19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醇(孕诺酮)的制备方法及其中间体的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的(17α)?17?乙酰基?17?羟基?雌甾?4?烯?3?酮的新的立体选择性的合成方法、以及该方法中的新的中间体。(17α)?17?乙酰基?17?羟基?雌甾?4?烯?3?酮(孕诺酮)是在具有孕激素活性的活性成分(例如己酸孕诺酮和醋酸诺美孕酮)的合成中的重要的中间体。本发明还涉及式(I)、(II)和(III)。
【专利说明】
19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮-17α-醇(孕诺酮)的制备方法 及其中间体
技术领域
[0001 ]本发明涉及式(I)的17 (a) -17-乙酰基-17-羟基-雌留-4-烯-3-酮的新的立体选择 性的合成方法，其使用式（IV)的化合物作为起始原料，本发明还涉及该方法中的新的中间 体。
【背景技术】
[0003] 17(α)-17_乙酰基-17-羟基-雌留-4-烯-3-酮（以下称为:孕诺酮)是具有孕激素活 性的活性成分(例如，己酸孕诺酮和醋酸诺美孕酮）的合成中的重要的中间体。在文献中有 各种用于其合成的已知方法。首次记载于1953年(ΜΧΧ 762308，US2781365，GB 762308)。在 该合成方法中，孕诺酮从17-乙酰基-3-羟基-雌留_1，3,5(10)，16-四烯起始，经由20-位被 乙二醇缩酮保护的17β-乙酰基-17α-羟基-3-甲氧基-雌甾_1，3,5(10)_三烯的衍生物来合 成。
[0004] 在美国专利US 3381003中，孕诺酮从雌酮-3-烷基醚开始合成（图1)。17_位上的孕 甾烷侧链在复杂而费时的7步法中合成。20-位的氧代基被保护为乙二醇缩酮，然后在A环上 进行必要的转化。
[0005] 雌酮-3-烷基醚在17-位上被乙炔化，所得化合物的17-位上的羟基被酰化，且乙炔 基在有机溶剂中在叔丁醇和水的存在下用N-溴-乙酰胺进行溴化。在接下来的脱溴反应中， 在锌和乙酸的存在下形成17α-乙酰基-3-烷氧基-17β-羟基-雌甾（g〇na)-l，3,5(10)-S·-17β_基-乙酸酯，然后将其在液氨中用钙金属还原。所得化合物的异孕甾烧（isopregnane) 侧链在乙酸中、在锌的存在下、在回流温度下异构化24小时。17-位的羟基通过如下方式引 入:20-位的氧代基在催化量的对甲苯磺酸的存在下用乙酸酐转化成烯醇乙酸酯，且所形成 的双键被过氧苯甲酸氧化。最终，20-位的氧代基在催化量的对甲苯磺酸的存在下 用乙二醇转化为乙二醇缩酮，接下来的两个反应步骤如位点1中描述的那样进行，在20-位 被乙二醇缩酮保护的17β_乙酰基-17α-羟基-3-甲氧基-雌甾_1，3,5(10)-三烯的衍生物在 液氨中被金属锂还原，所得化合物通过酸解被转化为孕诺酮。
图1
[0007] 根据美国专利US3423435,17-氰基-17-羟基-3-甲氧基-雌留-2,5(10)-二烯(异构 体/非对映异构体的混合物）由3-甲氧基-雌留-2,5(10)-二烯-17-酮与丙酮氰醇起始来合 成，并在吡啶中用乙酸酐进行酰化（图2)。氰醇的合成也描述为从19-去甲-雄留烯-二酮开 始。
图2
[0009] 在如下的两个方法中，17α-羟基-孕甾烷侧链由雌甾-4-烯-3-酮或雌甾-4-烯-3-酮衍生物开始合成。
[0010] 在美国专利US3764615中，公开了 17α-羟基-孕留烷衍生物的合成（图3)。孕留烷侧 链以下述方式经由17α-乙炔基-17β_羟基留体类的亚硫酸盐酯衍生物来合成：乙炔基在汞 盐的存在下经由水合作用被转化为孕留烷侧链。该方法的缺点是使用了环境污染物汞盐。
[0012]在发表于"中南工业大学学报(英文版）（2004) ,11(3)300-303"的中文期刊中，雌 甾-4-烯-3-酮-17-氰醇从雌留-4-烯-3,17-二酮与氰化钾在甲醇水溶液中合成，然后，将所 得产物的氧代基使用乙二醇和三氟化硼作为催化剂而被保护为缩酮。叔羟基用丁基乙烯基 醚保护，孕留烷侧链是在作为溶剂的乙醚中用甲基锂形成的。所述保护基用盐酸水解除去。 该6步法的总收率为63% (图4)。
图4
【发明内容】
[0014] 在本发明人的实验中，令人惊讶的发现，孕留烷侧链可以以与上述方法相比极少 的步骤和在更温和的反应条件下合成。具有适当立体排列的氰醇前体化合物是形成孕甾烷 侧链所必需的。式（I II)的β-氰醇从起始原料以高的差向异构纯度获得，然后17-位的羟基 被保护为甲硅烷基醚。虽然起始原料包含对酸不稳定的烯醇醚部分，但在17-位的甲硅烷基 醚类保护基可在本发明方法中所使用的中性反应条件下合成。
[0015] 本发明方法也可以应用于当化合物含有对酸不稳定的部分(例如，烯醇醚)而烷氧 基醚类保护基不适用于该目的的情况。
[0016] 本发明的基础是发现，被甲硅烷基醚保护的氰醇可以在适当的反应条件下与甲基 锂反应，从而可以简单地合成孕留烷侧链。
[0017] 作为起始原料的式（IV)的3-甲氧基-雌甾-2,5(10)-二烯-17-酮例如可以根据美 国专利US3423435中描述的方法合成(从雌酮-3-甲基醚，采用Birch还原），或采用Birch还 原和氧化，从其他芳族中间体合成，该式（IV)可以容易地转化为3-氧代-4-烯衍生物，另一 方面，它具有适当的保护基，因此，可以以更少的反应步骤合成式（I)的（17α)-17-乙酰基-17-羟基-雌留-4-烯-3-酮。由于反应条件温和，因而，与从3-氧代-4-烯中间体起始来合成 的方法相比，无需使用选择性的保护基例如缩酮或烯醇醚类保护基。
[0018] 本发明方法的其他优点在于，在适当选择的反应条件下，式（III)的17α-羟基-17 甲臆(β_氛醇）由化合物（IV)以良好的收率和尚的差向异构纯度获得。这是因为，在反应 的第一阶段，通过选择恰当的特定的反应条件，起始原料的量减少到小于1%，随后，在反应 的第二阶段，通过选择恰当的反应条件，β-氰醇的结晶从所形成的氰醇的异构体混合物被 诱发，这种方式使异构化反应的平衡朝向β-氰醇转移。
[0019] 优选在17-位被甲硅烷基醚保护的式（II)的氰醇与甲基锂不能进行甲基化，实际 上，在苛刻的反应条件下也只会形成副产物。如果将合适的复合物形成剂(例如，四烷基乙 二胺，优选Ν，Ν，Ν'，Ν'_四甲基乙二胺）用于将含有甲基锂低聚物的反应剂转化为单体，则在 17-位被甲硅烷基醚保护的氰醇的甲基化反应能够以良好的收率和良好的品质进行。
[0020] 本发明还涉及本发明方法中的式(I I)和式(I II)的中间体。
[0021] 根据上述事实，我们的合成策略是在考虑和如何最佳地实现对于规划留体类的现 代化产业合成指南的要求的情况下进行说明。
[0022] 由于适当地选择起始原料，本发明的方法更简便和步骤更短，所获得的最终产品 实现了高品质的要求。
图5
[0024] 本发明的方法如下详述(图5)。
[0025] 从化合物(IV)到化合物(III)的合成按如下方式进行：
[0026]使用短链脂族醇类，优选甲醇或乙醇作为溶剂。
[0027]使用碱金属氰化物类，优选氰化钾或氰化钠作为试剂，摩尔比选择为1.5-10,优选 2-4mol，且使用温和的有机酸，优选乙酸作为用于释放氰化氢的额外反应剂，摩尔比选择为 1.3-8，优选1.5-3111〇1。
[0028]反应温度保持在+20~+63°C之间，优选保持在实施例1中记载的温度范围内。
[0029]从化合物(I II)到化合物(I I)的合成按如下方式进行：
[0030]使用醚类，例如，乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚，优选甲基叔丁基醚 或四氢呋喃作为溶剂。
[0031] 在咪唑的存在下使用三甲基氯硅烷作为试剂，摩尔过量的反应物为2-10m〇l，优选 2.5-4mol〇
[0032] 反应温度保持在0~+40 °C，优选0~+UTC。
[0033]从化合物(II)到化合物(I)的合成按如下方式进行：
[0034] 使用醚类或甲醛二烷基缩醛类（formaldehyde dialkylacetals)，例如，乙醚、四 氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷，优选甲 基叔丁基醚、四氢呋喃或二乙氧基甲烷作为溶剂。
[0035] 过量的甲基锂试剂可以为1.5-1 Omo 1当量，优选2.5-5mo 1当量。
[0036]甲基锂低聚物的稳定性可以被取代的1，2_二氨基乙烷、优选N，N，N'，N'_四甲基乙 二胺减少。
[0037] 反应温度保持在-78至-HTC之间，优选-40至-20°C之间。
[0038]作为中间体得到的被保护的亚胺转化成式（I)与无机酸类或强有机酸类(例如盐 酸、硫酸、硫酸氢钾、硫酸氢钠、对甲苯磺酸、高氯酸)的终产物，优选为与盐酸的终产物。 [0039] 在水解醇或醚的过程中，优选使用甲醇、乙醇或甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、四 氢呋喃作为溶剂。
[0040] 水解在(TC至所采用溶剂的沸点之间的温度下进行，优选在+5至+40°C之间进行。
[0041]通过以下非限制性的实施例说明本发明的方法。 实施例
[0042] 实施例1
[0043] (17α)-17_羟基-3-甲氧基雌甾-2，5( 10)-二烯-17-甲腈的合成
[0044] 在惰性气氛下，将50.0 g的3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-酮混悬在500ml乙醇 和34.25g氰化钾中，并在搅拌下加入0.15g的2，6_二叔丁基-4-甲基苯酚。搅拌10分钟后，用 10分钟逐滴加入20.01111乙酸。将反应混合物从30-35°(：温热至58-63°(：，在该温度下搅拌1小 时，然后冷却至20-25°C并搅拌16小时。向反应混合物中加入50ml水，将该浆液搅拌1小时， 过滤出沉淀的晶体，用5 X 150ml的水混悬，再用2 X 100mL的水洗涤。将湿的晶体在惰性气氛 下用300ml离子交换水搅拌15分钟，过滤并用2X 100mL的水洗涤。将湿的晶体用75ml冷的乙 醇和3 X 50ml甲基叔丁基醚洗涤。
[0045] 收量:53.0g(96.9%)
[0046] 纯度（HPLC) :97.49%
[0047] 1H MMR(DMS0-d6，500MHz) δ : 6 · 26(s，1H)，4 · 64( t，J = 3 · 3Hz，1H)，3 · 45(s，3H)， 2.70-2.87(m，lH)，2.49-2.63(m，2H)，2.37-2.49(m，lH)，2.22-2.34(m，lH)，1.97-2.08(m， lH)，1.76-1.96(m，3H)，1.61-1.75(m，4H)，1.51-1.60(m，lH)，1.37-1.47(m，lH)，1.24-1.36 (m，2H)，l.ll-1.25(m，2H)，0.83(s，3H)
[0048] 13C NMR(DMS0-d6，125MHz)S:151.8,127.3,124.3,121·8,90·4,76·5,53·4,48·9， 46·6,44·3,38·7,37·4,33·6,29·8,27·8,26·9,24·6,22·9，16·2
[0049] 实施例2
[0050] (17α)-3_甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)-氧基]-雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈-的合成
[0051 ] 在惰性气氛下，向53.(^的（17€〇-17-羟基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲 腈、0.15g的2,6_二叔丁基-4-甲基苯酚和900ml甲基叔丁基醚的搅拌混合物中，加入36.Og 咪唑在100mL四氢呋喃中的溶液。将反应混合物冷却到0-5°C，再以保持低于5°C的温度这样 的速率，逐滴加入60.0 ml三甲基氯硅烷。搅拌2小时后，向反应混合物中加入50ml水，并搅拌 10分钟，然后将有机相分离并用3 X 50ml的水洗涤。将有机相用7.5g硫酸镁干燥，过滤，再将 过滤出的干物质用2 X 25ml甲基叔丁基醚洗涤。将滤液浓缩至一半体积，在30-35 °C下蒸馏 除去3 X 300ml的甲基叔丁基醚，将溶液稀释至600ml，用于下一步骤。
[0052] 干物质含量:58.9g(90.4%)
[0053] 水含量:0.09g/100ml
[0054] 纯度（HPLC) :96.53%
[0055] 4^^(0)2(:12,50010^)3:4.65(^ = 3.3^,111),3.50-3.57(111,310,2.80-2.95 (m，lH)，2.56-2.69(m，2H)，2·45-2·55(ι?，1H)，2·33-2.41(m，lH)，2.09(br.s.，1H)，2.01 (ddd，J=14.8,9.2,5.6Hz，lH)，1.95(dd，J=13.3,2.8Hz，lH)，1.90(dd，J = 6.4,0.7Hz， 1H)，I·76-1·84(m，1H)，I·60-1·76(m，4H)，I·49-1·55(m，1H)，I·33-1·44(m，2H)，I·20-1·32 (m，2H)，0.92(s，3H)，0.25(s，9H)
[0056] 13C 匪R(CD2C12,125MHz)δ: 153.1，128.1，125.4,121 ·6,91·0,79.4,54.2,51.0， 47·6,45·3,40·0,39·5,34·6,31·0,30·8,28·8,27·9,25·8,24·0，16·7，1·3
[0057] 实施例3
[0058] (17α)-17_乙酰基-17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮的合成
[0059] 将（17α)-3_甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)_氧基]-雌留-2,5(10)_二烯-17-甲腈 在600ml甲基叔丁基醚的溶液在搅拌下冷却至-40 °C，然后以保持低于_30°C的温度这样的 速率，加入80ml的N，N，Y四甲基乙二胺和180ml甲基锂溶液(3M，在二乙氧基甲烷中）， 将该反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后倒入通过强力冷却而冷却到-15~(-10) °C的 1000 ml的4N盐酸溶液中，将反应混合物在20-25°C下搅拌16小时，然后通过加入约800ml的 3M乙酸钠而将溶液的pH调节至4~5。蒸馏除去挥发性有机成分，将残留物在20~25°C下搅 拌1小时，过滤出沉淀的粗产物，将其混悬于5 X 500ml水中，用100mL冷的甲醇洗涤，并在真 空烘箱中干燥。
[0060]收量：32.42g(67.1%)
[0061 ]纯度（HPLC) :89.66%
[0062]在惰性气氛下，在60°C下将32.42g粗产物加入到97ml甲醇中，在得到透明溶液后， 将所得混合物冷却到20_25°C。用2~3分钟将16.2ml水加入到搅拌的浆液中，然后将其冷却 到至0-5°C。搅拌1小时后，过滤出晶体，混悬于11.2ml水和67. Iml甲醇的混合物中，然后在 真空烘箱中干燥。
[0063] 收量：25.67g(79.2%)
[0064] 纯度（HPLC) :98.47%
[0065] 1H M1R(CDC13,800MHz)S :5.82-5 ·85(ι?，1H)，2.85(s，lH)，2.69(ddd，J= 14.9， 11·5,3·IHz，1Η)，2·47-2·51(m，lH)，2.39-2.43(m，lH)，2.28(s，3H)，2.23-2.31(m，3H)， 2.06-2. ll(m，lH)，I ·89-1·93(ι?，1H)，1.8卜1.88(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，1.61(ddd，J = 15.2,9.2,6.3Hz，lH)，1.52-1.58(m，lH)，1.35-1.44(m，3H)，1.22-1.29(m，lH)，1.12-1.18 (m，lH)，0.90(dtd，J = 12.0，10.6,4.2Hz，lH)，0.78(s，3H)
[0066] 13C 匪R(CDCl3，20IMHz) δ :211·6，199·9，166·4，124·6，89·8，49·2，49·0，48·4， 42·4,40·2,36·5,35·5,33·5,31·1，30·0,27·9,26·6,25·9,23·8，15·5
【主权项】
1. 式⑴的（17α)-17-乙酰基-17-羟基-雌留-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，在取代的1，2_二氨基乙烷的存在下，在醚或甲醛二缩醛类溶剂或其混合 物中，在-78°C至-10°C的温度下，使式（II)的化合物与1.5~lOmol当量的甲基锂反应，然 后，在〇°C至所用有机溶剂的沸点之间的温度下，使所得作为中间体的被保护的亚胺衍生物 与无机酸或强有机酸反应，2. 权利要求1的方法，其特征在于，通过如下方式合成式(II)的的化合物： i) 在短链脂族醇类溶剂中，在温和的有机酸的存在下，使式（IV)的化合物与1.5-10m〇l 当量的碱金属氰化物反应， 然后，ii) 在咪唑的存在下，在醚类溶剂中，在0至+40°C的温度下，使所得的式（III)的化合物 与2-10m〇l当量的三甲基氯硅烷反应，3. 权利要求2的方法，其特征在于，在乙醇中进行步骤i)中的反应。4. 权利要求2的方法，其特征在于，在步骤i)中使用氰化钾或氰化钠作为反应物。5. 权利要求2的方法，其特征在于，在步骤i)中优选使用2-4mol过量的氰化物反应物。6. 权利要求2的方法，其特征在于，在步骤i)中优选使用乙酸作为温和的有机酸。7. 权利要求2的方法，其特征在于，在步骤i)中优选使用1.5-3mol过量的乙酸。8. 权利要求2的方法，其特征在于，优选在0至+10°C的温度下进行步骤ii)中的反应。9. 权利要求2的方法，其特征在于，在甲基叔丁基醚或四氢呋喃中进行步骤ii)中的反 应。 1 〇.权利要求2的方法，其特征在于，在步骤i i)中优选使用2.5-4mo 1过量的反应物。11. 权利要求1的方法，其特征在于，使用2.5-5mo 1过量的甲基锂。12. 权利要求1的方法，其特征在于，使用1叱『少'-四甲基乙二胺作为取代的1，2-二 氨基乙烷。13. 权利要求1的方法，其特征在于，在-40°C至-20°C的温度下进行反应。14. 权利要求1的方法，其特征在于，在由所得作为中间体的被保护的亚胺向式（I)化合 物的转化中使用盐酸。15. 权利要求1的方法，其特征在于，在作为溶剂的水和叔丁基甲基醚或二乙氧基甲烷 的混合物中，进行由所得作为中间体的被保护的亚胺向式(I)化合物的转化。16. 权利要求1的方法，其特征在于，在+5 °C至+40°C的温度下进行水解和酸性重排。17. 式（II)的（17α)-3-甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基）-氧基]-雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈，18. 式（II)的（17α)-3-甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基）-氧基]-雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈的合成方法，其特征在于，在咪唑的存在下，在醚类溶剂中，在0至+40°C的温度下， 使式（III)的化合物与2-1 Omo 1当量的三甲基氯硅烷反应，19. 式(III)的（17α)-17-羟基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈，20.式（III)的（17α)-17-羟基-3-甲氧基雌甾-2,5(10)-二烯-17-甲腈的合成方法，其 特征在于，在短链脂族醇类溶剂中，在温和的有机酸的存在下，使式（IV)的化合物与1.5-lOmol当量的碱金属氰化物反应，
【文档编号】C07J51/00GK105829335SQ201480068436
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年12月15日
【发明人】J·科索尔基, A·霍瓦斯, C·桑塔, S·马霍, Z·贝尼, J·霍瓦特
【申请人】吉瑞工厂