一种愈创甘油醚药物中间体3-（邻甲氧基苯氧基）-1,2-丙二醇的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)-1，2-丙二醇的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 愈创甘油醚药物用途祛痰镇咳，适用于多痰咳慢性支气管炎、支气管扩张等病症， 口服后刺激胃黏膜，反射性引起支气管分泌增加，使痰液稀释。并有消毒防腐作用，本品还 具有镇咳、解痉、抗惊厥作用，用于慢性支气管炎的多痰咳嗽、肺脓肿、支气管扩张和继发性 哮喘。多与其他镇咳平喘药合用。用于不易咳出的情况。本品有刺激和扩张血管平滑肌的作 用，故禁用于肺出血、急性胃肠炎和肾炎患者。3_(邻甲氧基苯氧基)-1，2_丙二醇作为愈创 甘油醚药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重 要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种愈创甘油醚药物中间体3_(邻甲氧基苯氧基)_1，2-丙 二醇的合成方法，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中， 加入亚硫酸钠1.5mol，氯化钾溶液300ml，控制搅拌速度130-160rpm,缓慢加入邻甲氧基苯 酚（2) 1 · 3mol，升高溶液温度至45-50 °C，保持2-3h，加入3-胺-1，2-丙二醇（3) 1 · 5- 1.7mol，升高溶液温度中85-90°C，保持搅拌状态4一5h，降低溶液温度至10-15°C，静置 20-25h，分层后除去水层，油层加入200ml溴化钠溶液，加入草酸调节溶液pH维持在6-7， 冷却后析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，在丙睛中重结晶，得晶体3_(邻甲氧基 苯氧基)-1，2_丙二醇（1);其中，步骤（i)所述的氯化钾溶液的质量分数为15-20%，步骤 (i)所述的溴化钠溶液质量分数为20-25%，步骤（i)所述的草酸质量分数为30-35 %，步 骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤（i)所述的硝基甲烷质量分数为 65-70%，步骤（i)所述的丙睛质量分数为95-98%。
[0004] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0005]
[0006] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0007] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0008] 一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)_1，2-丙二醇的合成方法
[0009] 实例 1:
[0010] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸钠1.5mol，质量 分数为15%氯化钾溶液300ml，控制搅拌速度130rpm，缓慢加入邻甲氧基苯酚(2)1.3mol，升 高溶液温度至45°C，保持2h，加入3-胺-1，2-丙二醇(3)1.5mol，升高溶液温度中85°C，保持 搅拌状态4h，降低溶液温度至10°C，静置20h，分层后除去水层，油层加入200ml质量分数为 20 %溴化钠溶液，加入质量分数为30 %草酸调节溶液pH维持在6，冷却后析出固体，抽滤，硝 酸钾溶液洗涤，质量分数为65%硝基甲烷洗涤，在质量分数为95%丙睛中重结晶，得晶体3-(邻甲氧基苯氧基)-1，2_丙二醇159.59g，收率62%。
[0011] 实例2:
[0012]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸钠1.5mol，质量 分数为17%氯化钾溶液300ml，控制搅拌速度140rpm，缓慢加入邻甲氧基苯酚(2)1.3mol，升 高溶液温度至47°C，保持2h，加入3-胺-1，2-丙二醇(3)1.6mol，升高溶液温度中87°C，保持 搅拌状态4h，降低溶液温度至12°C，静置23h，分层后除去水层，油层加入200ml质量分数为 23 %溴化钠溶液，加入质量分数为32 %草酸调节溶液pH维持在6，冷却后析出固体，抽滤，硫 酸钠溶液洗涤，质量分数为67%硝基甲烷洗涤，在质量分数为96%丙睛中重结晶，得晶体3-(邻甲氧基苯氧基)-1，2_丙二醇177.67g，收率69%。
[0013]实例3:
[0014]在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸钠1.5mol，质量 分数为20%氯化钾溶液300ml，控制搅拌速度160rpm，缓慢加入邻甲氧基苯酚(2)1.3mol，升 高溶液温度至50°C，保持3h，加入3-胺-1，2-丙二醇(3)1.7mol，升高溶液温度中90°C，保持 搅拌状态5h，降低溶液温度至15°C，静置25h，分层后除去水层，油层加入200ml质量分数为 25 %溴化钠溶液，加入质量分数为35 %草酸调节溶液pH维持在7，冷却后析出固体，抽滤，硝 酸钾溶液洗涤，质量分数为70%硝基甲烷洗涤，在质量分数为98%丙睛中重结晶，得晶体3-(邻甲氧基苯氧基)-1，2_丙二醇185.33g，收率72%。
【主权项】
1. 一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)-1，2_丙二醇的合成方法，其特征 在于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸 钠1.5mol，氯化钾溶液300ml，控制搅拌速度130-160rpm，缓慢加入邻甲氧基苯酚（2) 1 · 3mol，升高溶液温度至45-50°C，保持2-3h，加入3-胺-1，2-丙二醇(3) 1 · 5-1 · 7mol，升 高溶液温度中85-90 °C，保持搅拌状态4一5h，降低溶液温度至10-15 °C，静置20-25h，分 层后除去水层，油层加入200ml溴化钠溶液，加入草酸调节溶液pH维持在6-7，冷却后析出 固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，在丙睛中重结晶，得晶体3-(邻甲氧基苯氧基)-1， 2_丙二醇（1);其中，步骤（i)所述的氯化钾溶液的质量分数为15-20%，步骤（i)所述的溴 化钠溶液质量分数为20-25%，步骤(i)所述的草酸质量分数为30-35%。2. 根据权利要求1所述一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)-1，2_丙二醇 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)-1，2_丙二醇 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为65-70%。4. 根据权利要求1所述一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)-1，2_丙二醇 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的丙睛质量分数为95-98%。
【专利摘要】一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸钠1.5mol,氯化钾溶液300ml,控制搅拌速度130-160rpm,缓慢加入邻甲氧基苯酚1.3mol,升高溶液温度至45-50℃，保持2-3h,加入3-胺-1，2—丙二醇(3)1.5-1.7mol,升高溶液温度中85-90℃，保持搅拌状态4-5h,降低溶液温度至10-15℃，静置20-25h,分层后除去水层，油层加入200ml溴化钠溶液，加入草酸调节溶液pH维持在6-7，冷却后析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，在丙睛中重结晶，得晶体3-(邻甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇；其中，步骤所述的氯化钾溶液的质量分数为15-20％，步骤所述的溴化钠溶液质量分数为20-25％，步骤所述的草酸质量分数为30-35％。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C43/23, C07C41/01
【公开号】CN105566073
【申请号】CN201510998955
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月24日