一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺。
【背景技术】
[0002]四氢呋喃-2-甲酸是一种重要的化学中间体，广泛应用于医药、化工等多个领域。手性四氢呋喃-2-甲酸的衍生物在包括利尿剂、治疗前列腺肥大药物阿夫唑嗪、抗高血压药物特拉唑嗪、抗生素药呋罗培南等药物的合成中取得了广泛地应用，同时也是不对称反应中的重要配体合成子，也是合成高光学纯度的乙酰基四氢呋喃的中间体。目前高光学纯度的四氢呋喃-2-甲酸主要是利用四氢糠酸消旋体通过拆分获得的，拆分后的另一构型四氢呋喃-2-甲酸不能循环利用，物料浪费，增加了生产成本的同时，也带来了处理及环保的压力。胡昱等(化学世界，2009，50，160-162)报道了一种强碱、高温消旋光学纯四氢呋喃-2-甲酸的方法，但是该方法中使用的碱大大过量(100:1)才能达到完全消旋化，该方法如果降低用碱量，则且需要用到高沸点的有机溶剂，反应条件苛刻，不利于工业化。因而，寻求一种低成本、操作简便、适宜工业生产的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺备受关注。
【发明内容】
[0003]本发明的发明目的在于:提供一种新的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，以解决上述问题。
[0004]本发明采用的技术方案是这样的:一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，包括以下步骤:以四氢呋喃-2-甲酸(Π )为原料，在无机碱和溶剂存在下，在100?200°C的温度下反应0.1?20h，经消旋化得到消旋的四氢呋喃甲酸，其中，所述四氢呋喃-2-甲酸(Π)为R-构型为主或者S-构型为主，或者为四氢糠酸消旋体拆分后的母液，所述四氢呋喃-2-甲酸(Π )的光学纯度为O?100% ee，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸(Π )的摩尔比为(0.5-2):1，所述溶剂为低沸点醇或水或低沸点醇与水的混合物。
[0005]作为优选的技术方案，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化镁中的一种。
[0006]作为优选的技术方案，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸(Π)的摩尔比为(0.5-1.5):1，碱的使用原则保证消旋的情况下尽量的少，以免后续处理会消耗更多的酸，不经济，也不环保。
[0007]作为优选的技术方案，所述溶剂为水。使用水绿色、环保、反应条件温和而且可以得到最佳反应效果。
[0008]作为优选的技术方案，所述温度为160_180°C。
[0009]作为优选的技术方案，反应在密闭容器中进行。
[0010]作为进一步优选的技术方案，所述密闭容器为耐高压釜。
[0011 ]作为更进一步优选的技术方案，所述耐高压Il的耐压范围为O?lOOMpa。
[0012]综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是:本发明四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，用碱量大幅减小且不需要高沸点溶剂，反应条件温和，经过了实际工业化生产验证，操作安全可靠，产品性状稳定，纯度可达99%以上，光学纯度可达0.5%以下，收率达90%以上，工艺重现性好，消旋效果好，是一种可靠的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工
-H-
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【具体实施方式】
[0013]下面对本发明作详细的说明。
[0014]为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0015]实施例1
一种S-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺，包括以下步骤:
向高压反应爸中抽入S-四氢呋喃-2-甲酸200 Kg、水100 Kg、30%氢氧化钠340Kg，油浴加热，160?165°C保温搅拌，釜内压力不断升高至0.5?0.6 Mpa，取样监测e.e.值，约5小时消旋完全，然后降至室温，用浓盐酸调PH=I?2，用200 Kg二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得四氢呋喃-2-甲酸消旋体:184 Kg。收率:92%，光学纯度:
0.2% ο
[0016]实施例2
一种R-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺，包括以下步骤:
向高压反应釜中抽入R-四氢呋喃-2-甲酸200 Kg、乙醇100 Kg,30%碳酸钠溶液318Kg，油浴加热，120?135°(:保温搅拌，釜内压力不断升高至0.5?0.6 Mpa，取样监测e.e.值，约5小时消旋完全，然后降至室温，用浓盐酸调pH=l?2，用200 Kg二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得四氢呋喃-2-甲酸消旋体:181 Kg0收率:90.5%，光学纯度:0.3%。
[0017]实施例3
一种S-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺，包括以下步骤:
向高压反应釜中抽入S-四氢呋喃-2-甲酸200 KgjJaoo Kg,30%碳酸氢钠500Kg，油浴加热，180?185 °(:保温搅拌，釜内压力不断升高至0.5?0.6Mpa，取样监测e.e.值，约5小时消旋完全，然后降至65?85°C减压浓缩掉70%水，再用浓盐酸调PH=I?2，接着在65?85°C减压浓缩掉80%水，加入甲苯150Kg，升温分水，当温度升至100°C时停止分水，降至室温，过滤，用50Kg甲苯洗釜和滤饼，滤液减压浓缩，闪蒸得四氢呋喃-2-甲酸消旋体:183Kg。收率:91.5%，光学纯度:0.2%。
[0018]实施例4
一种S-四氢呋喃-2-甲酸的工业化消旋工艺，包括以下步骤:
向高压反应釜中抽入拆分R-四氢呋喃-2-甲酸后富含S-四氢呋喃-2-甲酸的水溶液500Kg(e.e.值=78%，pH值=12，四氢呋喃甲酸的浓度为20%)，油浴加热，160?165°C保温搅拌，釜内压力不断升高至0.5?0.6 Mpa，取样监测e.e.值，约5小时消旋完全，然后降至65?85°C减压浓缩掉70%水，再用浓盐酸调pH=l?2，接着在65?85 °C减压浓缩掉80%水，加入甲苯150Kg，升温分水，当温度升至100°C时停止分水，降至室温，过滤，用50 Kg甲苯洗釜和滤饼，滤液减压浓缩，闪蒸得四氢呋喃-2-甲酸消旋体:90 Kg。收率:90%，光学纯度:0%。
【主权项】
1.一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，包括以下步骤:以四氢呋喃-2-甲酸(Π )为原料，在无机碱和溶剂存在下，在100?200°C的温度下反应0.1?20h，经消旋化得到消旋的四氢呋喃甲酸，其中，所述四氢呋喃-2-甲酸(Π)为R-构型为主或者S-构型为主，或者为四氢糠酸消旋体拆分后的母液，所述四氢呋喃-2-甲酸(Π)的光学纯度为O?100% ee，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸(Π )的摩尔比为(0.1_20):1，所述溶剂为低沸点醇或水或低沸点醇与水的混合物。2.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化镁中的一种。3.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸(Π )的摩尔比为(1_10):1。4.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述溶剂为水。5.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述温度为160-180。。。6.根据权利要求1所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，反应在密闭容器中进行。7.根据权利要求6所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述密闭容器为耐高压釜。8.根据权利要求7所述的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，其特征在于，所述耐高压釜的耐压范围为O?lOOMpa。
【专利摘要】本发明公开了一种四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺，属于化学合成领域，包括以下步骤：以四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）为原料，在无机碱和溶剂存在下，在100～200℃的温度下反应0.1～20h，经消旋化得到消旋的四氢呋喃甲酸，所述无机碱与四氢呋喃-2-甲酸（Ⅱ）的摩尔比为（0.1-20）：1，所述溶剂为低沸点醇或水或低沸点醇与水的混合物；本发明的工艺用碱量大幅减小且不需要高沸点溶剂，反应条件温和，经过了实际工业化生产验证，操作安全可靠，产品性状稳定，纯度可达99%以上，光学纯度可达0.5%以下，收率可达90%以上，工艺重现性好，消旋效果好，是一种可靠的四氢呋喃-2-甲酸工业化消旋工艺。
【IPC分类】C07D307/24, C07B55/00
【公开号】CN105669609
【申请号】CN201610127739
【发明人】袁伟成, 邢志奎, 徐小英, 牟行彦, 李宗林, 欧仁树, 葛真真, 陈诚, 张小祥, 季红清
【申请人】中国科学院成都有机化学有限公司, 成都丽凯手性技术有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2016年3月8日