一种药物中间体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物中间体硫氰酸-2,4-二硝基苯酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 硫氰酸_2,4_二硝基苯酯主要用作有机合成中间体，及合成药物和生化分析。用异 硫氰酸苯酯(PITC)与待分析多肽的N-端氨基在碱性条件下反应，生成苯氨基硫代甲酰胺 (PTC)的衍生物，然后用酸处理，关环，肽链N-端被选择性地切断，得到N-端氨基酸残基的噻 唑啉酮苯胺衍生物。接着用有机溶剂将该衍生物萃取出来，酸作用下，该衍生物不稳定，会 继续反应，形成一个稳定的苯基乙内酰硫脲(PTH)衍生物。余下肽链中的酰胺键不受影响。 通过用HPLC或电泳法分析生成的苯乙内酰硫脲(PTH-氨基酸），可以鉴定出是哪一个氨基 酸。每反应一次，结果是得到一个去掉N-端氨基酸残基的多肽，剩下的肽链可以进入下一个 循环，继续发生降解。以上方法已经可以自动化。用根据此原理设计出的自动分析仪进行分 析时，能够可靠地测定肽链的30个左右氨基酸残基序列，最多可以分析50-60个氨基酸残 基。在最好的条件下，每形成一次PTH-氨基酸，效率可保持在99%以上。而且此法用量少，一 般只用10-100皮摩尔的多肽即可测定氨基酸序列。对于肽链较长的多肽，可以先将肽链切 断成多个小肽，对这些小肽进行氨基酸分析，然后将这些信息拼接起来，得到起始肽链中的 氨基酸序列。由于Edman降解是以化学试剂对N-端氨基的修饰为基础的，因此当N-端被其他 化学基团所封闭时，就需要先去除这些基团，然后才能进行测序。此外，蛋白质中含有半胱 氨酸残基时，有时两个半胱氨酸残基会发生二硫键交联。这种情况下，需要先用过酸将二硫 键氧化为-S03H，然后才能用Edman降解测定序列。因此，药物中间体硫氰酸-2，4-二硝基苯 酯的合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种药物中间体硫氰酸_2,4_二硝基苯酯的合成方法，包 括如下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4_二硝基苯（2) 0 · 32mol，环己烷500ml，氯化亚锡0 · 31mol，硫氰甲胺溶液0 · 51-0 · 53mol，控制搅拌速度 150-190rpm，升高溶液温度至80-85 °C，保持回流5-7h，降低溶液温度至5-9 °C，分出有 机层，水层用乙腈提取，合并有机层，盐溶液洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中 重结晶，得晶体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯（1)。
[0005] 其中，步骤（i)所述的环己烷质量分数为60-65%，步骤（i)所述的乙腈质量分数 为70-75%，步骤（i)所述的盐溶液为硝酸铵、氯化钠中的任意一种，步骤（i)所述的乙二胺 质量分数为80-85%，步骤（i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种，步 骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90-95%。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]
[0008] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种药物中间体硫氰酸_2,4_二硝基苯酯的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4-二硝基苯（2) 0.32111〇1，质量分数为60%环己烧5001111，氯化亚锡0.311]1〇1，硫氰甲胺溶液0.511]1〇1，控制搅 拌速度150rpm，升高溶液温度至80 °C，保持回流5h，降低溶液温度至5 °C，分出有机层，水层 用质量分数为70 %乙腈提取，合并有机层，硝酸铵溶液洗涤，质量分数为80 %乙二胺洗涤， 活性氧化铝脱水，在质量分数为90%硝基甲烷中重结晶，得晶体硫氰酸_2,4_二硝基苯酯 52.26 8，收率73%。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4-二硝基苯（2) 0 · 32mol，质量分数为62%环己烷500ml，氯化亚锡0 · 31mol，硫氰甲胺溶液0 · 52mol，控制搅 拌速度170rpm，升高溶液温度至82 °C，保持回流6h，降低溶液温度至7 °C，分出有机层，水层 用质量分数为72 %乙腈提取，合并有机层，氯化钠溶液洗涤，质量分数为83 %乙二胺洗涤， 无水碳酸钾脱水，在质量分数为92%硝基甲烷中重结晶，得晶体硫氰酸_2,4_二硝基苯酯 54.72 8，收率76%。
[0015] 实例3:
[0016] 在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4-二硝基苯（2) 0 · 32mol，质量分数为65%环己烷500ml，氯化亚锡0 · 31mol，硫氰甲胺溶液0 · 53mol，控制搅 拌速度190rpm，升高溶液温度至85°C，保持回流7h，降低溶液温度至9°C，分出有机层，水层 用质量分数为75%乙腈提取，合并有机层，硝酸铵溶液洗涤，质量分数85%乙二胺洗涤，活 性氧化铝脱水，在质量分数为95%硝基甲烷中重结晶，得晶体硫氰酸_2,4_二硝基苯酯 58.32 8，收率81%。
【主权项】
1. 一种药物中间体硫氰酸-2,4-二硝基苯酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4_二硝基苯(2)0.32mol，环 己烷500ml，氯化亚锡0 · 31mol，硫氰甲胺溶液0 · 51 -0 · 53mol，控制搅拌速度150-190rpm， 升高溶液温度至80-85°C，保持回流5-7h，降低溶液温度至5-9°C，分出有机层，水层用乙 腈提取，合并有机层，盐溶液洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体 硫氰酸_2,4_二硝基苯酯（1);其中，步骤(i)所述的环己烷质量分数为60-65%，步骤(i)所 述的乙腈质量分数为70-75%，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸铵、氯化钠中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种药物中间体硫氰酸_2，4_二硝基苯酯的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的乙二胺质量分数为80-85 %。3. 根据权利要求1所述一种药物中间体硫氰酸_2，4_二硝基苯酯的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水碳酸钾中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种药物中间体硫氰酸_2,4_二硝基苯酯的合成方法，其特征在 于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90-95%。
【专利摘要】一种药物中间体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入2,4-二硝基苯(2)0.32mol,环己烷500ml,氯化亚锡0.31mol,硫氰甲胺溶液0.51-0.53mol,控制搅拌速度150-190rpm,升高溶液温度至80-85℃，保持回流5-7h,降低溶液温度至5-9℃，分出有机层，水层用乙腈提取，合并有机层，盐溶液洗涤，乙二胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶，得晶体硫氰酸-2，4-二硝基苯酯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C331/08
【公开号】CN105566186
【申请号】CN201510990560
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月25日