一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方 法。
【背景技术】
[0002] 达比加群（Dabigatran)最早公开于专利W098/37075中，后由德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司开发上市，是一种新型口服抗凝血药物。该药于2008年4月 率先在德国和英国上市，2010年10月又被美国Π )Α批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中 风及全省性栓塞风险。该药具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，市 场需求量比较大。
[0003] 目前，对达比加群酯甲磺酸盐的药学研究主要集中于成药及其中间体的合成工 艺，专利 US2010/0099882A1、US2011/0295018A1、CN102633713A 及 CN102911160A 分别公开了 其中间体的合成和纯化方法，W098/37075公开了原料药的合成工艺，CN1845917B公开了达 比加群酯甲磺酸盐的晶型结构。
[0004] 由于达比加群酯的特殊结构，该药在制备、储存及制剂过程中极易发生水解。本专 利所描述的酰胺化杂质为达比加群酯水解产生的主要杂质，也是日本IF文件中唯一列出的 杂质，在达比加群酯药学研究中具有重要的作用。目前，有关该杂质的研究报道较少， W02012/152855A仅提及达比加群酯中可能含有的杂质、分析方法及达比加群酯的制备工 艺，但未提供该杂质的合成方法，CN201410542553虽然提供了一种对达比加群酯进行破坏 制备该杂质的方法，但需要色谱分离才能得到该杂质高纯品，操作复杂。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷和不足，提供一种制备达比加群酯酰胺 化杂质的方法，所述方法的历程为：
[0006]
[0007] 所述方法包括如下步骤：
[0008] (1)水解反应:将化合物(2)溶于酸性水溶液中，进行水解反应，得化合物(3);
[0009] (2)缩合反应:化合物(3)与化合物(4)发生缩合反应，得化合物(1)。
[0010]其中，化合物（2)为4-氨基苯甲脒-氨基甲酸N-己酯，化合物（3)为4-氨基苯甲酰 胺-甲酸N-己酯；化合物(4)为3-[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯， 均为普通市购产品，可够自蚌埠丰原医药科技发展有限公司。
[0011] 其中，所述酸性水溶液为浓度〇. 02~2mol/L的盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或对甲苯 磺酸水溶液，优选浓度〇. 1~lmo 1/L的盐酸水溶液。
[0012] 化合物(2)与酸性水溶液的重量比为1:10~90。
[0013] 所述水解反应的温度为30~80°C，优选50~70°C。
[0014] 本发明步骤(1)的优选操作为:按照化合物(2)与0. lmo 1 /L盐酸水溶液重量比为1: (30-50)计，将化合物(2)溶解于盐酸水溶液中，于50~70°C条件下反应，反应结束后，降温 析晶，即得化合物(3)。
[0015] 其中，步骤(2)的具体操作为:溶解化合物(3)和化合物(4)，并加入催化剂，于40~ 80°C反应，反应完全后降温析晶即得化合物（1 )，所述催化剂包括第一催化剂，第二催化剂， 第三催化剂，所述第一催化剂为碘化钠或碘化钾;所述第二催化剂为四丁基碘化铵或四丁 基溴化铵，所述第三催化剂为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
[0016] 溶解化合物(3)和化合物(4)的溶剂环己烷、醋酸丁酯、水;或者环己烷、乙酸乙酯、 水，优选为环己烷、醋酸丁酯、水。
[0017] 化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为0.5~1.5:1，优选为0.9~1.1:1。
[0018]化合物（3)与第一催化剂、第二催化剂、第三催化剂的摩尔比为1: (0.05~0.5): (0.01 ~0.1):(1 ~5)，优选为1:0.33:0.068:2.98。
[0019]缩合反应的温度优选为70°C。
[0020]本发明步骤(2)的优选操作为:按照化合物(3):化合物(4):第一催化剂:第二催化 剂:第三催化剂=1: (0.05~0.5): (0.01~0.1): (1~5)的比例，将上述物质加入环己烷、醋 酸丁酯、水中，于40-80°C反应，反应完全后降温析晶即得化合物（1)。
[0021] 本发明还包括使用重结晶方法提纯化合物（1)的步骤，所述重结晶所用的溶剂为 乙酸乙酯、丙酮、乙醇、N，N_二甲基甲酰胺中一种或多种，优选为乙酸乙酯或N，N_二甲基甲 酰胺。
[0022] 本发明所述的方法，通过两步法即可得到终产品达比加群酯酰胺化杂质，方法简 单，易于操作，并且不需要色谱分离即可得到高纯度的化合物，能够为达比加群酯药物的质 量控制提供高纯度的杂质对照品。
【具体实施方式】
[0023]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中涉及的化合 物或试剂如无特殊说明，均可市购获得;涉及的操作均为本领域常规的技术操作。
[0024]实施例1制备化合物(3)
[0025] 向1000mL反应瓶中加入化合物⑵10g(33.36mmol)、0. lmol/L盐酸400g，搅拌下加 热至60°C，溶解完全后保持60°C反应5h，降温搅拌析晶。抽滤，20mL冷水洗涤，45°C真空烘干 4小时得黄色固体7.6g，收率75.92 %，HPLC: 98.72 %。
[0026]实施例2制备化合物(3)
[0027] 向1000mL反应瓶中加入化合物(2) 10g(33.36mmol)、0. lmol/L硫酸400g，搅拌下加 热至60°C，溶解完全后保持60°C反应5h，降温搅拌析晶。抽滤，20mL冷水洗涤，45°C真空烘干 4小时得黄色固体7.4g，收率73.92 %，HPLC: 98.54 %。
[0028]实施例3制备化合物(3)
[0029] 向1000mL反应瓶中加入化合物⑵10g(33.36mmol)、0. lmol/L盐酸300g，搅拌下加 热至50°C，溶解完全后保持50°C反应5h，降温搅拌析晶。抽滤，20mL冷水洗涤，45°C真空烘干 4小时得黄色固体6.9g，收率68.93 %，HPLC: 97.36 %。
[0030]实施例4制备化合物（1)
[0031]向 250mL 三口瓶中加入化合物（3)6g(0.02mol)、化合物（4)6.858(0.02111〇1)、碘化 钠 lg、四丁基碘化铵〇. 5g、碳酸氢钠5g、环己烧45mL、醋酸丁酯45mL、纯化水20mL。水浴加热 至40°C搅拌反应2小时，减压蒸出环己烷，补加醋酸丁酯65mL。升温至70°C反应2小时。加入 纯化水15mL，搅拌混匀后静置分层，分去下层水相，有机相搅拌降温析晶，充分析晶后过滤 得到粗品化合物(1)。
[0032]实施例5制备化合物（1)
[0033]向 250mL 三口瓶中加入化合物（3)6g(0.02mol)、化合物（4)6.858(0.02111〇1)、碘化 钾lg、四丁基溴化铵〇. 5g、碳酸氢钠5g、环己烧45mL、醋酸丁酯45mL、纯化水20mL。水浴加热 至40°C搅拌反应2小时，减压蒸出环己烷，补加醋酸丁酯65mL。升温至70°C反应2小时。加入 纯化水15mL，搅拌混匀后静置分层，分去下层水相，有机相搅拌降温析晶，充分析晶后过滤 得到粗品化合物(1)。
[0034]实施例6纯化粗品化合物（1)
[0035] 取实施例4得到的粗品化合物（1) 13.8g，向其中加入110.4mL乙酸乙酯，50 °C溶解 后，降温0 °C进行重结晶，过滤，烘干晶体，得到精制品9.38g，收率74.62 %，HPLC纯度 99.37%〇
[0036]实施例7纯化粗品化合物（1)
[0037] 取实施例5得到的粗品化合物（1) 13.4g，向其中加入67mLDMF，50°C溶解后，降温0 。(:进行重结晶，过滤，烘干晶体，得到精制品8.99g，收率71.48%，HPLC纯度99.46%。
[0038]对比例1制备达比加群酯酰胺化杂质
[0039] 按照专利0似01410542553所述制备该酰胺化杂质，收率10.83%，耶1^(：纯度 97.92%〇
[0040] 对实施例6和7制备得到的化合物（1)经ESI( + )-MS质谱检测，知所得产物的[M+H] + 为629.3，[1+似]+峰为651.3，与达比加群酯酰胺化产物（03纽40册06)的分子量相符;经核 磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与化合物（1)的结构相符;采用外 购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信 息证明本实施例所得产物为达比加群酯酰胺化产物，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯 度为99.37%。
[0041] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种制备达比加群醋酷胺化杂质的方法，其特征在于，所述方法的反应历程为：所述方法包括如下步骤： (1) 水解反应:将化合物(2)溶于酸性水溶液中，进行水解反应，得化合物(3); (2) 缩合反应:化合物(3)与化合物(4)发生缩合反应，得化合物（1)。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述酸性水溶液为浓度0.02~2mol/L的盐 酸、氨漠酸、憐酸、硫酸或对甲苯横酸水溶液，优选浓度0.1~Imol/L的盐酸水溶液。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于:化合物（2)与酸性水溶液的重量比为1:10 ~90。4. 根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于:所述水解反应的溫度为30~80°C， 优选50~70 °C。5. 根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于:步骤（1)的具体操作为:按照化合物 (2) 与0.1mol/L盐酸水溶液重量比为1: (30-50)计，将化合物(2)溶解于盐酸水溶液中，于50 ~70°C条件下反应，反应结束后，降溫析晶，即得化合物(3)。6. 根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于:步骤(2)的具体操作为:溶解化合物 (3) 和化合物(4)，并加入催化剂，于40~80°C反应，反应完全后降溫析晶即得化合物（1)，所 述催化剂包括第一催化剂，第二催化剂，第Ξ催化剂，所述第一催化剂为舰化钢或舰化钟； 所述第二催化剂为四下基舰化锭或四下基漠化锭，所述第Ξ催化剂为碳酸氨钢或碳酸氨 钟。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于:溶解化合物(3)和化合物(4)的溶剂为环己 烧、醋酸下醋、水;或者环己烧、乙酸乙醋、水，优选为环己烧、醋酸下醋、水。8. 根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于:化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为 0.5 ~1.5:1，优选为 0.9 ~1.1:1。9. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于:化合物(3)与第一催化剂、第二催化剂、第 Ξ催化剂的摩尔比为 1:(0.05~0.5) :(0.01~0.1):(1~5)，优选为 1:0.33:0.068:2.98。10. 根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于:还包括使用重结晶方法提纯化合 物（1)的步骤，所述重结晶所用的溶剂为乙酸乙醋、丙酬、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺中一种或 多种，优选为乙酸乙醋或N，N-二甲基甲酯胺。
【专利摘要】本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法，所述方法以4-氨基苯甲脒-氨基甲酸N-己酯为原料，先经水解反应制得水解产物，然后将所述水解产物与3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯在催化剂作用下发生缩合反应，即得达比加群酯酰胺化杂质，该方法通过两步法即可得到终产品达比加群酯酰胺化杂质，方法简单，易于操作，并且不需要色谱分离即可得到高纯度的化合物，能够为达比加群酯药物的质量控制提供高纯度的杂质对照品。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105566296
【申请号】CN201510964755
【发明人】李立标, 张瑾, 蔡雪燕, 陈昀, 郑爱, 李园, 魏珺璇
【申请人】蚌埠丰原医药科技发展有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2015年12月16日