一种5-氮杂胞嘧啶的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种5?氮杂胞嘧啶的合成方法，包括以下步骤：(1)向密闭反应装置中加入双氰胺、甲酸和催化剂对甲苯磺酸，加热反应后得到乳状物；(2)用盐酸精制步骤(1)得到的产物后即可得到5?氮杂胞嘧啶。本发明以利用高压反应釜，在对甲苯磺酸催化条件下，有效地降低了脒基脲甲酸盐的脱水反应温度，直接利用体系内的无水甲酸作为脱水剂，简化了合成工艺的步骤，减少了副反应的发生，保证了产品至质量，提高了产率，反应收率以双氰胺计高于80％。
【专利说明】
-种5-氮杂胞略暗的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其设及一种5-氮杂胞喀晚的合成方法。
【背景技术】
[0002] 5-氮杂胞喀晚是化学合成氮杂糖巧类药物的基础原料。W5-氮杂胞喀晚为原料的 治疗药物有5-氮杂胞巧，商品名称Vidaza。还有5-氮杂-2'-脱氧胞巧，商品名称 Deci化bine。他们都属于去甲基化药物，具有独特的甲基化转移酶抑制剂的治疗机制。其在 临床上对于骨髓增生异常综合征、髓性细胞白血病、镶状细胞性贫血、W及在一些实体肿瘤 中的疗效已经得到美国抑A的认证。
[0003] 在过去的临床实践中，5-氮杂胞巧类药物的疗效和安全性得到了不断的验证，其 适应症也随着各种应用研究的开展而延伸，逐渐用于多种不同的恶性肿瘤的治疗，取得了 很好的治疗效果。随着经济的快速发展，人民生活方式的转变W及人口老龄化进程的加速， 癌症已经成为继屯、脑血管疾病之后排第二位的严重影响人民身体健康的非传染性疾病。因 此绿色低成本的5-氮杂胞喀晚合成工艺的开发将有助于5-氮杂胞巧类药物更进一步的临 床应用研究开展，同时有效降低我国恶性肿瘤患者治疗的成本。
[0004] 最早关于5-氮杂胞喀晚的报道是化undmann等人在1954年报道的一种方法 (Grundmann et al.Zur Kenntnis der Amino-triazine Chemische Berichte，1954(87)， 19-23。）：将双氯胺和甲酸直接混合后，在烧瓶中在130°C的条件下反应3小时后，得到大量 的糊状固体，加入乙醇洗涂，最后得到5-氮杂胞喀晚(化学反应式如下），运一方法的收率不 足20%，而且在反应过程中产生大量的双氯胺共聚物，难W分离提纯。
[0005]
[0006] 另外一种方案是利用脉基脈与原甲酸S乙醋反应(PCT专利，Bigatti ,Ettore et al，W02010017374.美国专利，Bigatti，E〇et al. ;US201035354;捷克专利，Piskala, Alois et al.CZ269077)，在DMF中回流获得5-氮杂胞喀晚，运一反应的收率可W达到28%。郭刚等 人（G.Guo,Synthesis and antiproliferative activities of 5-azacytidine analogs in human leukemia cells,molecules, 13(7),2008,1487-1500)利用原甲酸S甲醋为原料 可W获得85%的收率。但反应过程中用了化学性质不稳定且不属于大宗市售原料的脉基 脈，相对合成成本高昂（化学反应式如下）。
[0007
[0008] Niedballa等（Niedballa U,and Vobr H.A General Synthesis of N-glycosides V.Synthesis of 5-Azacytidines.Journal of Organic Chemistry,1974, 39，3762-3764.) W双腊胺和甲酸为原料在乙酢中140°C回流化，得到5-氮杂胞喀晚，产率 34.6% (化学反应式如下）。运一方案使用了=种原料，后续副产品难W循环利用。
[0009]
[0010] V UJ J 丄11丄、V U J J 丄11丄,O . IY . nil 丄 mp 丄 UVCU aiiu 〇|^〇丄〇1^ 丄 c ±〇r the Synthesis of 5-Azacytidine:An Antineoplastic Drug,Organic Process Researchfe Development ,17(2) ,2013,303-306,张文生等，5-氮杂胞喀晚合成工艺，武汉大学学报(理 学版），2003,49(4) ,454-456)等人采用两步法工艺，W双氯胺和甲酸为原料，先反应获得中 间产物脉基脈甲酸盐，纯化后脱水制备5-氮杂胞喀晚(化学反应式如下），合成收率可W达 到60 %。
[0011]
[0012] 近几年，随着国际整体精细化工产业向我国转移，我国的医药原料药产业发展迅 速，国内的氮杂胞巧类药物的产量逐年上升。目前采用的工艺基本上是W双氯胺和甲酸为 原料，选择合适的溶媒进行液相合成。但在反应过程中产生的有机废物及废水较多，环境污 染压力大。尤其是其最终产品精制过程中使用大量的酒精，对工艺安全控制和废液处理都 难度增大。因此绿色低排放是当前此类原料药物合成新工艺开发的主要研究方向。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种5-氮杂胞喀晚的合成方法，它具 有投料简便，副反应少，生产成本低，能够实现工业化生产优点。
[0014] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0015] -种5-氮杂胞喀晚的合成方法，包括W下步骤：
[0016] (1)向密闭反应装置中加入双氯胺、甲酸和催化剂对甲苯横酸，加热反应后得到乳 状物；
[0017] (2)用盐酸精制步骤(1)得到的产物后即可得到5-氮杂胞喀晚。
[0018] 具体的化学反应式如下：
[001
[0020] 优选:所述步骤(1)在高压反应蓋中进行。
[0021] 优选:所述甲酸与双氯胺的投料质量比为(1-2): (2-4)，更优选3:5。
[0022] 优选:所述甲苯横酸的加入量是双氯胺质量的0.1 %-0.5%，更优选0.2%。
[0023] 优选:所述甲酸的质量分数为98%-99.5%。
[0024] 优选:步骤(1)中的反应条件:反应溫度为100-120°C(更优选:IO(TC),反应时间为 1-2小时(更优选:1.5小时）。
[0025] 优选:所述步骤(2)中盐酸的质量分数为5%，所述盐酸的投料体积与步骤(1)中甲 酸投料体积比为(7-10):1(更优选:8:1)，所述热风烘箱干燥的溫度为80-85°C。
[0026] 优选:所述步骤(2)的具体步骤:将步骤(1)得到的产物转移至反应蓋中，加入稀盐 酸，加热回流至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入氨水调节 抑后，析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚。
[0027] 优选:所述氨水的质量分数为30%，调节pH至5-7(更优选pH为6)。
[0028] 优选，所述甲酸、双氯胺、对甲苯横酸、盐酸、氨水均为化学纯。
[0029] 本发明W甲酸、双氯胺为原料，对甲苯横酸为催化剂，采用高压反应装置，利用甲 酸和双氯胺反应过程中产生的热量升高蓋体压力，降低了甲酸体系的反应溫度，避免了双 氯胺的聚合副反应的发生。母液可W循环利用，实现整个合成工艺的绿色化。
[0030] 甲酸与双氯胺反应生成5-氮杂胞喀晚从反应动力学的角度上分为两步，首先是双 氯胺在酸性条件下氯基水化生成脉基脈，然后脉基脈再与甲酸发生分子间脱水合环反应生 成5-氮杂胞喀晚。反应的第一步需要水作为反应物质，而第二步甲酸和脉基脈之间会脱去 两分子的水。如果体系内水量过大，在强酸性条件下，氯基会进一步水解为簇基使得双氯胺 在高溫条件下分解成氨。因此本发明加入了对甲苯横酸作为脱水和水解的共同催化剂，提 高了反应第二部缩合脱水的效率，直接利用第二步脱水产生的水参与第一步双氯胺水化， 同时避免了体系可能副反应的发生。
[0031] 现有技术中通常采用两步法进行合成，首先甲酸与双氯胺制备脉基脈甲酸盐，然 后脉基脈甲酸盐在高溫或乙酢等强脱水剂存在的条件下脱水得到5-氮杂胞喀晚。其中由于 脉基脈甲酸盐本身稳定性不足，氯基水解副产品多，因此最终整体收率偏低。
[0032] 本发明将两步反应合二为一，一方面简化了投料程序，提高了生产效率，另一方面 加入的无水甲酸中微量的水引发双氯胺水化为脉基脈后，利用无水甲酸本身作为脱水剂， 在对甲苯横酸催化条件下脱水生产5-氮杂胞喀晚，脱出的水进一步促进双氯胺水化，对水 解过程起到了促进加保护的双重作用，降低生产成本，减少副反应生成，提高了反应产率及 产物纯度。
[0033] 本发明的有益效果是，
[0034] 1、本发明W利用高压反应蓋，在对甲苯横酸催化条件下，有效地降低了脉基脈甲 酸盐的脱水反应溫度，直接利用体系内的无水甲酸作为脱水剂，简化了合成工艺的步骤，减 少了副反应的发生，保证了产品至质量，提高了产率，反应收率W双氯胺计高于80%。
[0035] 2、本发明在无水甲酸轻微过量的情况下，可W有效地提高双氯胺转化收率，极大 地降低5-氮杂胞喀晚的生产成本。
[0036] 3、整个反应在封闭的反应体系中进行，生产过程中几乎无=废排放，提纯工艺过 程产生的废液通过浓缩冷却可W分离出氯化锭。少量外排废水易于生化降解处理。
【附图说明】
[0037] 图1是本发明实施例1合成产物的IH NMR谱图；
[0038] 图2是本发明实施例1合成产物的FTIR谱图；
[0039] 图3是本发明实施例1合成产物的高效液相色谱图，色谱条件:检测波长317nm，流 动相纯甲醇，测试样品纯度高于95 % ;
[0040] 图4是本发明对比例2合成产物的高效液相色谱图，色谱条件:检测波长317nm，流 动相纯甲醇，测试样品纯度高于95 %。
【具体实施方式】
[0041] 下面结合附图与实施例对本发明作进一步说明。
[0042] 实施例1
[0043] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、双氯胺2.5Kg和对甲苯 横酸催化剂(0.0 OSKg )。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至110°C，反应结束 后，缓慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[0044] (2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至6,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚2.8kg (W双氯胺计收率为85%)。
[0045] 由图1和图2可W看出，本发明制备的产物为5-氮杂胞喀晚，由图3得出，通过高效 液相色谱图可W看出纯度高于95%。
[0046] 实施例2
[0047] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(98% ) 1.3Kg、双氯胺2.5Kg和对甲苯横 酸催化剂(〇.〇〇5Kg)。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至IOCTC，反应结束后， 缓慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[004引（2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节抑至6,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚2.65kg (W双氯胺计收率为80%)。
[0049]由图4得出，通过高效液相色谱图可W看出纯度高于95%。
[00加]实施例3
[0051 ] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(99.5% )2. OKg、双氯胺2.5Kg和对甲苯 横酸催化剂(0.0 OSKg )。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至120°C，反应结束 后，缓慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[0052] (2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至6,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚2.8kg (W双氯胺计收率为85%)。
[0化3] 实施例4
[0054] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、双氯胺2.5Kg和对甲苯 横酸催化剂〇.〇〇25Kg。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至Iior，反应结束后， 缓慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[005引（2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至6,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚1.化g (W双氯胺计收率为58%)。
[0056] 实施例5
[0057] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(99.5% ) 1.5Kg、双氯胺2.5Kg和对甲苯 横酸催化剂0.0IKg。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至110°C，反应结束后，缓 慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[005引（2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至6,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚2.化g (W双氯胺计收率为81%)。
[0化9] 实施例6
[0060] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(99.5%) 1.5Kg、双氯胺2.5Kg和对甲苯 横酸催化剂0.0 OSKg。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至反应溫度，反应结束 后，缓慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[0061 ] (2)将所述白色固体转移至50L玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至5,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚2.4kg (W双氯胺计收率为72%)。
[0062] 实施例7
[0063] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、双氯胺2.5Kg和对甲苯 横酸催化剂〇.〇〇5Kg。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至Iior，反应结束后， 缓慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[0064] (2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至7,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚2.8kg (W双氯胺计收率为85%)。
[00化]实施例8
[0066] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(98% ) 1.5Kg、双氯胺2. SKg和对甲苯横 酸催化剂O. 〇〇5Kg。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至11(TC，反应结束后，缓 慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[0067] (2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至6,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚2.4kg (W双氯胺计收率为72%)。
[006引实施例9
[0069] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、双氯胺2.5Kg和对甲苯 横酸催化剂(〇.〇〇5Kg)。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至100°C，反应结束 后，缓慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[0070] (2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至6,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚2.Okg (W双氯胺计收率为60%)。
[OOW 实施例10
[0072] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(99.5 % ) 1.5Kg、双氯胺2.5Kg和对甲苯 横酸催化剂(0.0 OSKg )。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至130°C，反应结束 后，缓慢降低反应溫度至室溫，得到白色固体。
[007引（2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至6,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚2.8kg (W双氯胺计收率为85%)。
[0074] 对比实验1
[0075] (1)向IOL高压反应蓋中依次加入无水甲酸(98%)1.5Kg、双氯胺2.5Kg，未加催化 剂。在密封揽拌状态下，将反应蓋加压并缓慢升溫至13(TC，反应结束后，缓慢降低反应溫度 至室溫，得到白色固体。
[0076] (2)将所述白色固体转移至5化玻璃反应蓋中，加入IOL质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结晶蓋，滤液在结晶蓋加入30%氨 水调节pH至6,析出白色晶体，离屯、分离后，经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞喀晚1.1kg (W双氯胺计收率为33%)。
[0077] 对比实验2
[007引 （1)在1000 mLS口烧瓶中加入99. %无水甲酸IOOmL，然后分批加入双氯胺84g，升 溫至118-120°C反应3小时，然后在得到的白色粘稠物中加入100mL 95%乙醇，揽拌均匀后 过滤出沉淀，烘干后研碎，摊成薄层，放入烘箱内145°C下烘烤2小时，得到白色固体。
[0079] (2)将上一步得到的粗产品在1000血烧瓶中加入300mL5 %的稀盐酸，加热回流，活 性炭脱色处理后，趁热过滤，滤液用30%氨水条件pH至6.冷却静置，析出大量的白色结晶。 过滤，洗涂，烘干后得到60.3g 5-氮杂胞喀晚（W双氯胺计收率54% )。
[0080] 结果表明：采用本发明的技术方案合成5-氮杂胞喀晚在综合收率和成本明显优于 现有的文献报道的生产工艺。实施例与对比例相比，说明本发明技术方案的核屯、在于甲苯 横酸催化剂的使用，有效地降低了脉基脈甲酸盐的脱水反应溫度，直接利用体系内的无水 甲酸作为脱水剂，使得双氯胺的水化反应与脉基脈甲酸盐的脱水反应在水热条件下可W协 同进行。简化了合成工艺的步骤，减少了副反应的发生，保证了产品至质量，提高了产率，反 应收率W双氯胺计高于80%。
[0081]上述虽然结合附图对本发明的【具体实施方式】进行了描述，但并非对本发明保护范 围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不 需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围W内。
【主权项】
1. 一种5-氮杂胞啼啶的合成方法，其特征是:包括以下步骤： (1) 向密闭反应装置中加入双氰胺、甲酸和催化剂对甲苯磺酸，加热反应后得到乳状 物； (2) 用盐酸精制步骤(1)得到的产物后即可得到5-氮杂胞嘧啶。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是:所述步骤(1)在高压反应釜中进行。3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是:所述甲酸与双氰胺的投料质量比为（1-2): (2_4)〇4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是：所述甲苯磺酸的加入量是双氰胺质量的 0·1%-0·5%〇5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是:所述甲酸的质量分数为98%-99.5 %。6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤（1)中的反应条件：反应温度为100-120°C，反应时间为1-2小时。7. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是:所述步骤(2)中盐酸的质量分数为5%。8. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是:所述盐酸的投料体积与步骤（1)中甲酸投 料体积比为(7-10): 1。9. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是:所述步骤(2)的具体步骤:将步骤（1)得到 的产物转移至反应釜中，加入稀盐酸，加热回流至溶液变澄清，将混合液经滤筒热过滤至结 晶釜，滤液在结晶釜加入氨水调节pH后，析出白色晶体，离心分离后，经热风烘箱干燥即可 得到5-氮杂胞嘧啶。10. 如权利要求9所述的合成方法，其特征是:所述氨水的质量分数为30 %。
【文档编号】C07D251/16GK105837524SQ201610271929
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年4月28日
【发明人】陈红余, 田永福, 孙风程, 王科
【申请人】宁夏思科达生物科技有限公司