合成（Z）-2-（α-甲氧亚胺）呋喃乙酸铵的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种合成(Ζ)-2-(α-甲氧亚胺)呋 喃乙酸铵的方法。
【背景技术】
[0002] (Ζ)-2_(α-甲氧亚胺）呋喃乙酸铵或2-(Ζ)_甲氧亚胺-2-呋喃乙酸铵，也称呋喃铵 盐，是用于合成头孢呋辛酯的关键中间体。由于热力学或动力学的影响，在合成(Ζ)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸的过程中，副产物(Ε)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸的比例占15%左右，造 成了原料的浪费，同时生成的产品不易精制，会增加大量的成本，不利于生产。
[0003] 当前呋喃铵盐的生产有许多工艺的改进，但是在控制反式生成的源头方面目前还 未见相关文献报道，而这决定了所生产的产品的质量和收率。
[0004] 有些重金属离子含有空轨道，可以和一些配体形成络合物，含有双配位原子的配 体和重金属离子络合时，可以起到固定重金属离子的作用，同时重金属离子的其他空轨道 可以和另一种原料络合，几种原子形成一个中间体平面结构，克服这一活化能后，主要生成 所需要的产品。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种合成(Ζ)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙 酸铵的方法，采用含有空轨道的重金属离子定向选择生成的方法，提高产品的质量和收率。
[0006] 本发明所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，包括如下步骤：
[0007] (1)将2-氧代-2-呋喃基乙酸和重金属盐溶解在水中，0~10°C下，加入甲氧胺水溶 液或甲氧胺盐水溶液，调节pH至2.5~3.5;
[0008] (2)将步骤（1)制得的溶液在5~10°C下保温2~7h，得2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸溶 液；
[0009] (3)采用无机酸调节2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸溶液的pH至0.1~1.5,控制温度15 ~25°C，用有机溶剂萃取，合并有机相；
[0010] (4)在0~10°C下将氨气或液氨通入有机相，调节pH至6 · 5~7 · 5，保温0 · 5~1 · 5h后 得粗品，经脱色、浓缩、结晶后得产品。
[0011] 其中：
[0012] 步骤(1)中，所述的重金属盐为可溶性铜盐、可溶性锌盐或可溶性锰盐中的一种。
[0013] 步骤（1)中，所述的重金属盐的用量为2-氧代-2-呋喃基乙酸质量的0.08~ 0.12%〇
[0014]步骤(1)中，所述的甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐。
[0015] 步骤(1)中，所述的甲氧胺水溶液或甲氧胺盐水溶液的质量分数为5~20%。
[0016] 步骤(1)中，加入甲氧胺水溶液时，采用酸调节pH至2.5~3.5;采用的酸为盐酸、硫 酸或磷酸中的一种。
[0017] 步骤（1)中，加入甲氧胺盐水溶液时，采用碱调节pH至2.5~3.5;采用的碱为碱金 属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐中的一种。
[0018] 步骤（1)中，所述的2-氧代-2-呋喃基乙酸与甲氧胺或甲氧胺盐的摩尔比为1:1.2 ~1 · 5〇
[0019] 步骤(2)中，所述的2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸溶液，（Ζ)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸 与(Ε)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸含量比为95~95.5:4.5~5。
[0020] 所述的合成(Ζ)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，化学反应方程式如下：
[0022] 综上所述，本发明的有益效果如下：
[0023] 本发明采用含有空轨道的重金属离子定向选择生成的方法，产率高，产品质量好， 减少了（Ε)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的生成，解决了传统工艺原料浪费大，生产成本高 的难题，原料利用率达95%，比传统工艺提高了 10%左右，大大减少了资源浪费，降低了生 产成本。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0025] 实施例1
[0026] (1)将40g 2-氧代-2-呋喃基乙酸和0.04g五水硫酸铜溶解在300mL水中，0°C下，加 入100g甲氧胺水溶液，采用稀硫酸调节pH至3.5;
[0027]所述的甲氧胺水溶液的质量分数为17% ;
[0028] (2)将步骤（1)制得的溶液在8°C下保温4.5h，得2-(α_甲氧亚胺)呋喃乙酸溶液;液 相检测，（2)-2-(€[-甲氧亚胺)呋喃乙酸#)-2-(€[-甲氧亚胺)呋喃乙酸为95.1 :4.9;
[0029] (3)采用稀硫酸调节2-(α_甲氧亚胺）呋喃乙酸溶液的pH至0.8,控制温度20°C，用 二氯甲烷萃取，合并有机相；
[0030] (4)在5°C下将氨气通入有机相，调节pH至7.0,保温lh后得粗品，经脱色、浓缩、结 晶后得广品48.9g，收率为92%。
[0031] 产品检测结果：
[0032] 外观:类白色结晶性粉末；
[0033] 鉴别（HPLC) :99.91% ;
[0034] 水分(K.F.): <0.50%;
[0035] 透光率：<0.15% ;
[0036] 反式异构体：<0.020%。
[0037] 实施例2
[0038] (1)将40g 2-氧代-2-呋喃基乙酸和0 · 032g二氯化锰溶解在300mL水中，5°C下，加 入160g甲氧胺盐酸盐水溶液，采用氢氧化钾调节pH至3.0;
[0039]所述的甲氧胺盐酸盐水溶液的质量分数为20% ;
[0040] (2)将步骤（1)制得的溶液在10°C下保温2h，得2-(α_甲氧亚胺）呋喃乙酸溶液;液 相检测，（2)-2-(€1-甲氧亚胺)呋喃乙酸：")-2-(€[-甲氧亚胺)呋喃乙酸为95.0 :5.0;
[0041] (3)采用稀盐酸调节2-(α-甲氧亚胺）呋喃乙酸溶液的pH至0.1，控制温度25°C，用 二氯甲烷萃取，合并有机相；
[0042] (4)在0°C下将氨气通入有机相，调节pH至7.5,保温1.5h后得粗品，经脱色、浓缩、 结晶后得产品47.4g，收率为89 %。
[0043]产品检测结果：
[0044] 外观:类白色结晶性粉末；
[0045] 鉴别（HPLC) :99.90% ;
[0046] 水分（K.F.): <0.50%;
[0047] 透光率：<0.15% ;
[0048] 反式异构体：<0.031%。
[0049] 实施例3
[0050] (1)将40g 2-氧代-2-呋喃基乙酸和0.048g硫酸锌溶解在300mL水中，10°C下，加入 392g甲氧胺水溶液，采用稀硫酸调节pH至2.5;
[0051]所述的甲氧胺水溶液的质量分数为5% ;
[0052] (2)将步骤（1)制得的溶液在5°C下保温7h，得2-(α_甲氧亚胺)呋喃乙酸溶液;液相 检测(2)-2-((1-甲氧亚胺)呋喃乙酸：化)-2-(€[-甲氧亚胺)呋喃乙酸为95.5:4.5，
[0053] (3)采用稀磷酸调节2-(α_甲氧亚胺）呋喃乙酸溶液的pH至1.5,控制温度15°C，用 二氯甲烷萃取，合并有机相；
[0054] (4)在10°C下将液氨通入有机相，调节pH至6.5,保温0.5h后得粗品，经脱色、浓缩、 结晶后得产品48.0g，收率为90 %。
[0055]产品检测结果：
[0056] 外观:类白色结晶性粉末；
[0057] 鉴别（HPLC) :99.93% ;
[0058] 水分(K.F.): <0.50%;
[0059] 透光率：<0.16% ;
[0060] 反式异构体：<0.028%。
【主权项】
1. 一种合成(Ζ)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于:包括如下步骤： (1) 将2-氧代-2-呋喃基乙酸和重金属盐溶解在水中，0~10°C下，加入甲氧胺水溶液或 甲氧胺盐水溶液，调节pH至2.5~3.5; (2) 将步骤（1)制得的溶液在5~10°C下保温2~7h，得2-(α_甲氧亚胺)呋喃乙酸溶液； (3) 采用无机酸调节2-(α-甲氧亚胺）呋喃乙酸溶液的pH至0.1~1.5,控制温度15~25 °C，用有机溶剂萃取，合并有机相； (4) 在0~10°C下将氨气或液氨通入有机相，调节pH至6.5~7.5，保温0.5~1.5h后得粗 品，经脱色、浓缩、结晶后得产品。2. 根据权利要求1所述的合成(Ζ)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于:步 骤(1)中，所述的重金属盐为可溶性铜盐、可溶性锌盐或可溶性锰盐中的一种。3. 根据权利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于:步 骤(1)中，所述的重金属盐的用量为2-氧代-2-呋喃基乙酸质量的0.08~0.12%。4. 根据权利要求1所述的合成(Ζ)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于:步 骤(1)中，所述的甲氧胺盐为甲氧胺盐酸盐。5. 根据权利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于:步 骤(1)中，所述的甲氧胺水溶液或甲氧胺盐水溶液的质量分数为5~20%。6. 根据权利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于:步 骤(1)中，加入甲氧胺水溶液时，采用酸调节pH至2.5~3.5;采用的酸为盐酸、硫酸或磷酸中 的一种。7. 根据权利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于:步 骤（1)中，加入甲氧胺盐水溶液时，采用碱调节pH至2.5~3.5;采用的碱为碱金属或碱土金 属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐中的一种。8. 根据权利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于:步 骤(1)中，所述的2-氧代-2-呋喃基乙酸与甲氧胺或甲氧胺盐的摩尔比为1:1.2~1.5。9. 根据权利要求1所述的合成(Ζ)-2_(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法，其特征在于:步 骤(2)中，所述的2-(α_甲氧亚胺）呋喃乙酸溶液，（Ζ)-2_(α-甲氧亚胺）呋喃乙酸与（Ε)-2_ (α-甲氧亚胺)呋喃乙酸含量比为95~95.5:4.5~5。
【专利摘要】本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种合成(Z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法。所述方法步骤如下：(1)将2-氧代-2-呋喃基乙酸和重金属盐溶解在水中，0～10℃下，加入甲氧胺水溶液或甲氧胺盐水溶液，调节pH至2.5～3.5；(2)5～10℃下保温2～7h，得2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸溶液；(3)采用无机酸调节2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸溶液的pH至0.1～1.5，控制温度15～25℃，用有机溶剂萃取，合并有机相；(4)在0～10℃下将氨气或液氨通入有机相，调节pH至6.5～7.5，保温0.5～1.5h后得粗品，经脱色、浓缩、结晶后得产品。本发明产率高，产品质量好。
【IPC分类】C07D307/54
【公开号】CN105503792
【申请号】CN201510968952
【发明人】杨兆钰, 张蕾, 孙铭, 叶德坤
【申请人】山东金城医药化工股份有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月21日