一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 氟西泮具有较好的催眠作用，可缩短入睡时间，延长总睡眠时间及减少觉醒次数。 人体昼夜脑电图、肌电图（EMG)及眼电流图（E0G)观察表明：平均诱导入睡时间为17分钟，睡 眠持续时间为7~8小时。对快波睡眠(REM)仅有极小缩短;可缩短慢波睡眠第四级。失眠患 者及正常人服用本品停药后，未见REM和梦境的反跳。连续应用28日均有效，表明本品为仅 有的一种在延长总睡眠时间的同时可持续降低睡眠潜伏期及减少觉醒次数的药物。邻氟甲 苯作为氟西泮药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量 具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，包括如下步 骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入浓磷酸溶液200 - 2301111，降低溶液温度至15--20°(：，加入邻甲苯胺1.2111〇1，全部溶解之后降低溶液温度至5--9°C，加入亚硝酸钾1.2-1.25mol溶于溶液，控制反应温度在5-8°C，用碘化钾试纸测定反 应终点，得重氮盐，过量的亚硝酸钾用2，4-二氯苯肼盐酸盐分解；
[0005] (ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至3-5°C，控制搅拌速度在200-260rpm，加入步 骤(i)生成的重氮盐溶液，搅拌时间持续6-9min，抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、洗涤溶剂洗 涤、中和溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到90--98°C，使其 分解，收集馏出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、盐溶液洗涤，脱水剂干燥，低压蒸馏，收 集103-110°C的馏分，得无色液体邻氟甲苯；
[0006] 步骤（i)所述的浓磷酸溶液的质量分数为80-90%，步骤(ii)所述的洗涤溶剂为 乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种，步骤（ii)所述的中和溶液为甲醚、甲苯中的任意一种， 步骤(ii)所述的盐溶液洗涤为氟化钠、氟化钾中的人一种，步骤（ii)所述的脱水剂为无水 硫酸钠，步骤(i i)所述的低压蒸馏所处压力为1.3-1.5kPa。
[0007] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0008]
[0009]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0011] -种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法
[0012] 实例 1:
[0013] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为80%浓磷 酸溶液200ml，降低溶液温度至15°C，加入邻甲苯胺1.2mol，全部溶解之后降低溶液温度至5 °C，加入亚硝酸钾1.2mol溶于溶液，控制反应温度在5°C，用碘化钾试纸测定反应终点，得重 氮盐，过量的亚硝酸钾用2，4-二氯苯肼盐酸盐分解；
[00?4] (i i)将1.4mo 1的氟化钠溶液降温至3°C，控制搅拌速度在200rpm，加入步骤（i)生 成的重氮盐溶液，搅拌时间持续6min，抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、乙酸乙酯溶剂洗涤、甲醚 溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到90°C，使其分解，收集馏 出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、氟化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，1.3kPa低压蒸馏， 收集103-110 °C的馏分，得无色液体邻氟甲苯89.76g，收率68 %。
[0015]实例2:
[0016] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为85%浓磷 酸溶液220ml，降低溶液温度至17°C，加入邻甲苯胺1.2mol，全部溶解之后降低溶液温度至7 °C，加入亚硝酸钾1.23mol溶于溶液，控制反应温度在6°C，用碘化钾试纸测定反应终点，得 重氮盐，过量的亚硝酸钾用2，4-二氯苯肼盐酸盐分解；
[00?7] (ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至4°C，控制搅拌速度在230rpm，加入步骤（i)生 成的重氮盐溶液，搅拌时间持续7min，抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、二氯甲烷溶剂洗涤、甲苯 溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到95°C，使其分解，收集馏 出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、氟化钾溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，1.4kPa低压蒸馏， 收集103-110 °C的馏分，得无色液体邻氟甲苯93.72g，收率71 %。
[0018] 实例3:
[0019] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为90%浓磷 酸溶液230ml，降低溶液温度至20°C，加入邻甲苯胺1.2mol，全部溶解之后降低溶液温度至9 °C，加入亚硝酸钾1.25mol溶于溶液，控制反应温度在8°C，用碘化钾试纸测定反应终点，得 重氮盐，过量的亚硝酸钾用2，4-二氯苯肼盐酸盐分解；
[0020] (ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至5°C，控制搅拌速度在260rpm，加入步骤（i)生 成的重氮盐溶液，搅拌时间持续9min，抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、乙酸乙酯溶剂洗涤、甲醚 溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到98°C，使其分解，收集馏 出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、氟化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，1.5kPa低压蒸馏， 收集103-110°C的馏分，得无色液体邻氟甲苯;99g，收率75%。
【主权项】
1. 一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i) 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入浓磷酸溶液200-230ml，降 低溶液温度至15-20°C，加入邻甲苯胺1.2mol，全部溶解之后降低溶液温度至5-9°C，加入 亚硝酸钾1.2-1.25mol溶于溶液，控制反应温度在5-8°C，用碘化钾试纸测定反应终点，得 重氮盐，过量的亚硝酸钾用2，4-二氯苯肼盐酸盐分解； (ii) 将1.4mol的氟化钠溶液降温至3-5°C，控制搅拌速度在200-260rpm，加入步骤 (i) 生成的重氮盐溶液，搅拌时间持续6-9min，抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、洗涤溶剂洗涤、 中和溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到90--98°C，使其分 解，收集馏出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、盐溶液洗涤，脱水剂干燥，低压蒸馏，收集 103--110°C的馏分，得无色液体邻氟甲苯;其中，步骤(i)所述的浓磷酸溶液的质量分数为 80-90%，步骤(ii)所述的洗涤溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，步骤 (ii) 所述的中和溶液为甲醚、甲苯中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，步骤 (i i)所述的盐溶液洗涤为氟化钠、氟化钾中的人一种。4. 根据权利要求1所述一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，步骤 (i i)所述的脱水剂为无水硫酸钠。5. 根据权利要求1所述一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，其特征在于，步骤 (ii)所述的低压蒸馏所处压力为1 · 3-1 · 5kPa。
【专利摘要】一种氟西泮药物中间体邻氟甲苯的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入浓磷酸溶液200—230ml,降低溶液温度至15--20℃，加入邻甲苯胺1.2mol,全部溶解之后降低溶液温度至5--9℃，加入亚硝酸钾1.2—1.25mol溶于溶液，控制反应温度在5--8℃，用碘化钾试纸测定反应终点，得重氮盐，(ii)将1.4mol的氟化钠溶液降温至3—5℃，加入步骤(i)生成的重氮盐溶液，搅拌时间持续6—9min,抽滤，滤饼依次用磷酸溶液、洗涤溶剂洗涤、中和溶液洗涤、真空干燥、得含氟重氮盐(3)，将含氟重氮盐温度加热到90--98℃，使其分解，收集馏出液，馏出液依次用碳酸钾溶液洗涤、盐溶液洗涤，脱水剂干燥，低压蒸馏，收集103--110℃的馏分，得无色液体邻氟甲苯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C17/093, C07C25/13
【公开号】CN105622329
【申请号】CN201510982680
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2015年12月23日