一种哌啶羧酸酰胺药物中间体n-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2,6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 哌啶羧酸酰胺药物能够阻断神经细胞膜上的电压门控性Na+通道，使传导阻滞，产 生局麻作用。局麻药的作用具有频率和电压依赖性。药自作用部位吸收后，进入血液循环的 量和速度决定血药浓度。影响因素有:药物剂量;给药部位;局麻药的性能;血管收缩剂。局 麻药吸收入血后，首先分布到脑、肺、肝、肾等高灌流器官，然后以较慢速度分布到肌、肠、皮 肤等血液灌流较差的部位。局麻药进入血液循环后，其代谢产物的水溶性更高，并从尿中排 出，酯类局麻药主要由假性胆碱酯酶水解失活，如有先天性假性胆碱酯酶质量的异常，或因 肝硬化、严重贫血、恶病质和晚期妊娠等引起量的减少者，酯类局麻药的用量都应减少。酰 胺类药物的转化降解规律尚不完全清楚，主要在肝细胞内质网代谢转化，故肝功能不全的 病人用量应酌减。N-(2,6_二甲基苯)-4_吡啶甲酰胺作为哌啶羧酸酰胺药物中间体，其合成 方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2,6_二甲基苯)-4_吡啶 甲酰胺的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺（2)1. lmol，硝基 甲烷600-620ml，控制搅拌速度130-160rpm，分批次加入溴化亚铜0.4-0.42mol，升高溶 液温度至l〇〇-l〇5°C，反应2-3h，过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2，6-二甲苯胺(3) 1.1一1.3mol，加完后维持搅拌速度5-6h，降低溶液温度至15-18°C，析出固体，过滤，固体 用乙酸乙酯洗涤，得N- (2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐溶于1100ml硝酸 钾溶液，分子筛脱色，加入亚硫酸钠溶液调节pH为9一 10，降低溶液温度至3--5°C，析出固 体，过滤，固体经过盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在氯苯中重结晶，得N-(2,6-二甲基苯)-4-吡 啶甲酰胺（1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的乙酸乙酯质量分数为80-85%，步骤（i)所述的硝酸钾溶液 质量分数为15-20 %，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为45-60 %，步骤（i)所述 的盐溶液为硫酸钾、溴化钠中的任意一种，步骤（i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、无水碳酸 钾中的任意一种，步骤(i)所述的氯苯质量分数为90-95%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2，6_二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺l.lmol，硝基甲烷 600ml，控制搅拌速度130rpm，分批次加入溴化亚铜0.4mol，升高溶液温度至100°C，反应2h， 过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2，6-二甲苯胺1. lmol，加完后维持搅拌速度5h，降低 溶液温度至15°C，析出固体，过滤，固体用质量分数为80%乙酸乙酯洗涤，得N-(2,6-二甲基 苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐溶于1100ml质量分数为15%硝酸钾溶液，分子筛脱 色，加入质量分数为45 %亚硫酸钠溶液调节pH为9，降低溶液温度至3°C，析出固体，过滤，固 体经过硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为90%氯苯中重结晶，得N-(2,6-二 甲基苯)-4-吡啶甲酰胺206.34g，收率83%。
[0013] 实例2:
[0014]在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺(2)1. lmol，硝基甲烷 610ml，控制搅拌速度150rpm，分批次加入溴化亚铜0.41mol，升高溶液温度至102°C，反应 2h，过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2，6-二甲苯胺（3) 1.2mol，加完后维持搅拌速度 5h，降低溶液温度至16°C，析出固体，过滤，固体用质量分数为82%乙酸乙酯洗涤，得N-(2， 6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐溶于1100ml质量分数为17 %硝酸钾溶液， 分子筛脱色，加入质量分数为50 %亚硫酸钠溶液调节pH为9，降低溶液温度至4°C，析出固 体，过滤，固体经过溴化钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，在质量分数为92 %氯苯中重结晶，得 N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺213.80g，收率86%。
[0015]实例3:
[0016]在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺(2)1. lmol，硝基甲烷 620ml，控制搅拌速度160rpm，分批次加入溴化亚铜0.42mol，升高溶液温度至105°C，反应 3h，过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2，6-二甲苯胺（3) 1.3mol，加完后维持搅拌速度 6h，降低溶液温度至18°C，析出固体，过滤，固体用质量分数为85%乙酸乙酯洗涤，得N-(2， 6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐溶于1100ml质量分数为20 %硝酸钾溶液， 分子筛脱色，加入质量分数为60 %亚硫酸钠溶液调节pH为10，降低溶液温度至5°C，析出固 体，过滤，固体经过硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，在质量分数为95 %氯苯中重结晶，得 N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺226.23g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2,6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法，其特 征在于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺(2) 1. lmol，硝基甲烷600-620ml，控制搅拌速度130-160rpm，分批次加入溴化亚铜0.4- 0.42mol，升高溶液温度至100-105°C，反应2-3h，过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2， 6_二甲苯胺(3) 1.1-1.3mol，加完后维持搅拌速度5-6h，降低溶液温度至15-18°C，析出 固体，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，得N-(2,6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐 溶于1100ml硝酸钾溶液，分子筛脱色，加入亚硫酸钠溶液调节pH为9一 10,降低溶液温度至 3-5°C，析出固体，过滤，固体经过盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在氯苯中重结晶，得N-(2,6-二 甲基苯)-4-吡啶甲酰胺（1);其中，步骤（i)所述的乙酸乙酯质量分数为80-85%，步骤（i) 所述的硝酸钾溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为45- 60% 〇2. 根据权利要求1所述一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2,6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰 胺的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钾、溴化钠中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2,6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰 胺的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、无水碳酸钾中的任意一 种。4. 根据权利要求1所述一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2,6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰 胺的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的氯苯质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种哌啶羧酸酰胺药物中间体N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计的反应容器中，加入吡啶-4-甲酰胺1.1mol,硝基甲烷600—620ml,控制搅拌速度130—160rpm,分批次加入溴化亚铜0.4—0.42mol,升高溶液温度至100--105℃，反应2—3h,过滤，将滤液重新加入反应容器，滴加2,6-二甲苯胺1.1—1.3mol,加完后维持搅拌速度5—6h,降低溶液温度至15--18℃，析出固体，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺溴酸盐，将该溴酸盐溶于1100ml硝酸钾溶液，分子筛脱色，加入亚硫酸钠溶液调节pH为9—10,降低溶液温度至3--5℃，析出固体，过滤，固体经过盐溶液洗涤，脱水剂脱水，在氯苯中重结晶，得N-(2，6-二甲基苯)-4-吡啶甲酰胺。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D213/81
【公开号】CN105503714
【申请号】CN201510982027
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日