一种降低 α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种降低α?二甲基丁酰基?S?丙酸甲酯生产成本的制备方法，其步骤如下：(1)向反应容器中加入2,2?二甲基丁酰氯，再往反应容器中滴加有机溶剂，搅拌降温，再往反应容器中加入3?巯基丙酸甲；(2)待反应容器中的物料冷却至0℃时，向反应容器内通入氨气；(3)待反应结束后，向反应容器中加入水使得反应生成的氯化氢溶解在水中，再静置分层；(4)液体分层后得到水层和有机层，将水层的水溶液进行回收处理，同时通过蒸馏回收有机溶剂后得到粗产品；(5)将粗产品加热浓缩，得到混合物，再经过过滤、洗涤、烘干得到产品。本发明的工艺简单，原料易得且价格低，产品的纯度和得率高，又易于工业化生产。
【专利说明】
一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法。
【背景技术】
[0002] α -二甲基丁酰基-s -丙酸甲酯（D Μ Β - S - Μ Μ Ρ )，俗称辛伐他汀侧链，英文名称： Dimethylbutyryl-S-Methyl Mercaptopropionate，Cas Ν。· ：938063-63_9,分子式： C10H1803S，分子量:218.31，外观：淡黄色至无色透明液体，主要用作药品辛伐他丁的中间 体。其常规生产工艺如下：
[0003 ]向反应釜中依次抽入2，2-二甲基丁酰氯、二氯甲烷，开始搅拌，夹套冰盐水冷却至 l〇°C。再抽入3-巯基丙酸甲酯，还抽部分二氯甲烷洗管道，继续搅拌降温到0°C待用。向高位 槽抽入三乙胺。待反应釜内物料冷却到〇°C后，开始向反应釜内滴加三乙胺，控制反应温度。 滴加完毕后取样，待原料3-巯基丙酸甲酯小于设定数值后，停止保温反应，即为终点。
[0004] 接着向反应釜中加入水，溶解反应生成的三乙胺盐酸盐，搅拌均匀后静置，分层。 水层是三乙胺盐酸盐的水溶液，直接转移或装桶待回收三乙胺;有机层蒸馏回收溶剂二氯 甲烷后即得粗产品，再经精馏即得产品。
[0005] 本工艺中二氯甲烷是溶剂;2,2_二甲基丁酰氯、3-巯基丙酸甲酯是主原料，一分子 2,2-二甲基丁酰氯和一分子3-巯基丙酸甲酯缩合反应生成一分子α-二甲基丁酰基-S-丙酸 甲酯的同时释放出一分子的氯化氢;三乙胺是附酸剂，用于吸附氯化氢以促进反应的进行。 由于三乙胺的用量较大，价格又高，虽然三乙胺可以被大部分回收，但回收的三乙胺含水量 高，已不适合本反应的循环使用，导致生产成本增加很多。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种降低α_二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方 法，本方法的特点是用向反应容器中通氨气的方法来代替滴加三乙胺，较大幅度的降低生 产成本，而且制备的产品质量稳定，生产成本低，适应工业化生产，提高了综合利用率。
[0007] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为一种降低α_二甲基丁酰基-S- 丙酸甲酯生产成本的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0008] (1)向反应容器中加入2，2-二甲基丁酰氯，再往反应容器中滴加有机溶剂，搅拌15 ~45min，搅拌结束后往反应容器外侧的夹套中加入冰盐水进行降温冷却处理，当反应容器 内的温度冷却至l〇°C时，往反应容器中加入3-巯基丙酸甲，继续搅拌降温，使得2,2_二甲基 丁酰氯与3-巯基丙酸甲反应生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氢。
[0009] (2)待反应容器中的物料冷却至0 °C时，向反应容器内通入氨气，当反应容器中的 PH值为7时，停止通入氨气，通过控制温度，使得氨气与反应生成的氯化氢反应，生成氯化铵 而促进反应的进行。
[0010] (3)待反应结束后，向反应容器中加入水，加完后搅拌均匀，搅拌时间为30~ 60min，使得反应生成的氯化氢溶解在水中，再静置3~10h，使得溶解后的液体分层。
[0011] (4)步骤(3)的液体分层后得到水层和有机层，水层为氯化铵的水溶液，将水层的 水溶液直接转移或用铁桶收集对氯化铵进行回收处理，同时通过蒸馏回收有机溶剂后得到 粗产品，并且将回收的有机溶剂进行循环再利用。
[0012] (5)将步骤(4)得到的粗产品加热溶解在结晶溶剂中，经过活性炭脱色后，浓缩降 温至5°C，并且保持2~3h，得到混合物，将混合物经过过滤，并用步骤（1)中的有机溶剂洗 涤，最后通过烘干得到产品。
[0013] 进一步，在步骤(1)中，反应容器为反应釜，反应釜工作温度为120°C~180°C。
[0014] 进一步，在步骤（1)中，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿中的一种或一种以 上的混合物。
[0015] 进一步，在步骤⑵中，反应时间为1.5~3.5h，反应温度为60°C~100°C。
[0016] 进一步，在步骤(1)中，盐水的浓度为12%~23%。
[0017]进一步，在步骤（5)中，结晶溶剂为乙醇、己烷和甲苯中的一种或一种以上的混合 物，结晶溶剂与粗产品的质量比为(0.8~4.0): 1.0。
[0018] 进一步，在步骤(5)中，有机溶剂与混合物的质量比为(1.0~3.5):1.0。
[0019] 本发明的一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法中用到的反 应方程如下：
[0020] C6H11CIO+C4H8O2S = CioHisOsS+CIH
[0021] NH3+HC1=NH4C1
[0022] 本发明与现有技术相比较，用向反应容器中通氨气的方法来代替滴加三乙胺，由 于氨气的价格远远低于三乙胺，而且，氨气的摩尔当量是17,只有三乙胺摩尔当量101的六 分之一，用量也只有三乙胺的六分之一，使得α_二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的生产成本有很 大幅度的降低。而且通过该方法制备的α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的纯度和得率都较高， 工艺也简单，操作方便，通过对有机溶剂和氯化铵的回收处理，有效节约了反应成本，提高 了综合利用率。同时通过控制反应过程中的温度和时间，有效提高了产品的质量和生产效 率。
[0023] 本发明提供了一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法，该制 备方法的工艺简单、反应条件不苛刻，原料易得且价格低能体现制备成本低，较大幅度的降 低生产成本，而且制备的产品质量稳定，产品的纯度和得率高，又易于工业化生产。
【具体实施方式】
[0024] 本发明为一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法，包括以下 步骤：
[0025] (1)向反应容器中加入2,2_二甲基丁酰氯，反应容器为反应釜，反应釜工作温度为 120°C~180°C，再往反应容器中滴加有机溶剂，搅拌15~45min，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸 乙酯或氯仿中的一种或一种以上的混合物，搅拌结束后往反应容器外侧的夹套中加入冰盐 水进行降温冷却处理，盐水的浓度为12%~23%，当反应容器内的温度冷却至10°C时，往反 应容器中加入3-巯基丙酸甲，继续搅拌降温，使得2,2_二甲基丁酰氯与3-巯基丙酸甲反应 生成二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氢。
[0026] (2)待反应容器中的物料冷却至0 °C时，向反应容器内通入氨气，当反应容器中的 PH值为7时，停止通入氨气，通过控制温度，使得氨气与反应生成的氯化氢反应，生成氯化铵 而促进反应的进行，反应时间为1.5~3.5h，反应温度为60°C~100°C。
[0027] (3)待反应结束后，向反应容器中加入水，加完后搅拌均匀，搅拌时间为30~ 60min，使得反应生成的氯化氢溶解在水中，再静置3~10h，使得溶解后的液体分层。
[0028] (4)步骤(3)的液体分层后得到水层和有机层，水层为氯化铵的水溶液，将水层的 水溶液直接转移或用铁桶收集对氯化铵进行回收处理，同时通过蒸馏回收有机溶剂后得到 粗产品，并且将回收的有机溶剂进行循环再利用。
[0029] (5)将步骤(4)得到的粗产品加热溶解在结晶溶剂中，结晶溶剂为乙醇、己烷和甲 苯中的一种或一种以上的混合物，结晶溶剂与粗产品的质量比为(0.8~4.0): 1.0,经过活 性炭脱色后，浓缩降温至5°C，并且保持2~3h，得到混合物，将混合物经过过滤，并用步骤 (1)中的有机溶剂洗涤，有机溶剂与混合物的质量比为（1.0~3.5): 1.0,最后通过烘干得到 产品。
[0030] 以下通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明并不限于的实施例。
[0031] 实施例1
[0032]向反应釜中加入40g的2，2-二甲基丁酰氯，再往反应釜中滴加250ml的二氯甲烷溶 液，搅拌15min，搅拌结束后往反应釜外侧的夹套中加入15%的冰盐水进行降温冷却处理， 当反应釜内的温度冷却至l〇°C时，往反应釜中加入25g的3-巯基丙酸甲，继续搅拌降温，使 得2，2-二甲基丁酰氯与3-巯基丙酸甲反应生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氢。 [0033]待反应釜中的物料冷却至0°C时，向反应釜内通入氨气直至反应釜中的ΡΗ值为7 时，停止通入氨气，通过升温至65 °C，并且保持1.8h，使得氨气与反应生成的氯化氢反应，生 成氯化铵而促进反应的进行，待反应结束后，向反应釜中加入l〇〇ml的水，加完后搅拌 30min，使得反应生成的氯化氢充分溶解在水中，再静置4.5h，使得溶解后的液体分层。液体 分层后得到水层和有机层，水层为氯化铵的水溶液，将水层的水溶液直接转移或用铁桶收 集对氯化铵进行回收处理，同时通过蒸馏回收二氯甲烷后得到55g的粗产品，并且将回收的 二氯甲烷溶液进行循环再利用
[0034]将55g的粗产品加热溶解在300ml的乙醇溶剂中，经过活性炭脱色后，浓缩降温至5 °C，并且保持2h，得到52g的混合物，将52g的混合物过滤，并用78g的二氯甲烷溶液洗涤，最 后通过烘干得到48.8g的产品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率98.4%，纯度大于 99.0%〇
[0035] 实施例2
[0036]向反应釜中加入60g的2，2-二甲基丁酰氯，再往反应釜中滴加330ml的二氯甲烷溶 液，搅拌23min，搅拌结束后往反应釜外侧的夹套中加入18%的冰盐水进行降温冷却处理， 当反应釜内的温度冷却至l〇°C时，往反应釜中加入37g的3-巯基丙酸甲，继续搅拌降温，使 得2，2-二甲基丁酰氯与3-巯基丙酸甲反应生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氢。 [0037]待反应釜中的物料冷却至0°C时，向反应釜内通入氨气直至反应釜中的ΡΗ值为7 时，停止通入氨气，通过升温至75°C，并且保持2h，使得氨气与反应生成的氯化氢反应，生成 氯化铵而促进反应的进行，待反应结束后，向反应釜中加入150ml的水，加完后搅拌45min， 使得反应生成的氯化氢充分溶解在水中，再静置5h，使得溶解后的液体分层。液体分层后得 到水层和有机层，水层为氯化铵的水溶液，将水层的水溶液直接转移或用铁桶收集对氯化 铵进行回收处理，同时通过蒸馏回收二氯甲烷后得到73g的粗产品，并且将回收的二氯甲烷 溶液进行循环再利用
[0038]将73g的粗产品加热溶解在410ml的乙醇溶剂中，经过活性炭脱色后，浓缩降温至5 °C，并且保持2.2h，得到68g的混合物，将68g的混合物过滤，并用70g的二氯甲烷溶液洗涤， 最后通过烘干得到65.7g的产品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率96.3%，纯度大于 98.8%〇
[0039] 实施例3
[0040]向反应釜中加入65g的2,2_二甲基丁酰氯，再往反应釜中滴加300ml的乙酸乙酯溶 液，搅拌30min，搅拌结束后往反应釜外侧的夹套中加入20%的冰盐水进行降温冷却处理， 当反应釜内的温度冷却至l〇°C时，往反应釜中加入40g的3-巯基丙酸甲，继续搅拌降温，使 得2，2-二甲基丁酰氯与3-巯基丙酸甲反应生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氢。
[0041]待反应釜中的物料冷却至0°C时，向反应釜内通入氨气直至反应釜中的ΡΗ值为7 时，停止通入氨气，通过升温至75°C，并且保持2. lh，使得氨气与反应生成的氯化氢反应，生 成氯化铵而促进反应的进行，待反应结束后，向反应釜中加入180ml的水，加完后搅拌 45min，使得反应生成的氯化氢充分溶解在水中，再静置4.5h，使得溶解后的液体分层。液体 分层后得到水层和有机层，水层为氯化铵的水溶液，将水层的水溶液直接转移或用铁桶收 集对氯化铵进行回收处理，同时通过蒸馏回收乙酸乙酯后得到75g的粗产品，并且将回收的 乙酸乙酯溶液进行循环再利用
[0042]将75g的粗产品加热溶解在473ml的乙醇溶剂中，经过活性炭脱色后，浓缩降温至5 °C，并且保持2.3h，得到69g的混合物，将69g的混合物过滤，并用80g的乙酸乙酯溶液洗涤， 最后通过烘干得到65g的产品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率95.5%，纯度大于 98.5%〇
[0043] 实施例4
[0044]向反应釜中加入85g的2，2-二甲基丁酰氯，再往反应釜中滴加400ml的乙酸乙酯溶 液，搅拌55min，搅拌结束后往反应釜外侧的夹套中加入20%的冰盐水进行降温冷却处理， 当反应釜内的温度冷却至l〇°C时，往反应釜中加入53g的3-巯基丙酸甲，继续搅拌降温，使 得2，2-二甲基丁酰氯与3-巯基丙酸甲反应生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氢。
[0045]待反应釜中的物料冷却至0°C时，向反应釜内通入氨气直至反应釜中的ΡΗ值为7 时，停止通入氨气，通过升温至83 °C，并且保持2.5h，使得氨气与反应生成的氯化氢反应，生 成氯化铵而促进反应的进行，待反应结束后，向反应釜中加入210ml的水，加完后搅拌 45min，使得反应生成的氯化氢充分溶解在水中，再静置6h，使得溶解后的液体分层。液体分 层后得到水层和有机层，水层为氯化铵的水溶液，将水层的水溶液直接转移或用铁桶收集 对氯化铵进行回收处理，同时通过蒸馏回收乙酸乙酯后得到113g的粗产品，并且将回收的 乙酸乙酯溶液进行循环再利用
[0046]将113g的粗产品加热溶解在530ml的甲苯溶剂中，经过活性炭脱色后，浓缩降温至 5°C，并且保持2.6h，得到105g的混合物，将105g的混合物过滤，并用80g的乙酸乙酯溶液洗 涤，最后通过烘干得到97g的产品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率93.5%，纯度大于 99.0%〇
[0047] 实施例5
[0048] 向反应釜中加入95g的2,2-二甲基丁酰氯，再往反应釜中滴加430ml的氯仿溶液， 搅拌60min，搅拌结束后往反应釜外侧的夹套中加入23%的冰盐水进行降温冷却处理，当反 应釜内的温度冷却至l〇°C时，往反应釜中加入59g的3-巯基丙酸甲，继续搅拌降温，使得2， 2-二甲基丁酰氯与3-巯基丙酸甲反应生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氢。
[0049] 待反应釜中的物料冷却至0°C时，向反应釜内通入氨气直至反应釜中的ΡΗ值为7 时，停止通入氨气，通过升温至95 °C，并且保持3.5h，使得氨气与反应生成的氯化氢反应，生 成氯化铵而促进反应的进行，待反应结束后，向反应釜中加入230ml的水，加完后搅拌 55min，使得反应生成的氯化氢充分溶解在水中，再静置8h，使得溶解后的液体分层。液体分 层后得到水层和有机层，水层为氯化铵的水溶液，将水层的水溶液直接转移或用铁桶收集 对氯化铵进行回收处理，同时通过蒸馏回收氯仿后得到131g的粗产品，并且将回收的氯仿 溶液进行循环再利用
[0050] 将131g的粗产品加热溶解在550ml的乙醇溶剂中，经过活性炭脱色后，浓缩降温至 5°C，并且保持3h，得到123g的混合物，将123g的混合物过滤，并用130g的氯仿溶液洗涤，最 后通过烘干得到112g的产品，α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的得率94.7%，纯度大于 98.5%〇
[0051 ] 试验结果详见表1和表2:
[0052]
表Ια-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的反应条件
[0054]
[0055] 表2α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯的反应结果
[0056] 以上仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此。任何以本发 明为基础，为实现基本相同的技术效果，所作出地简单变化、等同替换或者修饰等，皆涵盖 于本发明的保护范围之中。
【主权项】
1. 一种降低α-二甲基丁酰基-s-丙酸甲酯生产成本的制备方法，其特征在于，包括以下 步骤： (1) 向反应容器中加入2，2-二甲基丁酰氯，再往反应容器中滴加有机溶剂，搅拌15~ 45min，搅拌结束后往反应容器外侧的夹套中加入冰盐水进行降温冷却处理，当反应容器内 的温度冷却至l〇°C时，往反应容器中加入3-巯基丙酸甲，继续搅拌降温，使得2,2_二甲基丁 酰氯与3-巯基丙酸甲反应生成α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯和氯化氢； (2) 待反应容器中的物料冷却至0 °C时，向反应容器内通入氨气，当反应容器中的ΡΗ值 为7时，停止通入氨气，通过控制温度，使得氨气与反应生成的氯化氢反应，生成氯化铵而促 进反应的进行； (3) 待反应结束后，向反应容器中加入水，加完后搅拌均匀，搅拌时间为30~60min，使 得反应生成的氯化氢溶解在水中，再静置3~10h，使得溶解后的液体分层。 (4) 步骤(3)的液体分层后得到水层和有机层，水层为氯化铵的水溶液，将水层的水溶 液直接转移或用铁桶收集对氯化铵进行回收处理，同时通过蒸馏回收有机溶剂后得到粗产 品，并且将回收的有机溶剂进行循环再利用。 (5) 将步骤(4)得到的粗产品加热溶解在结晶溶剂中，经过活性炭脱色后，浓缩降温至5 °C，并且保持2~3h，得到混合物，将混合物经过过滤，并用步骤(1)中的有机溶剂洗涤，最后 通过烘干得到产品。2. 根据权利要求1所述的一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法， 其特征在于:在所述步骤（1)中，所述反应容器为反应釜，所述反应釜工作温度为120°C~ 180。。。3. 根据权利要求1所述的一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法， 其特征在于:在所述步骤（1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿中的一种或一 种以上的混合物。4. 根据权利要求1所述的一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法， 其特征在于:在所述步骤(2)中，所述反应时间为1.5~3.5h，反应温度为60 °C~100 °C。5. 根据权利要求1所述的一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法， 其特征在于:在所述步骤(1)中，所述盐水的浓度为12%~23%。6. 根据权利要求1所述的一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法， 其特征在于：在所述步骤(5)中，所述结晶溶剂为乙醇、己烷和甲苯中的一种或一种以上的 混合物，所述结晶溶剂与所述粗产品的质量比为(0.8~4.0):1.0。7. 根据权利要求1所述的一种降低α-二甲基丁酰基-S-丙酸甲酯生产成本的制备方法， 其特征在于:在所述步骤(5)中，所述有机溶剂与所述混合物的质量比为(1.0~3.5): 1.0。
【文档编号】C07C327/32GK105837482SQ201610211520
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月6日
【发明人】严招春
【申请人】衢州信步化工科技有限公司