度 达峰值，由于肝代谢的关系，其血浓度的个体差异较大。在血浆中约12%与血浆蛋白结合。 能通过血脑屏障，脑脊液中的浓度约为血浆浓度的70%。本品主要以代谢物自尿排泄，tl/2 为3~4小时。服用后血压的降低与其血浓度不呈线性关系，而心率的减少则与血浓度呈线 性关系。口服后约1小时生效，作用持续3~6小时。临床用于治疗各型高血压(可与利尿药和 血管扩张剂合用)及心绞痛。甲基苯乙基醚作为美托洛尔药物中间体，其合成方法优劣对于 提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种美托洛尔药物中间体甲基苯乙基醚的合成方法，包括 如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回来冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入苯乙醇 (2) 1.3mol，亚硫酸钠1.5-1.7mol，控制搅拌速度130-160rpm，升高溶液温度至80-85°C， 滴加甲基三甲胺磷酸1.3-1.5mol，加完后继续反应3-4h，加入氯化钾溶液300ml，降低溶 液温度至3-5°C，用环己烷提取3-5次，提取液用脱水剂脱水，蒸出环己烷，减压蒸馏，收集 65-75°C的馏分，在丙睛中重结晶，得甲基苯乙基醚(1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的氯化钾溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述的环己烷质 量分数为80-85%，步骤（i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、五氧化二磷中的任意一种，步骤 (i)所述的减压蒸馏所处压力为1 · 6-1 · 7kPa，步骤(i)所述的丙睛质量分数为90-95%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] 一种美托洛尔药物中间体甲基苯乙基醚的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、回来冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入苯乙醇（2) 1.3mol，亚硫酸钠1.5mol，控制搅拌速度130rpm，升高溶液温度至80°C，滴加甲基三甲胺磷 酸1.3mol，加完后继续反应3h，加入质量分数为15%氯化钾溶液300ml，降低溶液温度至3 °C，用质量分数为80%环己烷提取3次，提取液用无水碳酸钾脱水，蒸出环己烷，1.6kPa减压 蒸馏，收集65-75°C的馏分，在质量分数为90%丙睛中重结晶，得甲基苯乙基醚150.28g，收 率 85 %。
[0013] 实例2:
[0014]在安装有搅拌器、温度计、回来冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入苯乙醇（2) 1.3mol，亚硫酸钠1.6mol，控制搅拌速度150rpm，升高溶液温度至82°C，滴加甲基三甲胺磷 酸1.4mol，加完后继续反应3h，加入质量分数为17%氯化钾溶液300ml，降低溶液温度至4 °C，用质量分数为82%环己烷提取4次，提取液用五氧化二磷脱水，蒸出环己烷，1.65kPa减 压蒸馏，收集65-75°C的馏分，在质量分数为92 %丙睛中重结晶，得甲基苯乙基醚160.89g， 收率91 %。
[0015]实例3:
[0016]在安装有搅拌器、温度计、回来冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入苯乙醇（2) 1.3mol，亚硫酸钠1.7mol，控制搅拌速度160rpm，升高溶液温度至85°C，滴加甲基三甲胺磷 酸1.5mol，加完后继续反应4h，加入质量分数为20%氯化钾溶液300ml，降低溶液温度至5 °C，用质量分数为85%环己烷提取5次，提取液用无水碳酸钾脱水，蒸出环己烷，1.7kPa减压 蒸馏，收集65-75°C的馏分，在质量分数为95%丙睛中重结晶，得甲基苯乙基醚167.96g，收 率 95 %。
【主权项】
1. 一种美托洛尔药物中间体甲基苯乙基醚的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回来冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入苯乙醇(2)1.3mol， 亚硫酸钠1.5-1.7mol，控制搅拌速度130-160rpm，升高溶液温度至80-85°C，滴加甲基三 甲胺磷酸1.3-1.5mol，加完后继续反应3-4h，加入氯化钾溶液300ml，降低溶液温度至3- 5°C，用环己烷提取3-5次，提取液用脱水剂脱水，蒸出环己烷，减压蒸馏，收集65-75°C的 馏分，在丙睛中重结晶，得甲基苯乙基醚（1);其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为 15-20%，步骤(i)所述的环己烷质量分数为80-85%。2. 根据权利要求1所述一种美托洛尔药物中间体甲基苯乙基醚的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、五氧化二磷中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种美托洛尔药物中间体甲基苯乙基醚的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.6-1.7kPa。4. 根据权利要求1所述一种美托洛尔药物中间体甲基苯乙基醚的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的丙睛质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种美托洛尔药物中间体甲基苯乙基醚的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回来冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入苯乙醇(2)1.3mol,亚硫酸钠1.5—1.7mol,控制搅拌速度130—160rpm,升高溶液温度至80--85℃，滴加甲基三甲胺磷酸1.3—1.5mol,加完后继续反应3—4h,加入氯化钾溶液300ml,降低溶液温度至3--5℃，用环己烷提取3—5次，提取液用脱水剂脱水，蒸出环己烷，减压蒸馏，收集65--75℃的馏分，在丙睛中重结晶，得甲基苯乙基醚(1)；其中，步骤所述的氯化钾溶液质量分数为15—20％，步骤所述的环己烷质量分数为80—85％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C41/01, C07C43/164
【公开号】CN105503543
【申请号】CN201510990058
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日