一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、a_肾上腺素、组胺Η等多种受体有亲和力。行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多 巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-ΗΤ 2受体亲和力 大于其与多巴胺D 2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统 (Α10)多巴胺能神经元的放电，而对纹状体(Α9)的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产 生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦 虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。2_(邻 硝基苯氨基)-3_氰基-5-甲基噻吩作为奥氮平药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物 合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种奥氮平药物中间体2_(邻硝基苯氨基)-3_氰基-5-甲 基噻吩的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯 0 · 42mol，2-氛基-3-氛基-5-甲基嚷吩（3)0 · 43-0 · 45mol，氣化亚铜0 · 72-0 · 75mol，乙臆 500ml，升高溶液温度至80-85°C，控制搅拌速度130-160rpm，搅拌时间8-9h，减压蒸馏， 蒸出部分乙腈，冷却后倒入氯化钾溶液中，用环己烷提取5-7次，有机层依次用磷酸溶液洗 涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶，得2-(邻硝基苯氨 基)-3_氰基-5-甲基噻吩（1);其中，步骤（i)所述的减压蒸馏所处压力为63-65kPa，步骤 (i)所述的氯化钾溶液的质量分数为12-16%，步骤（i)所述的环己烷的质量分数为70- 75%，步骤(i)所述的磷酸溶液的质量分数为30-35%，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钠、硝 酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任意一种。 [0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯0.42mol，2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（3)0.43mol，氯化亚铜0.72mol，乙腈500ml，升高溶液温度至80 °C，控制搅拌速度130rpm，搅拌时间8h，63kPa减压蒸馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入质量分 数为12%氯化钾溶液中，用质量分数为70%环己烷提取5次，有机层依次用质量分数为30% 磷酸溶液洗涤，硫酸钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶， 得2_(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩78.62g，收率72%。
[0012] 实例2:
[0013]在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯0.42mol，2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（3)0.44mol，氯化亚铜0.73mol，乙腈500ml，升高溶液温度至82 °C，控制搅拌速度150rpm，搅拌时间8h，64kP减压蒸馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入质量分数 为14%氯化钾溶液中，用质量分数为72%环己烷提取6次，有机层依次用质量分数为32%磷 酸溶液洗涤，硝酸钾溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶，得 2_(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩81.9g，收率75%。
[0014]实例3:
[0015]在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯0.42mol，2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（3)0.45mol，氯化亚铜0.75mol，乙腈500ml，升高溶液温度至85 °C，控制搅拌速度160rpm，搅拌时间9h，65kPa减压蒸馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入质量分 数为16%氯化钾溶液中，用质量分数为75%环己烷提取7次，有机层依次用质量分数为35% 磷酸溶液洗涤，硫酸钠溶液洗涤，无水碳酸钾脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶， 得2_(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩88.45g，收率81 %。
【主权项】
1. 一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法，其特征 在于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基 胺苯0 ·42mol，2-氛基-3-氛基-5-甲基嚷吩（3)0 · 43-0 · 45mol，氣化亚铜0 · 72-0 · 75mol，乙 腈500ml，升高溶液温度至80-85°C，控制搅拌速度130-160rpm，搅拌时间8-9h，减压蒸 馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入氯化钾溶液中，用环己烷提取5-7次，有机层依次用磷酸溶 液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶，得2-(邻硝基苯 氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩（1);其中，步骤（i)所述的减压蒸馏所处压力为63-65kPa，步骤 (i)所述的氯化钾溶液的质量分数为12-16%，步骤（i)所述的环己烷的质量分数为70- 75%。2. 根据权利要求1所述一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的磷酸溶液的质量分数为30-35%。3. 根据权利要求1所述一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钠、硝酸钾中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩 的合成方法，其特征在于，步骤（i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任意一 种。
【专利摘要】一种奥氮平药物中间体2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入邻硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩(3)0.43—0.45mol,氯化亚铜0.72—0.75mol,乙腈500ml,升高溶液温度至80--85℃，控制搅拌速度130—160rpm,搅拌时间8—9h,减压蒸馏，蒸出部分乙腈，冷却后倒入氯化钾溶液中，用环己烷提取5—7次，有机层依次用磷酸溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯中重结晶，得2-(邻硝基苯氨基)-3-氰基-5-甲基噻吩；其中，步骤所述的减压蒸馏所处压力为63—65kPa,步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为12—16％，步骤所述的环己烷的质量分数为70—75％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D333/38
【公开号】CN105503821
【申请号】CN201510982480
【发明人】廖如佴
【申请人】成都卡迪夫科技有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月24日