莫西沙星中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种莫西沙星中间体的新的制备方法，属于医药化工领域。
【背景技术】
[0002] 莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。莫西沙星在体外 显示出对革兰阳性菌，革兰阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原体，衣原体和军 团菌有广谱抗菌活性。莫西沙星对内酰胺类和大环内酯类抗生素耐药的细菌亦有效。通 过感染的实验动物模型证实，莫西沙星体内活性高。正是由于莫西沙星的良好抗菌作用，越 来越收到大家的关注。作为该产品的合成研究尤其是其关键中间体MXC的合成也越来越受 到重视.
[0003] 文献报道了一种莫西沙星侧链的合成方法，其中，就涉及到所述化合物MXC的制备 方法，主要步骤如下所示：
[0005] 该工艺的主要问题是原料制备工艺复杂，价格昂贵，导致目标产物MXC成本很高， 而且该路线需要多次氢化，不适宜工业化生产。最为关键的是MXC-5合成中会产生一个杂 质，不容易去除，导致最终产品MXC纯度不高。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是针对现有工艺的不足，我们经过大量的实验努力，发明了一种新 的莫西沙星中间体MXC的制备方法，该方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。
[0007] 本发明的目的可以通过以下措施达到：
[0008] 一种莫西沙星中间体的制备方法，MXC-ι先与四氢吡咯缩合后，再和丙烯酰胺反应 制备得到MXC-2，MXC-2经过还原反应制备得到MXC-3，MXC-3氢化制得MXC-4，最后进行拆分 得到目标产物MXC;
[0010]在化合物MXC-2制备中，采用酸催化、MXC-1与四氢吡咯脱水缩合，然后再与丙烯酰 胺在120~150°C下反应制备得到MXC-2。酸催化为硫酸或对甲苯磺酸，脱水缩合反应的溶剂 选自甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷中的一种或几种，脱水缩合反应温度为80~120°C;与丙 烯酰胺的反应温度为130~135°C。
[0011] MXC-2通过还原反应制备得到MXC-3,还原剂为硼氢化钠和三氟化硼乙醚或者为三 氟化硼。还原反应的溶剂为四氢呋喃，还原剂的投加温度控制在-10~l〇°C之间；还原反应 温度为20~30°C ;MXC-2、硼氢化钠与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:1.0~3.0:1.0~3.0。
[0012] MXC-3通过在催化剂存在下氢化，制备得到MXC-4,氢化反应在通入氢气条件下进 行，催化剂为钯碳或氢氧化钯。氢化反应温度为20~40°C，反应溶剂选自甲醇、乙醇或乙酸 乙酯中的一种或几种，氢化反应压力为常压至lOMPa，优选0.2~1.5MPa。
[0013] 最后进行拆分反应即可得到目标产物MXC，该拆分反应的拆分剂为L-酒石酸，与拆 分剂的反应温度为65~95°C。优选过程为:MXC-4与L-酒石酸在70~90°C保温反应，然后降 温得到MXC酒石酸盐，再将MXC酒石酸盐用氢氧化钠溶液调节pH值至9~11，得到MXC纯品。
[0014] 在本发明中，涉及到化合物MXC-2的一种新的制备方法，MXC-2的合成实际上经历 了三个不同的阶段，
[0016] 将式化合物MXC-ι、四氢吡咯和酸催化剂混合，可以加入甲苯、二甲苯、正己烷、环 己烷等单一或者混合溶剂，加热回流分水反应，反应结束后，蒸馏溶剂至干，加入丙烯酰胺， 继续搅拌加热反应，反应结束后加入溶剂搅拌降温析出结晶，抽滤得到得到化合物MXC-2。
[0017] 在本发明中，所述的酸催化剂可以为有机酸催化剂和无机酸催化剂，优选对甲苯 磺酸。
[0018] 在本发明中，加成、环合反应时温度建议控制在120-150°c之间，温度过低会导致 反应不完全，温度过高会产生大量高温杂质。
[0019] 在本发明中，还涉及到MXC-3的一种制备方法，MXC-2可以通过硼烷还原制备得到 MXC-3.我们将硼氢化钠和THF投入反应瓶中，降温，滴加三氟化硼乙醚/THF，滴毕后搅拌一 段时间，然后滴加 MXC-2的THF溶液，滴毕后保温搅拌，反应结束后加入水淬灭，乙酸乙酯提 取浓缩即可制备得到MXC-3.在本发明中，滴加三氟化硼时必须低温，一般控制在-10~10°C 之间.MXC-2、硼氢化钠、三氟化硼乙醚/THF三者的投料摩尔比一般为1:1.0~3.0:1.0~ 3.0,优选比例为1:1.0~2.0:1.0~2.0。
[0020] 在本发明中还涉及到化合物MXC-4的一种新的制备方法。将MXC-3溶解在质子类溶 剂中，加入催化剂，N2置换后通氢气氢化反应，反应结束后压滤，滤液减压浓缩至干得到 MXC-4.本发明中所使用的溶剂可以为醇类溶剂、酯类溶剂以及其他质子类溶剂，优选为甲 醇、乙醇和乙酸乙酯。本发明中，所述加氢催化剂可以为钯碳、氢氧化钯等活性金属催化剂。 本过程中，氢化反应的温度可以为室温至溶剂的沸点，优选温度为室温至40°C之间。本过程 中氢化压力可以为常压至lOMPa，优选压力为0.2~1.5MPa。
[0021] 本发明的有益效果:本发明所提供的新的莫西沙星中间体MXC的制备方法，该方法 步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。
【具体实施方式】
[0022] 参照下列非限制性实施例将详细描叙本发明，这不应被解释为限制发明的范围
[0023] 实施例1 MXC-2制备
[0024] 将式化合物MXC-1175g和85g四氢吡咯投入瓶中，加入甲苯700ml和对甲苯磺酸10g 投入瓶中，加热回流分水，TLC显示反应结束后停止反应，减压浓缩甲苯至干，剩余物加入丙 烯酰胺200g，继续加热到130-135度搅拌反应8~10小时，反应结束后降温到70度，加入乙酸 乙酯700ml搅拌降温析结晶，抽滤干燥得到MXC-2约152g，HPLC纯度98.6 %
[0025] 实施例2 MXC-3酯制备
[0026] 将120ml THF和硼氢化钠6g投入瓶中，降温到-5度以下，缓慢滴加三氟化硼四氢呋 喃22g，约30分钟滴完。滴毕10度以下保温30分钟，缓慢滴加23g化合物MXC-2，滴毕，室温搅 拌12-15小时，停止反应，减压浓缩乙醇至干，剩余物加入水100ml，减压浓缩回收THF后用二 氯甲烷提取，有机层用饱和食盐水50ml洗涤，有机层加入10g无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液 减压浓缩至干后加入得到20.3g MXC-3，无需纯化直接投入下一步。
[0027] 实施例3 MXC-4酯制备
[0028] 将式化合物20g MXC-3和60乙醇投入釜中，加入10%的钯碳0.4g，N2置换后通入氢 气，控制氢气压力0.3~0.5MPa，加热到40度反应，中控反应结束后，N2置换后压滤，滤液减 压浓缩至干得到11.1 g MXC-4。
[0029] 实施例4 MXC酯制备
[0030] 将10g MXC-4和异丙醇80ml投料，加热到80度，滴加12gL-酒石酸和12g水配制的溶 液，滴毕80度保温15-20分钟后缓慢降温到室温，搅拌过夜后抽滤得到MXC酒石酸盐将整批 酒石酸盐加入80ml水中，滴加10%的氢氧化钠溶液调节PH= 10左右，加入二氯甲烷200ml*2 提取，有机层饱和盐水80ml洗涤后浓缩至干得到3.8g MXC纯品，GC纯度98.8%。
【主权项】
1. 一种莫西沙星中间体的制备方法，其特征在于MXC-I先与四氨化咯缩合后，再和丙締 酷胺反应制备得到MXC-2 ,MXC-2经过还原反应制备得到MXC-3 ,MXC-3氨化制得MXC-4，最后 进行拆分得到目标产物MXC;2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物MXC-2制备中采用酸催化、MXC-I 与四氨化咯脱水缩合，然后再与丙締酷胺在120~150°C下反应制备得到MXC-2。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述酸催化为硫酸或对甲苯横酸，脱水 缩合反应的溶剂选自甲苯、二甲苯、正己烧、环己烧中的一种或几种，脱水缩合反应溫度为 80~120°C;与丙締酷胺的反应溫度为130~135°C。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于MXC-2通过还原反应制备得到MXC-3，还 原剂为棚氨化钢和=氣化棚乙酸或者为=氣化棚。5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于还原反应的溶剂为四氨巧喃，还原剂的 投加溫度控制在-10~l〇°C之间；还原反应溫度为20~30°C;MXC-2、棚氨化钢与S氣化棚乙 酸的摩尔比为1:1.0~3.0:1.0~3.0。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于MXC-3通过在催化剂存在下氨化，制备 得到MXC-4，催化剂为钮碳或氨氧化钮。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于氨化反应溫度为20~40°C，反应溶剂选 自甲醇、乙醇或乙酸乙醋中的一种或几种，氨化反应压力为常压至IOMPa。8. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于氨化反应在通入氨气条件下进行，氨化 反应压力为O.2~l.SMPa。9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于拆分反应的拆分剂为k酒石酸，与拆分 剂的反应溫度为65~95°C。10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于MXC-4与レ酒石酸在70~90°C保溫反 应，然后降溫得到MXC酒石酸盐，再将MXC酒石酸盐用氨氧化钢溶液调节抑值至9~11，得到 M)(C纯品。
【专利摘要】本发明公开了一种莫西沙星中间体的制备方法，MXC-1先与四氢吡咯缩合后，再和丙烯酰胺反应制备得到MXC-2，MXC-2经过还原反应制备得到MXC-3，MXC-3氢化制得MXC-4，最后进行拆分得到目标产物MXC；该方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105503864
【申请号】CN201510956720
【发明人】漆志文, 叶银梅, 陈立芳, 万新强, 徐春涛, 陈晓佩, 李兆亮
【申请人】江苏阿尔法药业有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月17日