一种去氧孕烯药物中间体的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种去氧孕烯药物中间体的合成方法。 (二)
【背景技术】
[0002] 去氧孕烯是第三代孕激素中第一个广泛临床应用的药物，是一种高效具有避孕作 用的孕激素，具有高度选择性，对人体生理代谢影响小，副作用少，其与雌激素配伍的药物 是一种广泛应用的避孕药物。
[0003] 去氧孕烯的合成方法很多，其中美国专利US20050234251采用18-甲基雌-4-烯-3， 17-二酮(化合物A)为起始原料，通过微生物转化法引入11-位羟基(化合物B)，然后通过对 3-位、11-位和17-位进行相应修饰得到去氧孕烯。该工艺路线较短，但是由于微生物法引入 11-位羟基化合物收率较低，导致总收率较低。
[0005]申请号为CN101445542A的中国专利公开了以化合物B为起始原料，经3-位羟基的 二硫代缩酮保护，17位羰基的二元醇缩酮保护，Birch还原反应消除3-位缩硫酮，琼斯试剂 氧化11-位羟基，11-位羰基的Witting反应，17-位缩酮的脱保护和乙炔化反应得到去氧孕 烯，该路线虽然收率较高，但11-位羟基氧化时会造成17-位缩酮脱保护，从而对目标产物的 收率和纯度造成影响。其部分反应路线如（1)所示：
[0007] 上述方法以及一些报道的方法中，对于11-位羟基的引入要么是通过生物法引入， 要么在全合成中引入，生物法引入由于微生物对浓度的耐受性，导致转化率低，生物发酵过 程存所需设备投资大，废水排放量大等缺点；全合成引入11-位羟基存在合成路线长、总收 率低等缺点。因此，发明简单而又高效的11-位羟基引入和11-位羟基氧化方法显得尤为重 要。 (三)
【发明内容】
[0008] 为解决现有制备去氧孕烯制备过程中11-位羟基引入及11-位羟基氧化过程中存 在的收率低、纯度不高、对环境污染大等问题，本发明的目的是揭示一种以D-130-乙基-3-甲氧基-雌甾-1，3，5(10)，8(9)-四烯-17β醇I为原料，经过17-位羟基保护得化合物II;在酸 性混合溶剂中反应将8，9-位双键转化为9，11 -位双键化合物III，化合物III经羟基化反应 后转化为11-位羟基化合物IV，化合物IV经氧化试剂氧化得到去氧孕烯药物中间体V。该方 法反应条件温和，操作简便，合成过程对环境友好，产率和纯度高，反应时间短等特点。
[0009] 为达到发明的目的，本发明采用的反应路线如(2)所示：
[0010]
[0011]本发明所使用的原料I为D-130-乙基-3-甲氧基雌留-1，3,5(10)，8(9)_四烯-17β 醇，通过市场购买得到。
[0012] 本发明所述的11-位羟基的引入是通过8,9_位双键转移到9,1卜位双键后，通过羟 基化反应得到。
[0013] 本发明所述的11-位羟基氧化反应是使用戴斯马丁氧化剂进行氧化，得到去氧孕 烯药物中间体V。
[0014] 本发明所述的合成路线主要有益效果体现在如下方面：
[0015] 1)使用化学法将引入η-位羟基，即先将8，9-位双键化合物II转变为9，11-位双键 化合物后III，通过羟基化反应得到11-位羟基化合物IV，该方法比全合成方法路线短，收率 高;与生物法引入11-位羟基化合物比较，具有设备投资小，转化率高，污染少等优点。
[0016] 2)17-位羟基采用苄氧基保护，11-位羟基氧化反应是使用戴斯马丁氧化剂进行氧 化，对17-位保护基团影响小，氧化反应转化率高，副产物少，所得中间体纯度高。
[0017] 综上，本发明所述一种去氧孕烯药物中间体的合成方法是一种高效、有益的合成 方法，适于工业化生产。
[0018] (四）具体实施方法
[0019] 实施例1:17β-苄氧基-D-13f3-乙基-3-甲氧基雌甾-1，3,5(10)，8(9)_四烯(化合物 II)
[0021] 冰浴下，将0.45g氢化钠（1.5mmo 1)加入到的5mL二甲基甲酰胺溶液中，将经干燥后 的化合物I (〇 . 42g，1.2mmol)溶解于5mL干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下，将化合物I的溶 液于40分钟内滴加到上述溶液中，随后滴加溴化苄(2. Ommol )，于30min滴加完毕，混合物在 氮气保护下，在20~30摄氏度下搅拌20小时，加30mL水稀释，搅拌有固体析出，过滤后滤饼 用水洗涤，固体用环己烷研磨，过滤、干燥得白色固体0.55g化合物II，收率95%。实施例2: 17β_苄氧基-D-13β-乙基-3-甲氧基雌甾-1，3，5(10)，9(11)-四烯(化合物III)
[0023] 将化合物II (0.51g，1.3mmo 1)和对甲苯磺酸(0.09g，0.307mmo 1)溶解于6mL的冰醋 酸与6mL甲苯的混合溶剂中，115摄氏度下回流9小时后，后后用10 %的氢氧化钠溶液(40mL) 中和，分离有机相，水相用甲苯45mL甲苯萃取3次，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液 IOmL和饱和食盐水50mL洗涤，无水硫酸钠干燥后旋蒸，得淡黄色粘稠物，加入少量甲醇碾磨 得白色固体，过滤、干燥后用甲醇重结晶，得0.43g化合物III，收率85%。
[0024] 实施例3:17β_苄氧基-D-130_乙基-Ila-羟基-3-甲氧基雌甾-1，3,5(10)_三烯(化 合物IV)
[0026] 将化合物III (0.42g，I. lmmol)溶解于IOmL干燥的四氢呋喃溶剂中，随后加入IM的 BH3. THF溶液5mL，氮气保护下于25摄氏度反应4小时，缓慢滴加 0.5mL水，再依次加入30 %的 氢氧化钠水溶液3mL和30 %的双氧水3mL，反应液继续在25摄氏度下反应1小时，反应结束后 加入25mL水，反应液用乙醚(45mL)萃取三次，有机相用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥后减压蒸馏，得〇. 41g化合物IV，收率90 %。
[0027] 实施例4:17β-苄氧基-D-130-乙基-3-甲氧基雌甾-1，3,5(10)_三烯-11-酮(化合 物V)
[0029] 将化合物IV(0.41g，lmmol)溶解于30mL干燥的二氯甲烷溶剂中，随后加入戴斯马 丁试剂(0.938,2.2!11111〇1)，氮气保护下于25摄氏度反应1小时，再依次加入饱和碳酸氢钠水 溶液6mL和10 %的亚硫酸钠水溶液6mL，继续在25摄氏度下反应1小时，反应结束后分出有几 相，水相用二氯甲烷(45mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，得0.38g化合 物IV，收率95 %。
【主权项】
1. 本发明公开了一种去氧孕締药物中间体的合成方法，其特征在于:〇-13β-乙基-3-甲 氧基-雌酱-1，3,5(1〇)，8(9)-四締-170醇1为原料，经过17位径基保护得化合物11;在酸性 混合溶剂中回流将8，9-位双键转化为9，11-位双键化合物III，经径基化反应后转化为11- 位径基化合物IV，化合物IV经氧化试剂氧化得到去氧孕締药物中间体V。 其合成路线如下：2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应步骤（1)如下进行:将化合物I 溶解后滴加到含氨化钢的溶液中，随后滴加漠化节，反应溫度控制在20~30摄氏度，反应15 ~20小时，其中化合物I与氨化钢的物质的量比为1:10~20;与漠化节的物质的量比为1:1 ~2;所述溶剂为四氨巧喃、甲醇或二甲基甲酯胺。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应步骤(2)如下进行:将化合物 II溶解在溶剂中，向溶剂中加入乙酸和对甲苯横酸，于80~120摄氏度下反应8~15小时，其 中化合物II与乙酸的质量比为1:10~15;与对甲苯横酸的质量比为1:0.2~0.5;所述溶剂 为苯或甲苯。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应步骤(3)如下进行:将化合物 III溶解于溶剂中，加入1M的肌3.THF，于20~30摄氏度反应3-6小时，其中化合物ΙΠ 与棚烧 溶液的比为1mmoia~3ιΛ;所述溶剂为四氨巧喃或二氯甲烧。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应步骤(4)如下进行:将化合物 IV溶解于溶剂中，加入氧化剂于20~30摄氏度下反应1~3小时，其中化合物IV与氧化剂的 物质的量比为1:1~2;所述溶剂为四氨巧喃或二氯甲烧。
【专利摘要】本发明公开了一种去氧孕烯药物中间体的合成方法，包括以下步骤：以化合物I为原料，经17位羟基进行保护得到化合物II；将化合物II在酸性混合溶剂中回流得到化合物III；化合物III经羟基化反应得到化合物IV；化合物IV经氧化物氧化得到去氧孕烯药物中间体V。本发明的制备方法简单、反应条件温和，收率较高。
【IPC分类】C07J1/00
【公开号】CN105541948
【申请号】CN201510995906
【发明人】李佰林, 应明华, 朱秀燕, 娄玲珠
【申请人】浙江仙琚制药股份有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月25日