非马沙坦药物杂质的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物合成领域，涉及原料药生产工艺中的杂质及其制备方法，特别涉及一种用于治疗高血压的药物非马沙坦钾(即2?丁基?5?二甲基氨基硫代甲酰甲基?6?甲基?3?[[2′?(1H?四唑?5?基)联苯?4?基]甲基]嘧啶?4(3H)?酮钾盐)的工艺杂质A、B、C及D以及它们的制备方法及其应用于非马沙坦钾或非马沙坦钾的水合物及含非马沙坦钾或非马沙坦钾的水合物的组合物的质量研究的用途。化合物A，B，C和D的结构如下所示：。
【专利说明】
非马沙坦药物杂质的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成领域，涉及原料药生产过程中工艺杂质及其制备，特别涉及 非马沙坦钾工艺杂质及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压是严重危害人类健康的常见心血管疾病之一，也是全球范围内重大的公共 卫生问题。近年来随着全球一体化进程的加快和人民生活水平的不断提高，高血压在全球 范围内已呈不断增长的趋势，如不采取积极有效的治疗措施，预计到2025年，全球高血压患 者可能再增加80%，故前景不容乐观。近50年来，我国的高血药患病率也一直在呈明显的上 升趋势，根据2002年中国居民营养及健康状况的报告调查数据，我国18岁以上成人的高血 压患病率为18.8%，估计全国患病人数为1.6亿，与1991年相比较，患病率上升了31 %，人数 增加了7000万。而据2007年中国心血管病报告估算，中国已有2亿高血压患者。
[0003] 临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化 酶抑制剂、血管紧张素 II受体拮抗剂、长效钙拮抗剂及α-受体阻滞剂。非马沙坦是一种新颖 的选择性ATI受体阻滞剂，在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安 全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。2011年9月韩国保宁制药株式会社(BorYung) 的非马沙坦(Fimasartan)(钾盐)在韩国上市。2013年先后在俄罗斯、墨西哥、巴西、古巴等 国家上市。目前在美国进行临床III期试验，预计至2016年将在FDA申报。
[0004] 非马沙坦钾作为拮抗剂阻断血管紧张素1型受体(ATI受体）的激活。阻断ATI受体 可直接引起血管舒张、血管升压素分泌减少、醛固酮合成及分泌减少等等，综合作用使血压 下降。作用特点如下：（1)能更有效、有选择性地与ATI受体结合；（2)吸收迅速并且体内消 除快，几乎无累积；（3)起效快、作用时间长(24小时有效）；（4)与其他同类ABR降压药物相 比，降压效果更明显；（5)与其他同类ABR降压药物相比，更加安全。
[0005] 非马沙坦钾的化学名称为:2_ 丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基 (1H-四唑-5-基）联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)_酮钾盐，非马沙坦钾或其水合物的结构式 为：
[0006]
[0007] 非马沙坦钾的制备工艺路线在专利KR20040032639中有报道，该路线的策略为：以 2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基）-N，N-二甲基乙酰胺（SM1)和5-(4:(溴甲 基M1Y-二苯基]-2-基)-1-三苯基-1H-四氮唑（SM2)为起始原料，在氢化锂的作用下，进 行亲核取代反应得到中间体2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-( (2^(1-三苯基-1!1-四氮唑-5- 基)41^-二苯基]-4-基）甲基）1，6_二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)，该中 间体在甲苯中，与Lawesson试剂作用得到中间体2-(l-((2MlH-四氮唑-5-基)-[l，f -二 苯基]-4-基）甲基-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氧嘧啶-5-基）-N，N-二甲基硫代乙酰胺 (FMST-2)。再经过成盐反应，得到中间体非马沙坦钾盐(FMST)，在四氢呋喃水溶液中转晶制 得非马沙坦钾成品。反应式为：
[0008]
[0009] 该路线是一条能够产业化的非马沙坦的制备工艺路线。目前，对这条生产工艺路 线中产生的工艺杂质尚无报道，尤其是尚无关于本专利中公开的杂质A、B、C及D的报道。
【发明内容】
[0010] 杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响到仿制药与 原研药在质量和安全性方面是否与原研药一致。为了给非马沙坦钾或含有非马沙坦钾的组 合物的质量研究提供有关物质对照品，提高非马沙坦钾或其水合物、以及含有非马沙坦或 其水合物的组合物的质量标准，为安全用药提供重要的指导，本发明研究、合成并鉴定了非 马沙坦钾或其组合物生产路线中的新的工艺杂质。
[0011] 专利KR20040032639报道的非马沙坦钾的合成方法中，会产生一系列重要的工艺 杂质，其化学名称和结构式见表1。
[0013]
[0012] 表1非马沙坦钾工艺杂质的相关信息
[0014] ___._________}_ ^ 一ru巧广 ___________________.·····.·--… 一........__!
[0015] 杂质A的产生途径如下：
[0016]起始物料SM1中含有内酰胺的结构，在氢化锂的作用下与SM2进行烷基化反应，主 要产物为N-烷基化产物：中间体FMST-1，但由于空间位阻的影响，会产生少量的0-烷基化杂 质(结构见下式），该杂质具有热力学不稳定性，在碱性条件下进一步分解，产生杂质A，产生 机理如下式所示。该杂质产生后，在后续反应中不发生变化，以原型传递至终产品中。
[0017]
[0018] 杂质B的产生途径如下：
[0019]起始原料(SM1)在制备过程中用到甲醇重结晶，因此会产生甲酯化杂质，该杂质参 与非马沙坦钾的后续制备反应，生成杂质B前体。与酰胺相比，甲酯与Lawesson试剂的反应 活性要低很多。因此，在本工艺条件下，杂质B前体的甲酯部位不与Lawesson试剂反应，不 能够被硫取代，仅仅是在Lawesson试剂的酸性条件下，脱去保护生成杂质B。
[0020]
[0021] 杂质C、D的产生途径如下：
[0022] 起始原料(SM2)在制备的过程中，会产生杂质SM2-杂质-1和SM2-杂质-2,两个杂质 会参与非马沙坦的后续合成步骤，发生烷基化反应和硫代反应，生成相应杂质C和D。
[0025] 在具体的实施方案中，上述化合物A-D为分离形式，优选为基本纯的形式，更优选 具有高于约95 %的纯度，最优选具有高于98 %的纯度。
[0023] 1
[0026] 另一方面，本发明涉及上述化合物A-D的一种或多种在检测非马沙坦或其水合物 或含有非马沙坦或其水合物的组合物的样品纯度中作为参比标准或对照品的应用，其中非 马沙坦的化学名称2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基四唑-5-基） 联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)_酮钾盐，非马沙坦钾或其水合物的结构式为：
[0027]
[0028] 非马沙坦钾水合物是：
[0029]
[0030]
[0031]
【附图说明】
[0032] 图1:杂质A:(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)_亚基)-N，N-二甲基乙 酰胺的^-NMR;
[0033] 图2:杂质A:(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)_亚基)-N，N-二甲基乙 酰胺的高分辨质谱；
[0034] 图3:杂质 b:2-(1-((2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-2-丁基- 4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基）乙酰甲酯的1H-NMR;
[0035] 图 4:杂质 Β:2-(1-((2'-(1Η-四氮唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-2-丁基- 4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基）乙酰甲酯的高分辨质谱；
[0036]图5:杂质 C: 2-(2-丁基-1-( (2'_ 腈基-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-4-甲基-6-氧- 1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的h-NMR;
[0037]图6:杂质 C: 2-(2-丁基-1-( (2'_ 腈基-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-4-甲基-6-氧- 1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的高分辨质谱；
[0038] 图7:杂质D: 2-(1-( [1，Γ-二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢 嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的h-NMR;
[0039] 图8 :杂质D: 2-( 1-( [ 1，Γ -二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢 嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的高分辨质谱。
[0040] 图9:非马沙坦钾杂质HPLC分析图谱。
【具体实施方式】
[0041]为了进一步对本发明进行说明，下面将通过具体实施例进行说明，但是以下的实 施例对本发明的保护范围不构成任何限制。
[0042] 实施例1:(Ε)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)_亚基)-N，N-二甲基乙酰 胺的合成。
[0043] 向100mL的三口瓶中加入20ml N，N-二甲基甲酰胺与乙酸乙酯（体积比1:1)的混合 溶剂，搅拌下加入1 · 〇〇g SM1 (2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基 乙酰胺），氮气保护，降温至〇~l〇°C，加入0.48克LiH，继续搅拌20~30分钟，加入2.08克SM2 (5-(4/-(溴甲基）-[1，1/-二苯基]-2-基)-1-三苯基-1!1-四氮唑），升温至60°(：，搅拌48小 时;取样TLC检测（甲醇:二氯甲烷=1:10)原料消失。加水20ml，有大量固体析出，继续搅拌 30分钟。过滤，抽干，40°C鼓风干燥30分钟，得到固体粗品，将得到粗品进行柱层析纯化，洗 脱比例为：甲醇：二氯甲烷=1: 50，收集洗脱液共160mL，控温30~40°C，真空度:-0.08MPa， 减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得淡黄色固体l〇5mg，收率:5.05%，即得到杂质A: (E)_ 2- (2-丁基-6 甲基-4-羰基嘧啶基-5- (4H)-亚基)-N，N-二甲基乙酰胺。1H-NMR (400Mz，CDC13) S:5.765(s，lH)，3.164(s，lH)，3.117(m，2H)，2.866(s，3H)，1.852~1.813(m，2H)，1.454~ 1.398(111，2!〇,0.967~0.930(111，3!〇，具体详见附图1。高分辨质谱"51-!11?^)谱图显示分子 离子峰111/2 = 250.15378[1+!1] +，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(250.15500) 相符。绝对误差为4.87ppm，在高分辨质谱误差范围之内，具体参见附图2。
[0044]实施例2:2-(1-((2'-(1Η-四氮唑-5-基)-[1，1'_二苯基]-4-基）甲基)-2_丁基-4- 甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基）乙酰甲酯的制备
[0045] 向100mL的三口瓶中加入20ml N，N-二甲基甲酰胺与乙酸乙酯(体积比1:1)的混合 溶剂，搅拌下加入1 .〇〇g SM1的杂质（如上所述杂质B产生途径中所示的SM1杂质），氮气保 护，降温至0~l〇°C，加入0.48克LiH，继续搅拌20~30分钟，加入2.08克SM2，升温至60°C，搅 拌48小时;取样TLC检测（甲醇:二氯甲烷=1:10)原料消失。加水20ml，有大量固体析出，继 续搅拌30分钟。过滤，抽干，40°C鼓风干燥30分钟，得到固体粗品2.18克，将该粗品溶于 100mL甲苯中，加入1.57克Lawesson试剂，氮气保护下，将反应液加热至70°C，搅拌4小时，将 反应液在真空条件下蒸干。将得到粗品进行柱层析纯化，洗脱比例为：甲醇:二氯甲烷=1: 30，收集洗脱液共50mL，控温30~40°C，真空度:-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸 出，得淡黄色固体〇.99g，收率:50.20%，即得到杂质8:2-(1-((2'-(1!1-四氮唑-5-基)-[1， Γ-二苯基]-4-基）甲基）-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基）乙酰甲酯。1H-匪R (400Mz，CDCl3)S:7.951(d，J=1.20Hz，lH)，7.934~7.556(m，lH);7.524~7.486(m，lH)， 7.400(d，J=1.2，lH)，7.095~7.090(m，2H);7.060~7.039(m，2H) ;5.210(s，lH);3.640(s， 3H);3.525(s，2H) ;2.631(t，J = 7.60Hz，2H);2.260(s，3H) ;1.684~1.645(m，2H);1.391~ 1.335(m，2H);0.890(t，J = 7.20Hz，3H)，具体详见附图3dESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z = 473.23083[M+H] +，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(473.22957)相符。绝对 误差为2.66ppm，在高分辨质谱误差范围之内，具体详见附图4。
[0046]实施例3:2-(2-丁基-1-( (2腈基-[1，Γ -二苯基]-4-基）甲基)-4_甲基-6-氧-1， 6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的制备
[0047] 向100mL的三口瓶中加入20ml N，N-二甲基甲酰胺与乙酸乙酯（体积比1:1)的混合 溶剂，搅拌下加入1. 〇〇g SM1，氮气保护，降温至0~10°C，加入0.30克LiH，继续搅拌20~30 分钟，加入1.30克4 ' -(溴甲基)-[1，Γ -二苯基]-2-腈(SM2-杂质-1)，升温至60 °C，搅拌48小 时;取样TLC检测（甲醇:二氯甲烷=1: 20)原料消失。加水15ml，有大量固体析出，继续搅拌 30分钟。过滤，抽干，40°C鼓风干燥30分钟，得到固体粗品1.41克，将该粗品溶于50mL甲苯 中，加入1 · 28克Lawesson试剂，氮气保护下，将反应液加热至70°C，搅拌4小时，将反应液在 真空条件下蒸干。将得到粗品进行柱层析纯化，洗脱比例为：乙酸乙酯：石油醚= 50:50,收 集洗脱液共73mL，控温30~40°C，真空度:-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除溶剂至无馏分蒸出，得 淡黄色固体0.788，收率:43.20%，即得到杂质(：:2-(2-丁基-1-((2'-腈基-[1，1'-二苯 基]-4-基）甲基）-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基）-N，N-二甲基硫代乙酰胺。匪R (400Mz，CDCl3)S:7.753~7.733(m，lH)，7.623~7.603(m，lH);7.529~7.509(m，2H)，7.466 ~7.428(m，2H)，7.277~7.256(m，2H);5.363(br，lH);3.859(s，3H) ;3.524(s，3H);3.485 (s，3H);2.738(t，J = 7.20Hz，2H);2.378(s，3H);1.699~1.660(m，2H);1.409~1.353(m， 2H) ; 0.889 (t，J = 7.20Hz，3H)，具体详见附图5。ESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z = 459.22289[M+H] +，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(459.62569)相符。绝对误 差为3.38ppm，在高分辨质谱误差范围之内，具体详见附图6。
[0048] 实施例4:2-(1-( [ 1，Γ -二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧 啶_5_基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺的制备
[0049] 向100mL的三口瓶中加入20ml N，N-二甲基甲酰胺与乙酸乙酯(体积比1:1)的混合 溶剂，搅拌下加入1. 〇〇g SM1，氮气保护，降温至0~10°C，加入0.30克LiH，继续搅拌20~30 分钟，加入1 · 18克4_(bromomethyl )_1，]/ -biphenyl 4_(溴甲基）_1，1 ' -二联苯（SM2-杂质- 2 )，升温至60 °C，搅拌48小时;取样TLC检测（甲醇:二氯甲烷=1:25)原料消失。加水20ml，有 大量固体析出，继续搅拌30分钟。过滤，抽干，40°C鼓风干燥30分钟，得到固体粗品1.27克， 将该粗品溶于50mL甲苯中，加入1.58克Lawesson试剂，氮气保护下，将反应液加热至70°C， 搅拌4小时，将反应液在真空条件下蒸干。将得到粗品进行柱层析纯化，洗脱比例为：乙酸乙 酯：石油醚=40:60，收集洗脱液共66mL，控温30~40°C，真空度:-0.08MPa，减压蒸馏，蒸除 溶剂至无馏分蒸出，得淡黄色固体〇. 90g，收率:51.30 %，即得到杂质D: 2-(1-([ 1，Γ -二苯 基]-4-基-甲基）-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基）-N，N-二甲基硫代乙酰胺。 咕-匪1?(4001^，〇0(：13)3:7.545 ~7.525(m，4H)，7.434~7.415(m，2H);7.345~7.327(m，lH)， 7.222~7.202(m，2H);5.337(br，lH);3.872(s，3H) ;3.533(s，3H);3.490(s，3H);2.677(t，J =7·60Ηζ，2Η);2.365(s，3H);1.687~1.629(m，2H);1.393~1.336(m，2H);0.880(t，J= 7.20Hz，3H)，具体详见附图7DESI-HRMS谱图显示分子离子峰m/z = 434.22725[M+H] +，所对 应的分子量与提供的结构式理论计算值(434.22606)相符。绝对误差为2.74ppm，在高分辨 质谱误差范围之内，具体详见附图8。
[0050] 实施例5:2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-( (2'-α-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)-[1， Γ-二苯基]-4-基）甲基)-1，6_二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)的制备 [0051 ]向1L三口瓶中加入600mL乙酸乙酯，开启搅拌，依次加入100g 2-(2-丁基-4-甲基- 6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-SMl)，8g氢化锂，室温条件下反应5小 时，加入210g 5-(4'-(溴甲基）-[1，Γ-二苯基]-2-基）-1-三苯甲基-1H-四氮唑（FMST- SM2)，室温条件下搅拌72小时，TLC监控反应结束;搅拌下将反应溶液加入到1L纯净水中，搅 拌1小时，抽滤，纯净水洗至滤液呈中性，滤饼鼓风干燥12小时(干燥温度45 °C -50 °C )，得2- (2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2'-(l-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲 基)-1，6-二氢嘧啶-5-基)-1^-二甲基乙酰胺1788，为类白色粉末，收率:61.6%;
[0052]实施例6:2-(1-((2'-(1Η-四氮唑-5-基)-[1，1'_二苯基]-4-基）甲基)-2_丁基-4- 甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺(FMST-2)的制备 [0053]向1L的反应瓶中加入750mL甲苯，开启搅拌，依次加入150g 2-(2-丁基-4-甲基-6- 氧-1-((2'-(l-三苯甲基-1H-四氮唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-1，6_二氢嘧啶- 5-基）-Ν，Ν-二甲基乙酰胺(FMST-l)，105g Lawesson's试剂，开始升温，105°C条件下反应 5h，HPLC监控反应进程。反应结束，降至室温。向反应体系加入2L纯化水，过滤，滤饼用1.05L 纯化水淋洗。45 °C鼓风干燥4小时，得2-( 1-( (2 ' -(1H-四氮唑-5-基)-[1，Γ -二苯基]-4-基） 甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氮嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺85g，为白色粉 末，收率:82.5%。
[0054] 实施例7:非马沙坦钾(FMST)的制备
[0055]向500mL的三口瓶中加入350mL乙醇，开启搅拌，依次加入80g2-(l-((2'-(lH-四氮 唑-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N- 二甲基硫代乙酰胺(FMST-2)，10g氢氧化钾，体系升温至回流，回流状态下反应12小时，反应 结束，降温至室温后再继续搅拌析晶12小时。过滤，滤饼鼓风干燥4小时（干燥温度45 °C_50 °C)，得非马沙坦钾82g，为白色粉末，收率:95.4 %。
[0056]实施例8:杂质A-D在非马沙坦原料药中杂质检测中作为对照品的应用 [0057] (1)杂质A-D对照溶液的配制：
[0058]取上述制备的杂质A-D适量，精密称定，分别置100ml容量瓶中，加适量乙腈超声使 溶解，再加乙腈稀释至刻度，摇匀，再精密量取各溶液约〇.5ml，置100ml容量瓶中，加50%乙 腈-水稀释至刻度，摇匀，分别制成每lml约含化合物A~D分别为0.5yg的溶液，作为各杂质 的对照溶液。
[0059] (2)供试品溶液的配制：
[0060]上述制备的非马沙坦粗品供试品溶液的配制：取按照上述实施例5~7制备的非马 沙坦粗品约1 〇mg，精密称定，置20ml容量瓶中，加50 %乙腈-水溶解并稀释至刻度，摇匀，制 成每lml含非马沙坦约0.5mg的溶液，作为非马沙坦钾供试品溶液。
[0061 ] (3)色谱条件如下：
[0062] 用辛烷基硅烷键合硅胶Poroshel 1 120EC-C8(4 · 6 X 150mm，2 · 7μπι)为填充剂，以 0.05%FA(甲酸）的水溶液为流动相Α，以乙腈为流动相Β，照下表进行梯度洗脱，流速为 1 .Oml/min，检测波长230nm，柱温30°C，进样体积5μ1〇
[0063] 梯度洗脱程序：
[0064]
[0066] (4)试验步骤:取上述杂质对照溶液和供试品溶液5μ1，分别注入液相色谱仪(购自 美国Waters公司，型号：Acquity H-Class UPLC)，或液质联用仪（美国Agilent公司， Agilent 6120)，记录色谱图，按照外标法（中国药典2010年版，二部，附录V D)计算各杂质 A-D的含量(参见图9)。
[0067] (5)试验结果：
[0068] 按照实施例5~7制备的非马沙坦粗品的杂质谱分析
[0069]
?0070?~需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每^^ 篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施列及所运 用的技术原理，在阅读了本发明的内容后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修 改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
【主权项】
1. 化合物A，化学名称为：化)-2- (2-下基-6甲基-4-幾基喀晚基-5- (4H)-亚基)-N，N-二 甲基乙酷胺，并具有W下结构：2. 化合物B，化学名称为四氮挫-5-基)-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)- 2-下基-4-甲基-6-氧-1,6-二氨喀晚-5-基）乙酷甲醋，并具有W下结构：3. 化合物C，化学名称为：2-(2-下基腊基-[1，Γ-二苯基]-4-基）甲基)-4-甲 基-6-氧-1，6-二氨喀晚-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酷胺，并具有W下结构：4. 化合物D，化学名称为：2-(1-([1，1' -二苯基]-4-基-甲基)-2-下基-4-甲基-6-氧-1， 6-二氨喀晚-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酷胺，并具有W下结构：5. 根据权利要求1~4中任一项所述的化合物，为分离形式。6. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其为基本纯的形式。7. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其具有高于95 %的纯度。8. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其为高于98 %的纯度。9. 根据权利要求1~8中任一项所述的化合物的一种或多种在检测非马沙坦钟或其水 合物或含有非马沙坦钟或其水合物的药物制剂的样品纯度中作为参比标准或对照品的应 用，其中非马沙坦钟的化学名称为：2-下基-5-二甲基氨基硫代甲酯甲基-6-甲基-3-[口/- (1H-四挫-5-基)联苯-4-基]甲基]喀晚-4(3H)-酬钟盐，其化学结构式为：10.权利要求9所述的应用，其中所述非马沙坦钟水合物是：
【文档编号】C07D403/10GK105837514SQ201610065228
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年1月29日
【发明人】贾慧娟, 陈岩, 刘祥伟, 李衍
【申请人】北京睿创康泰医药研究院有限公司