一种制备埃索美拉唑钠的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化合物的制备工艺，更具体的说是涉及药物埃索美拉唑钠的合 成。
【背景技术】
[0002] 质子栗抑制剂用于胃酸相关性疾病的治疗，是近十几年来在临床医学上应用最广 泛、疗效最好的药物。经过长期的研究发现，一直H+/K+-ATP酶的药物必须具备三种结构部 分:吡啶环、S0(亚磺酰)和苯并咪唑环。目前几种上市的质子栗抑制剂多为苯并咪唑的衍生 物，他们主要是通过对吡啶环和苯并咪唑换进行不同的官能团修饰而增强其抑制胃酸的功 能。临床应用的质子栗抑制剂主要为弱碱性药物，其原药活性极小，在肠道吸收入学后转运 至胃粘膜壁细胞，然后到达分泌管和酸性腔，该处Ph〈 1，埃索美拉唑转变为具有抑制H+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形成二硫键，从而 使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内的H+/K+-ATP酶活性，发挥抑制酸分泌的作用。
[0003] 埃索美拉唑钠，化学名S-(-)_5-甲氧基-2-[[(4_甲氧基_3,5-二甲基-2-吡啶基） 甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，是首个应用于临床的质子栗抑制剂奥美拉唑的S-构型单 一异构体的钠盐。该药主要用于治疗十二指肠溃疡，胃溃疡，胃炎以及消化道食管炎。临床 上已经证明该药比外消旋体和R-构型奥美拉唑的毒副作用低，且疗效要好。埃索美拉唑钠 由AstraZenecaAB第一个研制而成，并于2005年3月获得FDA批准上市，剂型为冻干粉针剂， 规格为40mg，用于不宜口服或当口服无效时，成人和1月龄以上儿童的胃食管反流性和糜烂 性反流性食管炎的治疗。在我国，2009年3月首次批准了该药的生产，剂型即规格均与原研 相同，用于口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代方法。埃索美拉唑钠的结构式如下：
[0004] 埃索美拉唑钠的合成途径主要有三大类:第一类为手性拆分，第二类为手性合成， 第三类生物化学法合成。其中手性合成是指直接用手性催化剂进行催化氧化奥美拉唑硫醚 制得奥美拉唑的左旋单体，采用不对称催化氧化只需一步即可得到单一对映体，所耗物料 少，即使使用价格较贵的手性催化剂，其成本还是相对较低，已成为获得埃索美拉唑钠的主 要方法。不对称催化氧化反应路线如~
[0005] 就将硫醚前体氧化为亚砜的方法而言，目前已有多篇文献报道。EP-174726描述了 用间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，三氟过氧乙酸或过苹果酸，亚溴酸钠或次氯酸钠，或过氧化 氢中之一氧化硫醚的方法;W098/09962描述一种制备奥美拉唑的方法，系在水和有机溶剂 的两相介质中，用过氧乙酸氧化其硫醚前体而制得奥美拉唑。专利W000/25711也描述一种 分离奥美拉唑的方法，其中硫醚前体的氧化是过氧化氢枯烯或过氧化氢叔丁基在钛络合物 存在下完成的。专利EP-302720记载了2-(2-吡啶基甲基硫代）苯并咪唑类化合物的硫醚基 的氧化是在钒化合物做催化剂的情况下，用过氧类化合物，例如过酸类，烷基过氧化氢类， 过氧化苯甲酰类，过氧化氢，偏高碘酸盐和过硼酸四万及盐类等完成。就目前的工艺状态来 看，一直被深入地研究和较广泛用于氧化的方法是采用矾催化剂的方法，但是钒化合物毒 性较大。而且由于过度氧化、砜和N-氧化物会作为杂质产生，显然，这类杂质的产生将导致 得到任何类产品的方法成本增加。因此有必要开发一种氧化该类硫醚前体成为亚砜的新方 法。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及一种手性催化氧化制备埃索美拉唑钠的方法，具体制备方法如下：
[0007] 本发明制备埃索美拉唑钠的技术方案如下： 该方法以式（I)的硫醚前体为原料，以磷钨杂多酸季铵盐为催化剂，以丙酮为溶剂，在 碳酸氢钠和手性试剂（lS，2S)-(-)_l，2-环己二胺-D-酒石酸盐的存在下，使用过氧化氢氧 化式（I)的硫醚前体为亚砜;反应结束后，过滤，并将滤液倒入水中，过滤，滤饼经水洗干燥 既得（s)-(-)-奥美拉唑；（s)-(-)-奥美拉唑经氢氧化钠碱化，分离既得埃索美拉唑钠。
[0008] 所述的磷钨杂多酸季铵盐选自十三吗啉季铵盐和磷钨杂多酸的复合物，其具体结 构
&，其中C4H9是正丁基，C 13H27是正十三烷基，ΗΡΑ-是
[調12040] - 〇
[0009] 所述过氧化氢的浓度为30%-50%。
[0010] 过氧化氢与硫醚中间体I的摩尔比为:4_6:1。
[0011] 磷钨杂多酸季铵盐的用量为式(I)硫醚前体质量的5%-10%。
[0012] 碳酸氢钠与式(I)硫醚前体的摩尔比为1.0-1.2:1。
[0013] 手性试剂（lS，2S)-(-)_l，2-环己二胺-D-酒石酸盐与式（I)硫醚前体的摩尔比为 1.0-1.2:1。
[0014] 反应时间8-15小时。
[0015] 本发明方法具有反应收率高，催化效率高的优点，且过氧化氢，碳酸氢钠都是市场 上大量供应的，价廉易得，成本较低;反应条件温和，不产生污染环境的废弃物，减少环境污 染，且催化剂和反应溶剂可回收循环使用的优点;反应易于操作，后处理简单易行。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1 制备催化剂:参考专利CN103880769A 催化剂A:44.6克十三吗啉与20.6克正丁基溴120°C下搅拌反应48小时，得黄色半固体 粗品，经乙酸乙酯重结晶，得淡黄色固体的溴化十三吗啉正丁基铵63.2克，产率为96.9%; 4.3克溴化正丁基十三吗啉铵与28.8克H 3PW12〇4〇在100毫升1，2-二氯乙烷中加热回流反应， 搅拌反应，利用吸气装置吸收产生的溴化氢，直至无溴化氢气体产生，蒸馏除去溶剂，得到 32.2克乳白色的磷钨酸正丁基十三吗啉铵盐，产率100%。
[0017] 实施例2 向33g (约0. lmol)的式（I)硫醚前体的200ml丙酮溶液中加入8.4g碳酸氢钠，1.6g磷妈 杂多酸季铵盐，26克（lS，2S)-(-)-l，2-环己二胺-D-酒石酸盐，于搅拌下缓慢滴加30%过氧 化氢水溶液40ml，控制反应温度为20°C，保持该温度8小时。过滤回收磷妈杂多酸季铵盐，将 滤液倒入水中，搅拌30分钟，过滤，水洗滤饼，干燥得到（S)-(-)_奥美拉唑30.9g，收率为 91%〇
[0018] 实施例3 向33g (约0. lmol)的式（I)硫醚前体的200ml丙酮溶液中加入10g碳酸氢钠，2.2g磷钨 杂多酸季铵盐，27克（lS，2S)-(-)-l，2-环己二胺-D-酒石酸盐，于搅拌下缓慢滴加30%过氧 化氢水溶液45ml，控制反应温度为25°C，保持该温度10小时。过滤回收磷妈杂多酸季铵盐， 将滤液倒入水中，搅拌30分钟，过滤，水洗滤饼，干燥得到（S)-奥美拉唑32g，收率为 92.7%〇
[0019] 实施例4 向33g (约0. lmol)的式（I)硫醚前体的200ml丙酮溶液中加入9g碳酸氢钠，2.0g磷妈杂 多酸季铵盐，26克（lS，2S)-(-)-l，2-环己二胺-D-酒石酸盐，于搅拌下缓慢滴加40%过氧化 氢水溶液40ml，控制反应温度为20°C，保持该温度14小时。过滤回收磷妈杂多酸季铵盐，将 滤液倒入水中，搅拌30分钟，过滤，水洗滤饼，干燥得到（S)-(-)_奥美拉唑31.6g，收率为 91.6%〇
[0020] 实施例5 向33g (约0. lmol)的式（I)硫醚前体的200ml丙酮溶液中加入1 lg碳酸氢钠，3.0g磷钨 杂多酸季铵盐，28克（lS，2S)-(-)-l，2-环己二胺-D-酒石酸盐，于搅拌下缓慢滴加40%过氧 化氢水溶液40ml，控制反应温度为28 °C，保持该温度15小时。过滤回收磷妈杂多酸季铵盐， 将滤液倒入水中，搅拌30分钟，过滤，水洗滤饼，干燥得到（S)-(-)-奥美拉唑33.1 g，收率为 95.6%〇
[0021 ] 实施例6 将（S)-(-)_奥美拉唑34.5克加入200毫升的乙腈中，加入10g 50%的氢氧化钠水溶液， 50°C反应12小时，降温到室温，抽滤，并用丙酮洗涤滤饼，40-45Γ烘干得到埃索美拉唑钠粗 品29.6克。
【主权项】
1. 一种制备埃索美拉挫钢的方法，其特征在于式（I)的硫酸前体为原料，丙酬为溶 剂，在碳酸氨钢和手性试剂（lS，2S)-(-)-l，2-环己二胺-D-酒石酸盐的存在下，使用过氧化 氨氧化式（I)的硫酸前体为亚讽;反应结束后，过滤，并将滤液倒入水中，过滤，滤饼经水洗 干燥既得（s)-(-)-奥美拉挫；（s)-(-)-奥美拉挫经氨氧化钢碱化，分离既得埃索美拉挫 钢；2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:氧化步骤中使用催化剂憐鹤杂多酸季 锭盐。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述的憐鹤杂多酸季锭盐选自十Ξ吗 嘟季锭盐和憐鹤杂多酸的复合物，其具体结构为，其中C边9是正下基， Ci3也7是正十S烷基，ΗΡΑ-是阳2PW12化0]-。4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于:过氧化氨的浓度为30%-50%; 过氧化氨与硫酸中间体I的摩尔比为:4-6:1;憐鹤杂多酸季锭盐的用量为式(I)硫酸前体质 量的5%-10%;碳酸氨钢与式（I)硫酸前体的摩尔比为1.0-1.2:1;手性试剂（15,25)-(-)-1， 2-环己二胺-D-酒石酸盐与式（I)硫酸前体的摩尔比为1.0-1.2:1;反应时间8-15小时。
【专利摘要】本发明公开了一种制备埃索美拉唑钠的方法，具体制备方法如下：以式(I)的硫醚前体为原料，以磷钨杂多酸季铵盐为催化剂，以丙酮为溶剂，在碳酸氢钠和手性试剂(1S,2S)-(-)-1,2-环己二胺-D-酒石酸盐的存在下，使用过氧化氢氧化式(I)的硫醚前体为亚砜；反应结束后，过滤，并将滤液倒入水中，过滤，滤饼经水洗干燥既得？(S)-(-)-奥美拉唑；(S)-(-)-奥美拉唑经氢氧化钠碱化，分离既得埃索美拉唑钠。本发明方法具有反应收率高，催化效率高的优点，且过氧化氢，碳酸氢钠都是市场上大量供应的，价廉易得，成本较低；反应条件温和，不产生污染环境的废弃物，减少环境污染，且催化剂和反应溶剂可回收循环使用的优点；反应易于操作，后处理简单易行。
【IPC分类】C07D401/12
【公开号】CN105566298
【申请号】CN201610086911
【发明人】顾伟
【申请人】顾伟
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2016年2月16日