N-取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制备方法和用图

N-取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明属于化学医药领域，具体涉及N?取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种N?取代苯基丙烯酰胺衍生物，其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述N?取代苯基丙烯酰胺衍生物的制备方法和用途。本发明提供的N?取代苯基丙烯酰胺衍生物，可以选择性地抑制JAK3，为治疗与之相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
【专利说明】
N-取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于化学医药领域，具体涉及N-取代苯基丙烯酰胺衍生物及其制备方法和 用途。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶由一系列结构上相关的酶组成，主要负责细胞内信号转导过程的控制。 通常，蛋白激酶通过影响从核苷三磷酸向参与信号传导途径的蛋白受体的磷酰基转移，而 介导胞内信号。这些磷酸化事件起到调制或调节目标蛋白生物功能的分子开关作用。很多 疾病都与通过上述蛋白激酶介导的事件所引发的异常细胞反应有关。
[0003] Janus Kinase(JAK)，包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2，属于细胞质蛋白激酶，与I型和 II型细胞因子受体作用，调节细胞因子信号转导。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多种基因表 达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在， 因此通常不是一种IAK激酶与细胞因子受体作用。
[0004] JAK家族的下游底物包括转录蛋白的信号转导剂和激活剂(STAT) <JAK/STAT信号 转导涉及很多异常免疫反应，如变态反应，哮喘，自身免疫病如移植排斥，类风湿关节炎，肌 肉缩性侧索硬化和多发性硬化及实体和血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。
[0005] JAK3特异性的作用于γ细胞因子受体链，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL- 21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异 常可以导致严重的免疫缺失。基于其调节淋巴细胞的作用，JAK3以及JAK3介导的通路用于 调节免疫抑制的适应症。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应，哮喘，自 身免疫疾病如抑制移植排斥，类风湿关节炎，肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和 血液恶性肿瘤如白血病，淋巴瘤。
[0006] 综上所述，迫切需要开发出可用于蛋白激酶抑制剂的化合物，确切的说，需要开发 高选择性JAK3抑制剂的化合物。

【发明内容】

[0007] 本发明提供了一种Ν-取代苯基丙烯酰胺衍生物，其结构如式I所示：
[0008]
[0009] 其中，
[0010] Ri为-Η、&~(：8烷基、卤素、-^^&~心烷氧基、
〖-CON(CH3)2;
[0011] R2、R3独立为-H、&~(：8烷基、Ci-Cs烷氧基、&~(：8卤代烷基、C 2~C8烯基、C2~(：8炔 基、
_CN、-〇H、C3~Cs环烷基、-〇(Ci~Cs烷基)CF3或卤素；
[0012] R4~R6独立为-Η、&~(：8烷基、&~(： 8烷氧基、&~(：8卤代烷基、C2~C8烯基、C 2~(：8炔 基、C3~C8环烷基或卤素。
[0013] 作为本发明优选的方案，乂1~乂3、￥1~￥4独立为(：或11?1为-!1、(： 1~(：8烷基、卤素、- CN、-OH、&~C8烷氧基、
或-C0N( CH3) 2; R2、R3独立为-H、&~C8烷基、&~(： 8烷 氧基、Cl~C8卤代烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基
.01'1、-0!1、〇3~〇8环烷基、 _ 0(&~(：8烷基)CF3或卤素;R4~R6独立为-Η、&~(：8烷基、&~(： 8烷氧基、&~Ο?卤代烷基、C2~ C8烯基、C2~C8炔基、C3~C8环基或卤素。
[0014] 优选的，父1~父3、丫1~丫4独立为(：或11? 1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^-〇!1、(：1~〇4烷氧 基、
g -CON (CH3) 2; R2、R3独立为-H、&~C4烷基、C!~C4烷氧基、C!~C4卤代 烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基
-CN、-〇H、C3~C6环烷基、-0((^~(： 8烷基） CF3或卤素;R4~R6独立为-H、Ci~C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C 2~C4 炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0015] 进一步优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^(：1~〇4烷氧基、-丨
Χι -狀 " %, ~χ3、Υι~Υ4独立为C或Ν; R2、R3独立为-Η、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C 2~C4 烯基、C2~C4炔基、
CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (&~(：8烷基）CF3或卤素；R4 ~R6独立为-H、&~C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0016] 更进一步优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、-?、-(：1、-^(： 1~〇4烷氧基、
~X3、Yi~Y4独立为C或N; R2、R3独立为-H、&~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci ~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基
-cn、-oh、c3~c6环烷基、-〇(&~ C8烷基)CF3或卤素;R4~R6独立为烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C 2~〇4烯 基、C2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0017] 优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C 2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素;Xi~X3、Yi~Y4独立为C或 ~C4烷氧基、
U~R6独立为烷基、心~〇4烷氧基、(^~〇4卤代烷 基、C2~C4烯基、C2~〇4炔基、C3~C6环基或卤素。
[0018] 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基 或卤素；Χι~Χ3、Υι~Y4独立为C或心1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^(： 1~〇4烷氧基、
h~R6独立为-HXi-C*烷基、心~〇4烷氧基、(^~〇4卤代烷基、C2~〇4烯 基、C2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0019] 更进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或卤素;Χι~Χ3、Υι~Υ4独
立为C或11?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^(：1~〇4烷氧基、 R4~R6独立为- * H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4卤代fei基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6环基或齒 素。
[0020] 再进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基、-C1或-BnXpXhYp Y4独立为C或1心为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^(：1~〇4烷氧基
h~R6独立 为-H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4卤代fei基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6环基或 卤素。
[0021] 优选的，R4~R6独立为烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基或C3~C 6环烷 基；父1~父3、丫1~丫4独立为(：或11?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^(： 1~〇4烷氧基、 R2、R3独立为-HXi-Ca烷基、(^~〇4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤 素。
[0022] 进一步优选的，R4~R6独立为-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4卤代烷基;Χι~ X3、Yl~Y4独立为C或11?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^(：1~〇4烷氧基、
：2、 R3独立为-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤素。
[0023] 更进一步优选的，R4~R6独立为-H或Ci~C4烷基;Χι~X3、Υι~Y4独立为C或N;心为- Η、&~〇4烷基、卤素、-CNA-Ca烷氧基、·
R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、&~ C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤素。
[0024] 优选的，乂1~乂3、￥1~￥4独立为(：或11?1为-!1、(： 1~〇4烷基、卤素、-^(：1~〇4烷氧基、
.... ，+ R6 R2、R3独立为-Η、&~C4烷基、C2~C4烯基或卤素;R4~R 6独立为-Η或 烷基。
[0025] 最优的，)(1~)(3、￥1~￥4独立为(：或11?1为-!1、甲基、-卩、-(：1、-〇1甲氧基、二甲基氨基 〇 或_1_|一 R2、R3独立为-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br〇 0 .
[0026] 上述Ν-取代苯基丙烯酰胺衍生物，当XjPX3为Ν，Χ2为C，Y 3和Υ4为C时，其结构如式Π 所示：
[0027]
[0028] 其中，Yi、Y2独立为C或心1?1为-!1、(：1~(：8烷基、卤素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基、
或-0^(013)2;1? 2、1?3独立为-!1、(：1~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8卤代烷 、 - 基、C2~C8烯基、C2~c8炔基
-cn、-oh、c3~C8环烷基、-0(&~Ο?烷基)CF 3或 、s、 u 、 卤素;R4~R6独立为-Η、&~(：8烷基、&~(：8烷氧基、&~Ο?卤代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、 C3~Cs环烷基或卤素。
[0029] 优选的，Yi、Y2独立为C或11?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^-〇!1、(： 1~〇4烷氧基、
或-CON (CH3) 2; R2、R3独立为-H、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C 4卤代烷基、 C2~C4烯基、C2~C4炔基、
-CN、-〇H、C3~C6环烷基、-0((^~(： 8烷基）CF3或卤 素;R4~R6独立为-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0030] 进一步优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^(： 1~〇4烷氧基
Υι、Υ2独立为C或N;R2、R3独立为烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C 2~C4烯基、 C2~C4炔基
cn、-oh、c3~C6环烷基、-(KCfCs烷基）CF 3或卤素；R4~R6独 立为-H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4卤代基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、(?~Cfi环丨元基 或卤素。
[0031] 更进一步优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、4、-(：1、-^(： 1~〇4烷氧基、
Υι、Υ2独立为C或N;R2、R3独立为-HXcC*烷基、烷氧基、卤代 5- 烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基
-cn、-oh、c3~C6环烷基、-0((^~(： 8烷基） CF3或卤素;R4~R6独立为-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C 2~C4 炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0032] 优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C 2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素;Yi、Y2独立为C或11? 1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^(：1~〇4烷 氧基、
〗4~R6独立为_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4卤代烷基、C2~ C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6环基或卤素。
[0033] 进一步优选的，R2、R3独立为-H、&~C4烷基、&~C4烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基 或卤素;Yi、Y2独立为C或N;办为-H、Ci~C4烷基、卤素、-CN、烷氧基.
.. R4~R6独立为-H、&~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C 2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0034] 更进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~?>庶甚A~甚或卤素;YLY2独立为C或 ?'1;1?1为-!1、(]1~〇4烷基、卤素、_〇1'1、(]1~〇4烷氧基
4~R6独立为_H、Cl~C4 、R5 或 ? ； fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4卤代基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C6环基或卤素 〇
[0035] 再进一步优选的，R2、R3独立为-H、&~C4烷基、C2~C4烯基、-C1或-BrAA独立为C 或N;Ri为_H、Ci~C4烷基、卤素、-CN、Ci~C4烷氧基、
4~R6独立为_H、Ci~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0036] 优选的，R4~R6独立为烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基或C3~C 6环烷 基;Υι、Y2独立为C或N; &为-!1、烷基、卤素、-CN、烷氧基、
R2、R3 独立为_H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤素。
[0037] 进一步优选的，R4~R6独立为烷基、&~C4烷氧基或&~C4卤代烷基;Υι、 Y2独立为C或N;心为-H、(^~〇4烷基、卤素、-CN、Ci~C4烷氧基
R2、R3独立 为-H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤素。
[0038] 更进一步优选的，R4~R6独立为-H或&~C4烷基;Υι、Y2独立为C或N; 烷基、卤素 、-CNXi - Cd烷氧基
k、R3独立为-HXi-C*烷基、Ci~C4烷氧 基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤素。 ,,R4
[0039] 优选的，Yi、Y2独立为C或1&为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^(：1~〇4烷氧基、-!-沁 XRS 0 iTRs R2、R3独立为烷基、C2~C4烯基或卤素;R4~R6独立为-Η或烷基。 或〇 ：；
[0040] 最优的，Yi、Y2独立为C或心1^为-!1、甲基、4、-(：1、-0^甲氧基、二甲基氨基或 0 -g- R2、R3独立为-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br〇 0 .
[0041] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，当XjPX2为C，X3为N，Yi~Y4为C时，其结构如式m 所示：
[0042]
其中，1?1为-!1、(：1~(：8烷基、卤素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧3
(013)2;办、1?3独立为-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8卤代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
-CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (&~C8烷基)CF3或卤素;R4~R6独立为-H、&~ C8烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8卤代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C 8环烷基或卤素。
[0044] 优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^-〇!1、(：1~〇4烷氧基、
：- 0^(013)2;1?2、1?3独立为-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4卤代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基、
：N、-OH、C3~C6环烷基、-〇 (Ci~Cs烷基）CF3或卤素；R4~R6独立为_H、 &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0045] 进一步优选的，1?1为_!1、(：1~〇4烷基、卤素、(：1~〇4烷氧基、
R2、R3独立为_H、Cl~C4k基、Cl~C4k氧基、Cl~〇4卤代基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、
-CN、-〇H、C3~C6环烷基、-〇(Ci~C 8烷基)CF3或卤素;R4~R6独立为_H、Ci~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0046] 更进一步优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、4、-(：1或&~〇4烷氧基 ;1?2、1?3独立为-11、(：1~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基CN、-OH、 C3~C6环烷基、_0(&~(：8烷基)CF3或卤素。
[0047] 优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素；Rl·为-Η、(^~ε4烷基、卤素、烷氧基、
3 R4~R6独立为-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、 .· '， C2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0048] 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基 或卤素;Ri为-H、Ci~C4烷基、卤素、-CN、Ci~C4烷氧基
R4~R6独立为_H、Ci ~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。 [0049] 更进一步优选的，R2、R3独立为_Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或卤素;Ri为-Η、&~〇4烷 基、卤素、-CN、Cl~C4烧氧3
~R6独立为_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0050] 再进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基、-ci或-Β Γ;ΚΑ-Η、&~ C4烷基、卤素、-CNXi'CA烷氧基
46独立为-HXi'C*烷基、(^~〇4烷 氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0051 ] 优选的，R4~R6独立为烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4卤代烷基;Ri为-HX! ~C4烷基、卤素、-CN、烷氧基、
R2、R3独立为-H、&~C 4烷基、&~C4烷 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤素 C3
[0052] 进一步优选的，R4~R6独立为-H或Ci~C4烷基;Ri为-Η、α~〇4烷基、卤素、-CNA、
C4烷氧基 R2、R3独立为_H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 ·' 炔基或卤素。
[0053] 优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素或(：1~〇4烷氧基 ；1?2、1?3独立为-11、(：1~〇4烷基、(：2 ~C4烯基或卤素。
[0054] 最优的，办为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br〇
[0055] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，当Xi~X3为Gh-Ya为C时，其结构如式IV所示：
[0056]
[0057] 其中，1?1为-!1、(：1~(：8烷基、卤素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基、
I⑶N (013)2;办、1?3独立为-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8卤代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
-CN、-〇H、C3~C8环烷基、-0(&~Ο?烷基)CF 3或卤素 ;R4~R6独立为_Η、&~ C8烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8卤代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C 8环烷基或卤素。
[0058] 优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^-〇!1、(：1~〇4烷氧基.
0^(013)2;1?2、1?3独立为-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4卤代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基、
_CN、-〇H、C3~C6环烷基、-〇(Ci~Cs烷基）CF3或卤素；R4~R6独立为 _H、 &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0059] 进一步优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、(：1~〇4烷氧基、 ；R2、R3 ?. 独立为_H、Cl~C4k基、Cl~C4k氧基、Cl~〇4卤代基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、
-cn、-oh、c3~C6环烷基、-0(&~(： 8烷基)CF3或卤素;R4~R6独立为-Η、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0060] 更进一步优选的，Ri为-Η、&~〇4烷基、-F、-C1或&~C4烷氧基;R2、R3独立为_Η、&~ C4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基
-CN、-OH、 C3~C6环烷基、-0(&~Ο?烷基)CF3或卤素。
[0061 ] 优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素；Rl·为-Η、(^~ε4烷基、卤素、烷氧基、
R4~R6独立为烷基、心~〇4烷氧基、心~〇4卤代烷基、C2~〇4烯 基、C2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0062] 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基
或卤素;Ri为-H、Ci~C4烷基、卤素、-CN、Ci~C4烷氧基 R4~R6独立为-H、& * ~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0063] 更进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或卤素;Ri为-Η、&~〇4烷 基、卤素、-CN、Cl~C4烷氧基、
R4~R6独立为_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0064] 再进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C 2~C4烯基、-C1或-ΒΓ;ΚΑ-Η、&~ C4烷基、卤素、烷氧基、
R6 R4~R6独立为-HXi-C*烷基、Ci~C4烷 氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0065] 优选的，R4~R6独立为-HX^Ca烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4卤代烷基;Ri为-HX!
~C4烷基、卤素、烷氧基. R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、Ci~C4烷 ,- ， 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤素 C3
[0066] 进一步优选的，R4~R6独立为-H或Ci~C4烷基;Ri为-Η、α~〇4烷基、卤素、-CNA、 C4烷氧基 R2、R3独立为_H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 炔基或齒糸。
[0067] 优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素或(：1~〇4烷氧基必、1?3独立为-11、(： 1~〇4烷基、(：2 ~C4烯基或卤素。
[0068] 最优的，办为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙烯基、-Cl或-Br〇
[0069] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，当X^C，X2和X3为N，Yi~Y4为C时，其结构如式V 所示：
[0070]
[0071] 其中，1?1为-!1、(：1~(：8烷基、卤素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基
或-C0N (013)2;办、1?3独立为-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8卤代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
-CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (&~C8烷基）CF3或卤素;R4~R6独立为-H、&~ C8烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8卤代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C 8环烷基或卤素。
[0072] 优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^-〇!1、(： 1~〇4烷氧基.
0^(013)2;1?2、1?3独立为-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4卤代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基
-CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (烷基）CF3或卤素；R4~R6独立为-H、 &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0073] 进一步优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、(：1~〇4烷氧基、
；R2、R3独立为_H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4卤代fei基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、
CN、-〇H、C3~C6环烷基、-0(&~(： 8烷基)CF3或卤素;R4~R6独立为-!!、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0074] 更进一步优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、4、-(：1或&~〇4烷氧基 ;1?2、1?3独立为-11、(：1~
C4烷基、&~C4烷氧基、卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基 5 _CN、-〇H、 .、 C3~C6环烷基、-0(&~Ο?烷基)CF3或卤素。
[0075] 优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素；Rl·为-Η、(^~ε4烷基、卤素、烷氧基、
k R4~R6独立为烷基、(^~〇4烷氧基、(^~〇4卤代烷基、C2~〇4烯 .， 基、C2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素。
[0076] 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基 或卤素;Ri为-Η、&~〇4烷基、卤素、-εΝ、&~〇4烷氧基
6 R4~R6独立为_Η、& ~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0077] 更进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或卤素;Ri为-Η、&~〇4烷
-? … ·:?? > 基、卤素、-CN、Cl~C4烷氧基 k R4~R6独立为_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0078] 再进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C 2~C4烯基、-cl或-ΒΓ;Κ^-Η、&~ C4烷基、卤素、-CNXiwCA烷氧基、
R4~R6独立为 氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0079] 优选的，R4~R6独立为-HX^Ca烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4卤代烷基;Ri为-HX! ~C4烷基、卤素、-CN、&~C4烷氧基
办、R3独立为-H、&~C4烷基、&~C4烷 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤素。
[0080] 进一步优选的，R4~R6独立为-H或Ci~C4烷基;Ri为-Η、&~〇4烷基、卤素、-0Ν、&~
C4烷氧基. R2、R3独立为_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 ， 炔基或卤素。
[0081 ] 优选的，Ri为烷基、卤素或Ci~C4烷氧基；R2、R3独立为烷基、C2 ~C4烯基或卤素。
[0082] 最优的，办为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br〇 [0083] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，当Χ^Ν，Χ2和X3为为C时，其结构如式VI 所示：
[0084]
[0085] 其中，1?1为-!1、(：1~(：8烷基、卤素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基.
&或-〇^ (013)2;办、1?3独立为-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8卤代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
J、-〇H、C3~C8环烷基、-0(&~Ο?烷基)CF 3或卤素;R4~R6独立为_Η、&~ C8烷基、&~(：8烷氧基、&~(：8卤代烷基、C 2~C8烯基、C2~C8炔基、C3~C 8环烷基或卤素。
[0086] 优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、-^-〇!1、(： 1~〇4烷氧基
或-
0^(013)2;1?2、1?3独立为-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4卤代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基 -CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (Ci~C8烷基）CF3或卤素；R4~R6独立为-H、 s &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0087] 进一步优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素、(： 1~〇4烷氧基
R2、R3 独立为_H、Ci~C4fei基、Ci~C4fei氧基、Ci~〇4卤代fei基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、
-CN、-〇H、C3~C6环烷基、-0(&~(： 8烷基)CF3或卤素;R4~R6独立为-Η、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0088] 更进一步优选的，烷基、-F、_C1或&~C4燒氫某:心、心妯立为-Η、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、 N、_0H、 C3~C6环烷基、-0(&~Ο?烷基)CF3或卤素。
[0089] 优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素；Rl·为-Η、(^~ε4烷基、卤素、烷氧基、
~R6独立为烷基、心~〇4烷氧基、心~〇4卤代烷基、C2~〇4烯 基、C2~C4炔基、C3~C6环烷基或[if素。
[0090] 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C 2~C4烯基、C2~C4炔基 或卤素;Ri为-H、Ci~C4烷基、卤素、-CN、Ci~C4烷氧基、
- R6独立为_H、Ci ~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0091] 更进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或卤素;Ri为-Η、&~〇4烷 基、卤素、-CN、Cl~C4烷氧基.
R4~R6独立为_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0092] 再进一步优选的，R2、R3独立为-H、&~C4烷基、C2~C4烯基、-C1或-Br;心为-!1、&~ C4烷基、卤素、烷氧基
R4~R6独立为-HXi-CA烷基、(^~〇4烷 氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0093] 优选的，R4~R6独立为烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4卤代烷基;Ri为-HX! ~C4烷基、卤素、-CN、Ci~C4烷氧基.
R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或[if素。
[0094] 进一步优选的，R4~R6独立为-η或Ci~C4烷基;Ri为-H、Ci~C4烷基、卤素、_CN、&~
C4烷氧基. R2、R3独立为_H、Ci~C4烷基、Ci~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 炔基或卤系：。
[0095] 优选的，1?1为-!1、(：1~〇4烷基、卤素或(：1~〇4烷氧基 ；1?2、1?3独立为-11、(：1~〇4烷基、(：2 ~C4烯基或卤素。
[0096] 最优的，办为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br 〇
[0097] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，当XjPX3为C，X2为N，Yi~Y4为C时，其结构如式VH 所示：
[0098]
[0099] 其中，1?1为-!1、(：1~(：8烷基、卤素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧基、
K-C0N (013)2;办、1?3独立为-!1、&~(：8烷基、(： 1~(：8烷氧基、(：1~(：8卤代烷基、(：2~(： 8烯基、(：2~(：8炔基、
-CN、-〇H、C3~C8环烷基、_0(&~(： 8烷基)CF3或卤素;R4~R6独立为-Η、&~ C8烷基、&~0?烷氧基、&~(：8卤代烷基、C2~C 8烯基、C2~C8炔基、C3~C8环烷基或卤素。
[0100] 优选的，Ri为-Η、(^~ε4烷基、卤素、-^-〇!1、(：1~〇4烷氧基
- 0^(013)2;1?2、1?3独立为-!1、(： 1~〇4烷基、&~〇4烷氧基、(：1~〇4卤代烷基、(：2~〇4烯基、(： 2~〇4炔 基
CN、-〇H、C3~C6环烷基、-〇(Ci~Cs烷基）CF3或卤素；R4~R6独立为 _Η、 &~C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0101] 进一步优选的，Ri为-Η、&~〇4烷基、卤素、Ci~C4烷氧基 R2、R3独 ·' ? 立为-Η、(^~ε4烷基、Ci~C4烷氧基、(h~C4卤代烷基、c2~C4烯基、c2~C4炔基、
-CN、-〇H、C3~C6环烷基、-0(&~(： 8烷基)CF3或卤素;R4~R6独立为-Η、&~ C4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C 3~C6环烷基或卤素。
[0102] 更进一步优选的，Ri为-Η、&~〇4烷基、-F、-C1或&~C4烷氧基;R2、R 3独立为_Η、&~
C4烷基、&~C4烷氧基、Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、 -CN、-OH、 1 > C3~C6环烷基、-0(&~Ο?烷基)CF3或卤素。
[0103] 优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、&~C4烷氧基、&~C4卤代烷基、C 2~C4烯基、C2 ~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素；Rl·为-Η、(^~ε4烷基、卤素、烷氧基、
R4~R6独立为烷基、烷氧基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、 C2~C4炔基、C3~C6环烷基或卤素 D
[0104] 进一步优选的，R2、R3独立为烷基、烷氧基、C2~C4烯基、C 2~C4炔基 或卤素;Ri为-H、Ci~C4烷基、卤素、-CN、Ci~C4烷氧基
R4~R6独立为_H、Ci ~C4烷基、烷氧基、卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0105] 更进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C2~C4烯基或卤素;Ri为-Η、&~〇4烷 基、卤素、-CN、Cl~C4烷氧基
WR6独立为_H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Ci~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0106] 再进一步优选的，R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、C 2~C4烯基、-cl或-ΒΓ;ΚΑ-Η、&~ C4烷基、卤素、烷氧基
？4~R6独立为烷基、烷氧 基、&~C4卤代烷基、C2~C4烯基、C2~C4炔基、C3~C 6环烷基或卤素。
[0107] 优选的，R4~R6独立为烷基、Ci~C4烷氧基或Ci~C4卤代烷基;Ri为-HX! ~C4烷基、卤素、烷氧基、
；R2、R3独立为-Η、&~〇4烷基、烷 氧基、C2~C4烯基、C2~C4炔基或卤素。
[0108] 进一步优选的，R4~R6独立为-Η或Ci~C4烷基;Ri为-Η、&~〇4烷基、卤素、-0Ν、&~ C4烷氧基、
R2、R3独立为_H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4烯基、C2~C4 炔基或卤素。
[0109] 优选的，Ri为烷基、卤素或Ci~C4烷氧基；R2、R3独立为烷基、C2 ~C4烯基或卤素。
[0110] 最优的，Ri为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙烯基、-C1或-Br 〇
[0111] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，其结构式为：
[0112]
[0115]
[0116] 本发明还提供了上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物的制备方法，合成路线为：
[0117]
[0118] 其中，父1~父3、￥1~丫4独立为(：』或3 ;1?1为-!1、(：1~(：8烷基、卤素、-^-0!1、(： 1~(：8烷氧 基
或_C0N(CH3 )2; R2、R3独立为-H、&~(：8烷基、&~(： 8烷氧基、&~(：8卤代烷 基、C2~C8烯基、C2~C8炔基
-CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (C!~C8烷基）CF3 或卤素;R4~R6独立为-HA-Cs烷基、&~(：8烷氧基、卤代烷基、C2~C 8烯基、C2~C8炔 基、C3~C8环烷基或卤素。
[0119] 本发明所用原料或试剂英文缩写的中文含义见表1所示。
[0120] 表1原料或试剂英文缩写的中文含义
[0121]
[0122]
[0123] 上还N-耿代本趣内輝眺妝衍王籾的市I」食力法，保忭步骤刀：
[0124] a、将原料1和对甲基苯磺酸在EtOAc中室温搅拌，滴加3,4_二氢-2Η-吡喃，将反应 液加热回流约2h;待反应液接近澄清状态，趁热过滤除去部分原料1，将滤液用水、饱和食盐 水分别洗涤，收集油层，无水Na2S04干燥油层，除去溶剂得到中间体2;所述原料1、对甲基苯 磺酸、3，4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1:0.02:2;
[0125] b、将中间体2、化合物3、Pd(PPh3)4或PdCl2 (dppf)和K2⑶3，在N2保护下，于PhMe/ Et0H(7/3，v/v)和H20(将Κ2ω3配成2M的量）中加热回流并过夜；用硅藻土过滤除去不溶物， 收集滤液，旋蒸旋干滤液，用EtOAc和水萃取滤液，收集油层，再用饱和食盐水洗涤油层3次， 无水Na2S〇4干燥油层，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到中间体4;所述中间体2、化合物3、 Pd (PPh3) 4或PdCl 2 (dppf )、K2CO3 的摩尔比为 1:1.1:0.05:3;
[0126] c、将中间体4、10 % Pd/C(中间体2质量的0.5 % )和H00CNH4，在MeOH中加热回流过 夜；用硅藻土过滤除去还原剂Pd/c，旋干滤液得固体，用水洗涤固体并过滤，收集固体即为 中间体5;所述中间体4、H00CNH4的摩尔比为1:3;
[0127] d、将化合物6和除水DCM在室温下搅拌，再依次加入PyBOP和DIEA，反应30min后，再 加入中间体5，室温反应过夜。旋干反应液，用EtOAc和水萃取滤液，收集油层，再用饱和食盐 水洗涤油层3次，无水Na2S04干燥油层，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到中间体7;所述化 合物6、PyB0P、DIEA、中间体5的摩尔比为1:1:3:1;
[0128] e、室温下向中间体7的MeOH溶液中，滴加少许HC1溶液，然后加热回流约lh，TLC监 测原料脱THP完毕，旋干反应液，用PE洗涤固体并过滤，得到式I化合物。
[0129] 本发明还提供了上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物药学上可接受的盐。其中与酸成 盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括盐酸、氢溴 酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等。有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D) 或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ -羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺 酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥 珀酸或丙二酸等。
[0130] 本发明还提供了上述Ν-取代苯基丙烯酰胺衍生物药学上可接受的水合物。
[0131] -种药物组合物，是由式I~W所示的Ν-取代苯基丙烯酰胺衍生物、及其盐或水合 物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
[0132] 本发明还提供了上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物、及其盐或水合物在制备JAK3抑 制剂中的用途。
[0133] 本发明还提供了上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物、及其盐或水合物在制备治疗类 风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肿瘤药物中的用途。
[0134] 本发明提供的N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，可以选择性地抑制JAK3,为治疗与之 相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
【具体实施方式】
[0135] N-取代苯基丙烯酰胺衍生物的制备方法，合成路线为：
[0136]
[0137] 其中，父1~父3、丫1~丫4独立为(：』或3;1? 1为-!1、(：1~(：8烷基、卤素、-^-0!1、(：1~(： 8烷氧 基
1〇^(013)2;1?2、1?3独立为-11、(： 1~(：8烷基、(：1~(：8烷氧基、(：1~(： 8卤代烷 基、C2~C8烯基、C2~C8炔基
N、-OH、C3~C8环烷基、-0 (C!~C8烷基）CF3 或卤素;R4~R6独立为-HXi-Cs烷基、&~(：8烷氧基、卤代烷基、C 2~C8烯基、C2~(：8炔 基、C3~C8环烷基或卤素。
[0138] 上述N-取代苯基丙烯酰胺衍生物的制备方法，操作步骤为：
[0139] a、将原料1和对甲基苯磺酸在EtOAc中室温搅拌，滴加3,4_二氢-2H-吡喃，将反应 液加热回流约2h;待反应液接近澄清状态，趁热过滤除去部分原料1，将滤液用水、饱和食盐 水分别洗涤，收集油层，无水Na2S04干燥油层，除去溶剂得到中间体2;所述原料1、对甲基苯 磺酸、3，4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1:0.02:2;
[0140] b、将中间体2、化合物3、Pd(PPh3)4或PdCl2 (dppf)和K2⑶3，在N2保护下，于PhMe/ Et0H(7/3，v/v)和H20(将Κ2ω3配成2M的量）中加热回流并过夜；用硅藻土过滤除去不溶物， 收集滤液，旋蒸旋干滤液，用EtOAc和水萃取滤液，收集油层，再用饱和食盐水洗涤油层3次， 无水Na2S〇4干燥油层，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到中间体4;所述中间体2、化合物3、 Pd (PPh3) 4或PdCl 2 (dppf )、K2CO3 的摩尔比为 1:1.1:0.05:3;
[0141] c、将中间体4、10 %Pd/C(中间体2质量的0.5 % )和H00CNH4，在MeOH中加热回流过 夜；用硅藻土过滤除去还原剂Pd/c，旋干滤液得固体，用水洗涤固体并过滤，收集固体即为 中间体5;所述中间体4、H00CNH4的摩尔比为1:3;
[0142] d、将化合物6和除水DCM在室温下搅拌，再依次加入PyBOP和DIEA，反应30min后，再 加入中间体5，室温反应过夜。旋干反应液，用EtOAc和水萃取滤液，收集油层，再用饱和食盐 水洗涤油层3次，无水Na2S04干燥油层，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到中间体7;所述化 合物6、PyB0P、DIEA、中间体5的摩尔比为1:1:3:1;
[0143] e、室温下向中间体7的MeOH溶液中，滴加少许HC1溶液，然后加热回流约lh，TLC监 测原料脱THP完毕，旋干反应液，用PE洗涤固体并过滤，得到式I化合物。
[0144] 实施例1 N-(3_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-1)的制备
[0145]
[0146] 原料1为6-氯嘌呤，化合物3为间硝基苯硼酸，化合物6为酰氯丙烯。
[0147] a、将6-氯噪呤（1，7.7g，50mmo 1)和对甲基苯磺酸（172mg，lmmo 1)在EtOAc中室温搅 拌，滴加3，4-二氢-2H-吡喃(8.4g，lOOmmol)，将反应液加热回流约2h;待反应液接近澄清状 态，趁热过滤除去部分原料1，将滤液用水、饱和食盐水分别洗涤，收集油层，无水Na2S〇4干燥 油层，除去溶剂得到6-氯-9-(四氢化-2H-2-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（中间体2，11.3g);
[0148] b、将6-氯-9-(四氢化-2H-2-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（中间体2，2 · 38g，10mmo 1)、对硝 基苯棚酸（3，1 · 84g，1 lmmol)、Pd(PPh3)4(578mg，0 · 5mmol)或PdCl2(dppf) (366mg，0 · 5mmol) 和K2C〇3(4 · 14g，30mmol)，在N2保护下，于PhMe/Et0H(7/3，v/v，35ml/15ml)和H20( 15ml)中加 热回流并过夜；用硅藻土过滤除去不溶物，收集滤液，旋蒸旋干滤液，用EtOAc和水萃取滤 液，收集油层，再用饱和食盐水洗涤油层3次，无水Na2S〇4干燥油层，油层除去溶剂后用柱层 析纯化，得到6-(3-硝基苯基)-9-(四氢化-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤（中间体4,1.78g);
[0149] c、将6-(3-硝基苯基）-9-(四氢化-2H-吡喃-2-基）-9H-嘌呤（中间体4，1.78g)、 10%Pd/C(89mg)和H00CNH4(1.0g，16.4mmol)，在MeOH中加热回流过夜；用硅藻土过滤除去 还原剂Pd/C，旋干滤液得固体，用水洗涤固体并过滤，收集固体即为3-(9-(四氢化-2H-吡 喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯胺（中间体5，1.2g);
[0150] d、将3-(9-(四氢化-2H-吡喃-2-基）-9H-嘌呤-6-基）苯胺（中间体5，118mg， 0.4mmol)和除水DMF在室温下搅拌，加入DIEA(155mg，1.2mmol)，反应30min后，再加入丙稀 酰氯(6，36.2mg，0.4mmol)，室温反应过夜。用EtOAc和水萃取滤液，收集油层，再用饱和食盐 水洗涤油层3次，无水Na2S04干燥油层，油层除去溶剂后用柱层析纯化，得到N-(3-(9-(四氢 化-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺（中间体7，85mg);
[0151] e、室温下向N-(3-(9-(四氢化-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺（中 间体7，85mg)的MeOH溶液中，滴加少许HC1溶液，然后加热回流约lh，TLC监测原料脱THP完 毕，旋干反应液，用PE洗涤固体并过滤，得到化合物II-l (43mg)。
[0152] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH)a0.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.58(d ,J = 6.7Hz,lH),8.00(d ,J = 7.3Hz,lH),7.56(t ,J = 7.7Hz,lH),6.53(dd ,J=16.4, 9.8Hz,lH),6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d ,J = 9.9Hz,lH)〇MS(ESI),m/z:266.20[M+H] + 〇
[0153] 实施例2 N-(2-甲基5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-2)的制备
[0154]
I!
[0155] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为4-甲基-3-硝基苯硼 酸，化合物6为酰氯丙烯。
[0156] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.53(d ,J = 6.7Hz,lH) ,7.92(d ,J = 7.3Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4,9.8Hz , 1H) ,6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d,J=9.9Hz,lH),2.21(s,3H)〇MS(ESI),m/z:280.20[M+H] +〇
[0157] 实施例3 N-(2_甲基-3_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-3)的制备
[0158]
[0159] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为2-甲基-3-硝基苯硼 酸，化合物6为酰氯丙烯。
[0160] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,lH),8.71(s,lH), 8.58(d ,J = 6.7Hz,lH) ,8.00(d ,J = 7.3Hz , 1H), 7.56(t ,J = 7.7Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4, 9.8Hz,lH) ,6.31 (d,J= 16.7Hz, 1H) ,5.79(d,J = 9.9Hz, 1H) ,2.47( s,3H)〇MS(ESI) ,m/z: 280.20[M+H]+〇
[0161] 实施例4N-(2-氯-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-4)的制备
[0162] 、Η
[0163]制备方法与化合物ΙΙ-1相同，原料1为6-氯噪呤，化合物3为4-氯-3-硝基苯硼酸， 化合物6为酰氯丙烯。
[0164] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.63(d ,J = 6.7Hz,lH) ,8.10(d ,J = 7.3Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4,9.8Hz , 1H) ,6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d ,J = 9.9Hz,lH)〇MS(ESI),m/z:300.20[M+H] + 〇
[0165] 实施例5 N-(2-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-5)的制备
[0166]
[0167] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为4-氟-3-硝基苯硼酸， 化合物6为酰氯丙烯。
[0168] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.61(d ,J = 6.7Hz,lH) ,8.04(d ,J = 7.3Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4,9.8Hz , 1H) ,6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d,J=9.9Hz,lH),2.47(s,3H)〇MS(ESI),m/z:284.20[M+H] +〇
[0169] 实施例6 N-(2-甲氧基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-6)的制备
[0170] Π
[0171 ]制备方法与化合物11_1相同，原料1为6_氯噪呤，化合物3为2_甲氧基_3_硝基苯硼 酸，化合物6为酰氯丙烯。
[0172] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.49(s,lH),8.99(s,2H),8.71(s,lH), 8.52(d ,J = 6.7Hz,lH) ,7.92(d ,J = 7.3Hz , 1H), 6.53(dd ,J= 16.4,9.8Hz , 1H) ,6.31(d ,J = 16.7Hz,lH),5.79(d,J=9.9Hz,lH),3.97(s,3H)〇MS(ESI),m/z:296.20[M+H] +〇
[0173] 实施例7 N-(4_氟-3_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-7)的制备
[0174] Μ
[0175] 制备方法与化合物ΙΙ-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为2-氟-5-硝基苯硼酸， 化合物6为酰氯丙烯。
[0176] MS(ESI),m/z:284.20[M+H]+〇
[0177] 实施例8 N-(2_氟-3_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-8)的制备
[0178]
[0179]制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为2-氟-3-硝基苯硼酸， 化合物6酰氯丙烯。
[0180] MS(ESI),m/z:284.20[M+H]+〇
[0181] 实施例9 N-(3-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物II-9)的制备
[0182]
[0183]制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为3-氟-5-硝基苯硼酸， 化合物6为酰氯丙烯。
[0184] MS(ESI),m/z:284.20[M+H]+〇
[0185] 实施例10 N-(3_氰基-5_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-10)的制备
[0186]
[0187] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为3-氰基-5-硝基苯硼 酸，化合物6为酰氯丙烯。
[0188] MS(ESI),m/z:291.20[M+H]+〇
[0189] 实施例11 N-(3_甲基-5_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-11)的制备
[0190]
[0191] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为3-甲基-5-硝基苯硼 酸，化合物6为酰氯丙烯。
[0192] MS(ESI),m/z:280.20[M+H]+〇
[0193] 实施例12 N-(2-氰基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-12)的制备
[0194] II
[0195] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为4-氰基-3-硝基苯硼 酸，化合物6为酰氯丙烯。
[0196] MS(ESI),m/z:291.20[M+H]+〇
[0197] 实施例13 N-(2_甲磺酰基-5_(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-13)的制 备
[0198]
[0199] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为4-甲磺基-3-硝基苯硼 酸，化合物6为酰氯丙烯。
[0200] MS(ESI),m/z:344.20[M+H]+〇
[0201] 实施例14 N-(2-二甲氨基甲基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)丙烯酰胺(化合物11-14) 的制备
[0202: ~Η
[0203] 制备方法与化合物ΙΙ-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为4-二甲氨基甲基-3-硝 基苯硼酸，化合物6为酰氯丙烯。
[0204] MS(ESI),m/z:323.20[M+H]+〇
[0205] 实施例15 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基-2-基)氟丙烯酰胺(化合物11-15)的制备
[0206]
[0207] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为对硝基苯硼酸，化合物 6为2-氟酰氯丙烯。
[0208] MS(ESI),m/z:284.20[M+H]+〇
[0209] 实施例16 2-氟-N-(2氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)氟丙烯酰胺(化合物11-16)的制 备
[0210]
[0211]制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为4-氟-3-硝基苯硼酸， 化合物6为2-氟酰氯丙烯。
[0212] 实施例17 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基-2-基)氯丙烯酰胺(化合物11-17)的制备
[0213]
[0214] 制备方法与化合物II-1相同。
[0215] MS(ESI),m/z:302.20[M+H]+〇
[0216] 实施例18 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基-2-基)溴丙烯酰胺(化合物11-18)的制备 [0217]
[0218] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为3-硝基苯硼酸，化合物 6为2-溴丙烯酰氯。
[0219] MS(ESI),m/z:344.20[M+H]+〇
[0220] 实施例19 N-(5-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物11-19)的制备
[0221]
[0222] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为5-硝基-3-吡啶硼酸， 化合物6为丙烯酰氯。
[0223] MS(ESI),m/z:267.20[M+H]+〇
[0224] 实施例20 N-(4-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺(化合物11-20)的制备
[0225]
[0226] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为2-硝基-4-吡啶硼酸， 化合物6为丙烯酰氯。
[0227] MS(ESI),m/z:267.20[M+H]+〇
[0228] 实施例21 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-21)的制备
[0229]
[0230]制爸万法与化合物11-1相同，原料1为6-氯嘌呤，原料3为间硝基苯硼酸，原料6为 甲基丙烯酰氯。
[0231] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:280.20[M+H]+〇
[0232] 实施例22 N-(2-甲基5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-22)的制 备
[0233]
[0234] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，原料3为4-甲基-3-硝基苯硼酸， 原料6为甲基丙烯酰氯。
[0235] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),2.21(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:280.20[M+H] +〇
[0236] 实施例23 N-(2_甲基-3_(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺
[0237] η
[0238] 制备方法与化合物ΙΙ-1相同，原料1为6-氯嘌呤，原料3为2-甲基-3-硝基苯硼酸， 原料6为甲基丙烯酰氯。
[0239] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),8.99(s,lH),8.72(s,lH), 8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90(s,lH) ,5.56 (s,lH),2.47(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:294.20[M+H]+〇
[0240] 实施例24N-(2-氯-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-24)的制备
[0241]
[0242] 制备方法与化合物11_1相同，原料1为6_氯噪呤，原料3为4_氯_3_硝基苯硼酸，原 料6为甲基丙烯酰氯。
[0243] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),2.21(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:314.20[M+H] +〇
[0244] 实施例25 N-(2-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-25)的制备
[0245]
[0246] 制备方法与化合物11_1相同，原料1为6_氯噪呤，原料3为4_氣_3_硝基苯硼酸，原 料6为甲基丙烯酰氯。
[0247] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),2.21(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:298.20[M+H] +〇
[0248] 实施例26 N-(2-甲氧基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-26)的 制备
[0249]
[0250] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，原料3为4-甲氧基-3-硝基苯硼 酸，原料6为甲基丙烯酰氯。
[0251] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.07(s,lH),9.01(s,lH),8.99(s,lH), 8.72(s,lH) ,8.59(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.92(d,J = 8.0Hz,lH) ,7.55(t,J = 7.9Hz,lH) ,5.90 (s,lH),5.56(s,lH),3.97(s,3H),1.99(s,3H)〇MS(ESI),m/z:310.20[M+H] +〇
[0252] 实施例27 N-(4-氟-3-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-27)的制备
[0253] I :S
[0254] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯噪呤，化合物3为2-氟-5-硝基苯硼酸， 化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0255] MS(ESI),m/z:298.20[M+H]+〇
[0256] 走偷彻1?N-O-氩U9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-28)的制备
[0257] η
[0258] 制备方法与化合物ΙΙ-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为2-氟-3-硝基苯硼酸， 化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0259] MS(ESI),m/z:298.20[M+H]+〇
[0260] 实施例29 N-(3-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-29)的制备
[0261]
[0262]制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为3-氟-5-硝基苯硼酸， 化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0263] MS(ESI),m/z:305.20[M+H]+〇
[0264] 实施例30 N-(3-氰基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-30)的制 备
[0265]
[0266] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为3-氰基-5-硝基苯硼 酸，化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0267] MS(ESI),m/z:298.20[M+H]+〇
[0268] 实施例31 N-(2-氰基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-31)的制 备
[0269] " II
[0270] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为4-氰基-3-硝基苯硼 酸，化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0271] MS(ESI),m/z:305.20[M+H]+〇
[0272] 实施例32 N-(3-甲基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-32)的制 备
[0273]
[0274] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为3-甲基-5-硝基苯硼 酸，化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0275] MS(ESI),m/z:294.20[M+H]+〇
[0276] 实施例33 N-(2-甲磺酰基-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基）甲基丙烯酰胺(化合物11-33) 的制备
[0277]
[0278] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为4-甲磺基-3-硝基苯硼 酸，化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0279] MS(ESI),m/z:358.20[M+H]+〇
[0280] 实施例34 N-(2-二甲氨基甲基-5-(9H-嘌呤-6-基）苯基）甲基丙烯酰胺（化合物 II-34)的制备
[0281]
[0282] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为4-二甲氨基甲基-3-硝 基苯硼酸，化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0283] MS(ESI),m/z:337.20[M+H]+〇
[0284] 实施例35 N-(5-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-3-基）甲基丙烯酰胺(化合物11-35)的制备
[0285] '' II
[0286] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，化合物3为5-硝基-3-吡啶硼酸， 化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0287] MS(ESI),m/z:281.20[M+H]+〇
[0288] 实施例36 N-(4-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基）甲基丙烯酰胺(化合物11-36)的制备
[0289]
[0290] p」食/η衣mig"切imH同，原料1为6-氯噪呤，化合物3为2-硝基-4-吡啶硼酸， 化合物6为甲基丙烯酰氯。
[0291] MS(ESI),m/z:281.20[M+H]+〇
[0292] 实施例37 N-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-37)的制备
[0293] '、Μ
[0294] 制备方法与化合物ΙΙ-1相同，原料1为6-氯嘌呤，原料3为间硝基苯硼酸，原料6为 氯乙酰氯。
[0295] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ: 13 · 66(s，1Η)，10 · 57(s，1Η)，8·97(s，2Η)，8·67(s，1Η)， 8.63(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.89(d,J = 8. ΙΗζ,ΙΗ),7.56(t,J = 8.0Hz,lH) ,4.31(s,2H)〇MS (ESI),m/z:288.20[M+H]+〇
[0296] 实施例38 N-(2-甲基5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-38)的制备
[0297]
[0298] 制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，原料3为4-甲基-3-硝基苯硼酸， 原料6为氯乙酰氯。
[0299] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.57(s,lH),8.97(s,2H),8.67(s,lH), 8.63(d ,J = 7.6Hz,lH) ,7.89(d ,J = 8.1Hz,lH) ,4.31 (s , 2H), 2.21 (s , 3H) 〇MS(ESI) ,m/z : 288.20[M+H]+〇
[0300] 实施例39 N-(2-甲基-3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-39)的制 备
[0301]
[0302]制备方法与化合物II-1相同，原料1为6-氯嘌呤，原料3为2-甲基-3-硝基苯硼酸， 原料6为氯乙酰氯。
[0303] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.57(s,lH),8.97(s,lH),8.67(s,lH), 8.63(d,J = 7.6Hz,lH) ,7.89(d,J = 8. ΙΗζ,ΙΗ) ,7.56(t,J = 8.0Hz,lH) ,4.31(s,2H) ,2.47 (s,3H)〇MS(ESI),m/z:288.20[M+H]+〇
[0304] 实施例40 N-(2-氯-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-40)的制备
[0305]
[0306]制备方法与化合物11_1相同，原料1为6-氯噪呤，原料3为4-氯-3-硝基苯硼酸，原 料6为氯乙酰氯。
[0307] 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6)δ: 13 · 66(s，1H)，10 · 57(s，1H)，8·97(s，2H)，8·67(s，1H)， 8.61(d ,J = 7.6Hz,lH) ,7.86(d ,J = 8.1Hz,lH) ,4.31 (s , 2H), 2.21 (s , 3H) 〇MS(ESI) ,m/z : 322.20[M+H]+〇
[0308] 实施例41 N-(2-氟-5-(9H-嘌呤-6-基)苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-41)的制备
[0309]
[0310]制备方法与化合物11_1相同，原料1为6-氯噪呤，原料3为4-氯-3-硝基苯硼酸，原 料6为氯乙酰氯。
[0311] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.57(s,lH),8.97(s,2H),8.67(s,lH), 8.62(d ,J = 7.6Hz,lH) ,7.86(d ,J = 8.1Hz,lH) ,4.31 (s , 2H), 2.21 (s , 3H) 〇MS(ESI) ,m/z : 306.20[M+H]+〇
[0312] 实施例42 N-(2-甲氧基-5-(9H-噪呤-6-基）苯基)-2-氯乙酰胺(化合物11-42)的 制备
[0313]
[0314]制备方法与化合物11_1相同，原料1为6-氯噪呤，原料3为4-氯_3_硝基苯硼酸，原 料6为氯乙酰氯。
[0315] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：13.66(s,lH),10.57(s,lH),8.97(s,2H),8.67(s,lH), 8.61(d ,J = 7.6Hz,lH) ,7.86(d ,J = 8.1Hz,lH) ,4.31 (s , 2H), 3.97( s , 3H) 〇MS(ESI) ,m/z : 318.20[M+H]+〇
[0316] 实施例43化合物11-43~11-52的制备
[0317] 制备方法与化合物II-1相同，采用相应的原料，制备得到化合物11-43~11-52,见 表2所示。
[0318] 表 2 化合物 11-43 ~11-52
[0319]
[0320]
[0321] 实施例44化合物III-1~III-15的制备
[0322] 制备方法与化合物ΙΙ-1相同，采用相应的原料，制备得到化合物ΙΙΙ-1~111-15， 见表3所示。
[0323] 表 3 化合物 ΙΙΙ-1 ~ΙΙΙ-15
[0326]
[0327] 实施例44化合物IV-1~IV-15的制备
[0328] 制备方法与化合物II-1相同，采用相应的原料，制备得到化合物IV-1~IV-15,见 表4所示。
[0329] 表 4 化合物 IV-1 ~IV-15
[0330]
[0331]
[0332]
[0333] 实施例45化合物V-1~V-15的制备
[0334] 制备方法与化合物II-1相同，采用相应的原料制备得到化合物V-1~V-15,见表4 所示。
[0335] 表5化合物V-1~V-15
[0338]
[0339] 实施例46化合物VI-1~VI-15的制备
[0340] 制备方法与化合物II-1相同，采用相应的原料，制备得到化合物VI-1~VI-15,见 表4所示。
[0341] 表 6 化合物 VI-1 ~VI-15
[0342]
[0344]
[0345」 买施例47化合物VII-1~VII-15的制备
[0346] 制备方法与化合物II-1相同，采用相应的原料，制备得到化合物VII-1~VII-15， 见表4所示。
[0347] 表 7 化合物 VII-1 ~VII-15
[0348]
[0349]
[0350] 实施例48药理活性筛选实验
[0351]材料:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2激酶(购自 Carna公司）；多肽FAM-P22和多肽FAM-P30 (购自GL Bi〇chem公司）；ATP (三磷酸腺苷）、DMS0 (二甲基亚砜）和EDTA(乙二胺四乙酸）（购 自Sigma公司）；96孔板(购自Corning公司），阳性对照Staurosporine(购自Sigma公司）。 [0352]其中，Staurosporine (星形孢菌素）的结构式为：
[0353]
[0354] 方法：
[0355] 1、配备lx激酶的碱缓冲液和终止缓冲液。
[0356] 1)JAK1和JAK3的lx激酶碱缓冲液包含50mM HETOS(4-羟乙基哌嗪乙磺酸），Ph 7.5;0.0015%Brij-35(布里杰35);10mM MgCl2;2mM DTT(二硫代苏糖醇）。
[0357] 2)JAK2和TYK2的lx激酶碱缓冲液包含25mM HEPES，Ph 7.5;0.001%Brij-35; 0.01%Triton(2,4,6-三硝基甲苯）；0.5mM EGTA(乙二醇双（2-氨基乙基醚）四乙酸）；10mM MgCl2;2mM DTT。
[0358] 3)终止缓冲液包含 100mM HEPES，Ph 7.5;0.015%Brij-35;0.2%Coating Reagent(涂膜试剂）#3; 50mM EDTA。
[0359] 2、化合物的配制。
[0360] 1)用100%的DMS0将受试化合物配置成最高测试浓度的50倍。转移100yL化合物稀 释液到孔板里。
[0361] 2)增加100yL的100%DMS0至丨」2个孔里，并将该板记为原始板。从原始板上转移10yL 化合物到一块新的96孔板并记为中间板，往中间板的每个孔中加入90yL的1X激酶碱缓冲 液，并将板子置于摇床上使化合物溶液与lx激酶碱缓冲液混合均匀。再从中间板上各取5yL 混合物到384孔板上形成复孔，并将该板记为检测板。
[0362] 3、酶反应。
[0363] 1)配备2.5x酶溶液，将激酶加入到lx的激酶碱缓冲液中。
[0364] 2)配备2.5x多肽缓冲液，将FAM-标志多肽和ATP加入到lx的激酶碱缓冲液中。
[0365] 3)转移2.5x酶溶液到检测板中。检测板的每个孔装有5yL包含10%DMS0的化合物 溶液，再加入1 〇yL的2.5x酶溶液，于25 °C孵育1 Omin。
[0366] 4)往检测板的每个孔中加入2.5x多肽溶液，于28°C孵育适宜时长后加入25yL的终 止缓冲液以终止酶反应。
[0367] 4、读出并记录每孔的原始数据，并对原始数据进行相应的转换。
[0368] 1)抑制率=(最大值-化合物转换值)/(最大值-最小值)*100,其中，最大值为DMS0 控制组数据，最小值为没有加入酶的空白值。
[0369] 2)计算半数抑制浓度IC 5 〇值，以1 〇 g [给药浓度]为横坐标，抑制率为纵坐标，在 Graphpad Prism 5中拟合出一条剂量反应曲线，得出其50%抑制率时的药物浓度，即为此 化合物在激酶水平上的IC5〇值。
[0370] 表8提供了本发明化合物关于从1(1、从1(2、从1(3和1￥1(2的平均1(：5()范围，其中，1"表 示IC50值小于ΙΟηΜ，"B"表示IC50值在ΙΟηΜ与ΙΟΟηΜ之间，"C"表示IC50值在ΙΟΟηΜ与ΙΟΟΟηΜ之 间，"D"表示IC5〇值大于ΙΟΟΟηΜ。
[0371] 表8本发明化合物关于JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的平均IC5Q范围
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376] 本发明提供的N-取代苯基丙烯酰胺衍生物，可以选择性地抑制JAK3,为治疗与之 相关的疾病，如类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和肿瘤等提供了新的选择。
【主权项】
1. N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其结构如式I所示：其中，Xi~Χ3、Υι~Y4独立为C、N或S; 化为-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C8烷氧基、或-CON(C出)2; R2、R3独立为-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、-CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (Cl~C8烷基)CF3或面素； R4~Rs独立为-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~C8环烷基或面素。2. 权利要求1所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Xi~Χ3、Υι~Y4独立为C或N;Ri为-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C8烷氧基、或-C0N(C出)2 ; R2、R3独立为-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、 C2~C8締基、C2~C8烘基-CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面 素;R4~R6独立为-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、C3 ~C8环烷基或面素； 优选的，沿~Χ3、Υι~Y4独立为C或N;Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C4烷氧基、或-C0N(C出）2;R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烧 基、C2~C4締基、C2~C4烘基-CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (Cl~C8烷基）CF3 或面素;R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘 基、C3~Cs环烷基或面素； 进一步优选的，町为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基Xi~X3、 Yl~Υ4独立为C或N;R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、打~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基. -CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面素;R4~R6独 、 立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基 或面素； 更进一步优选的瓜为-H、Ci~C4烷基、-F、-Cl、-CN、Cl~C4烷氧基Xi ~X3、Yl~Y4独立为C或N; R2、化独立为-Η、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4 締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面素;R4 ~Rs独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs 环烷基或面素； 优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6环烷基或面素;&~Χ3、Υι~Y4独立为C或N;Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4 烷氧基R4~R6独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2 ~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素；Xi~Χ3、Υι~Y4独立为C或N;Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 更进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素;&~Χ3、Υ?~Y4独立为C 或N;Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基R4~Rs独立为-H、Ci~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 再进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Xi~Χ3、Υι~Y4独立为C或Ν;化为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、 R4~Rs独立为-H、Ci ~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 优选的，R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基或C3~C6环烷基;Xl ~Χ3、Υι~Y4独立为C或N;Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R2、Rb独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 进一步优选的，R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;)(l~Χ3、Υ? ~Υ4独立为C或Ν; Ri为-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R2、Rs独 立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 更进一步优选的，R4~R6独立为-H或Cl~C4烷基;&~Χ3、Υι~Y4独立为C或N;化为-H、Ci~ C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烧氧 基、C2~C4締基、C2~〔4烘基或面素；优选的，Xi~Χ3、Υι~Y4独立为C或N;Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素;R4~R6独立为-H或Cl~C4 烷基； 最优的，Xi~Χ3、Υι~Y4独立为C或N;Ri为-H、甲基、-F、-C1、-CN、甲氧基、二甲基氨基或R2、R3独立为-H、甲基、乙締基、-C1或-化。3. 根据权利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：当Xi和X3为N，X2 为C，Y3和Y4为C时，其结构如式Π 所示：其中，Υι、Υ2独立为C或N; 化为-H、Ci~C8烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C8烷氧基、或-CON(C出)2;R2、R3独立为-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、 -CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (Cl~C8烷基）C的或面素； 、 R4~Rs独立为-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~Cs环烷基或面素。4. 权利要求3所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Yi、Υ2独立为C或N; Ri为-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、Cl~C4烷氧基、或-C0N(C出)2;R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~ C4烘基、-CN、-OH、C3~C6环烷基、-〇(Ci~C8烷基）CF3或面素；R4~R6独立 为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或 面素； 进一步优选的，Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基（1、&独 立为C或N;化、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘 基-CN、-OH、C3~C6环烷基、-〇(Ci~C8烷基）CF3或面素；R4~R6独立为-H、 Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 更进一步优选的，町为-H、Cl~C4烷基、-F、-C1、-CN、打~C4烷氧基-Y2独立为C或N;R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~ C4烘基--CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (Cl~C8烷基）CF3或面素；R4~R6独立 为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或 面素； 优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6环烷基或面素;Υι、&独立为C或N;化为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;Υι、Υ2独立为C或N;Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~ R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环 烷基或面素； 更进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素;Yl、Y2独立为C或N ; Rl 为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Ci~C4烷基、 Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 再进一步优选的，R2、化独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br; Yi、&独立为C或N; Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Ci~C4烧 基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 优选的，R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基或C3~C6环烷基； Υι、Υ2独立为C或N;Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基.R2、R3独 立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 进一步优选的，R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;Υ?、Υ2独立 为C或Ν; Ri为-Η、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基R2、Rs独立为-H、Ci ~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 更进一步优选的，R4~R6独立为-H或Cl~C4烷基;Yi、Y2独立为C或N; Ri为-H、Ci~C4烷基、 面素、-CN、Cl~C4烷氧基、、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~ C4締基、C2~C4烘基或面素； 优选的，Υι、Υ2独立为C或N;Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基.R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素;R4~R6独立为-H或Cl~C4烷基； 或最优的，Yi、Y2独立为C或N;化为-H、甲基、-F、-C1、-CN、甲氧基、二甲基氨基 Rs、 过 R3独立为-H、甲基、乙締基、-C1或-Br。5.根据权利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：当Xi和X2为C，X3 为N，Yi~Y4为別寸，其结构如式虹所示：其中，Ri为-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、 -CON 或 畑3)2; R2、R3独立为-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、-CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (Cl~C8烷基）C的或面素； R4~Rs独立为-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~Cs环烷基或面素。6.根据权利要求5所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： 化为-H、Cl~C4烷基、面素 、-CN、-OH、Cl~C4烷氧基；6或-CON (C出）2; R2、Rs 独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (。~Cs烷基)CF3或面素;R4~R6独立为-H、Cl~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 进一步优选的，Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、Cl~C4烷氧基、R2、R3独立为- H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、 -CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (。~C8烷基)CF减面素;R4~R6独立为-H、Cl~ > C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 更进一步优选的瓜为-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Ci~C4烧 基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基"CN、-OH、Cs ~C6环烷基、-ο (Cl~Cs烷基)c的或面素； 优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6环烷基或面素；Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;町为-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 更进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北为-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~〔4烷氧基、R4~Rs独立为-H、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl ~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Ce环烷基或因素； 再进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri为-H、Ci~C4焼 基、因素、-CN、Ci~〔4烷氧基R4~Re独立为-H、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、 Cl~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或因素； 优选的，R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4因代烷基;Rl为-H、Cl~C4焼基、因素、-CN、Cl~C4烷氧基、 R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 ? 〇2~C4締基、C2~C4烘基或面素； 进一步优选的，R4~R6独立为-Η或Cl~C4烷基瓜为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烧氧基 R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基 ? ? 或面素； 优选的瓜为-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最优的，虹为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙締基、-C1或-化。7.根据权利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：当Xi~X3为C，Yi ~Y4为C时，其结构如式IV所示：其中，Ri为-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、畑3)2; R2、R3独立为-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、-CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (Cl~C8烷基）C的或面素； R4~R6独立为-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、C3 ~Cs环烷基或面素。8.根据权利要求7所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Ri 为-H、Cl ~C4 烷基、面素 、-CN、-OH、Cl ~C4 烷氧基、或-CON (C也）2; R2、Rs 独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6环烷基、-〇(Ci~C8烷基）C的或面素；R4~R6独立为-H、Ci~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或因素；进一步优选的，Ri为-H、Ci~C4烷基、因素、Cl~C4烷氧基、 R2、R3独立 为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (。~C8烷基)CF减面素;R4~R6独立为-H、Cl~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或因素； 更进一步优选的，R功-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Ci~C4焼基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4因代烷基、〔2~〔4締基、〔2~〔4烘基、 -〔Ν、-〇Η、〔3 Λ ~C6环烷基、-0 (Cl~Cs烷基)肌或面素； 优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6环烷基或面素；Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;町为-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 更进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北为-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl ~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Ce环烷基或因素； 再进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri为-H、Ci~C4焼 基、因素、-CN、Cl~C4烷氧基~R6独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Cl~C4因代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或因素； 优选的，R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4因代烷基;Rl为-H、Cl~C4焼 基、因素、-CN、Cl~C4烷氧基R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 。~C4締基、C2~C4烘基或因素；进一步优选的，R4~R6独立为-H或Cl~C4烷基；Rl为-H、Ci~C4烷基、因素、-CN、Ci~C4焼 氧基、 民2、民3独立为-H、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、。~〔4締基、〔2~〔4烘基 或面素； 优选的瓜为-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最优的，虹为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙締基、-C1或-化。9.根据权利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：当Xi为C，X2和X3 为N，Yi~Y4为別寸，其结构如式V所示：其中，Ri为-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、 -CON 费 畑3)2; R2、R3独立为-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、-CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (Cl~C8烷基)CF3或面素； R4~Rs独立为-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~Cs环烷基或面素。10.根据权利要求9所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~C4烷氧基或-C0N(C也）2池、尺3 独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6环烷基、-〇(Ci~C8烷基)CF3或面素;R4~R6独立为-H、Ci~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 进一步优选的，Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、Cl~C4烷氧基.R2、R3独立 为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (。~C8烷基)CF减面素;R4~R6独立为-H、Cl~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 更进一步优选的瓜为-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Ci~C4烧 基、Cl~〔4烷氧基、Cl~〔4面代烷基、〔2~〔4締基、〔2~〔4烘基、-CN、-OH、〔3 ~C6环烷基、-0 ( Cl~C8烷基)肌或面素； 优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6环烷基或面素；Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;Ri为-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~Rs独立为-H、Ci~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 更进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北为-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~C4烷氧基R4~R6独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl ~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 再进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri为-H、Ci~C4烧 基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、？4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 优选的，R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;Rl为-H、Cl~C4烧 基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 〇2~C4締基、C2~C4烘基或面素；进一步优选的，R4~R6独立为-H或Cl~C4烷基瓜为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烧 氧基、 R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基 ? 或面素； 优选的瓜为-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最优的，Rl为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙締基、-C1或-化。11.根据权利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：当Xi为N，X2和 X3为C，Yi~￥4为別寸，其结构如式VI所示：其中，Ri为-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、变-CON 畑3)2; R2、R3独立为-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、-CN、-OH、C3~Cs环烷基、-0 (Cl~Cs烷基)CF3或面素； R4~R6独立为-H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基、Cl~C8面代烷基、C2~C8締基、C2~C8烘基、C3 ~Cs环烷基或面素。12.根据权利要求11所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： 化为-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、-OH、Cl~C4烷氧基-或-C0N( C曲）2; R2、Rs 独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面素;R4~R6独立为-H、Cl~ 〔4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 进一步优选的，Ri为-H、Cl~C4烷基、面素、Cl~C4烷氧基、R2、R3独立 为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、I; -CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (Cl~C8烷基)CF3或面素;R4~R6独立为-H、Cl~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 更进一步优选的瓜为-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Ci~C4烧 基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、〔3 ~C6环烷基、-0 (Cl~Cs烷基)C的或面素； 优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6环烷基或面素；Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、:4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;Ri为-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基R4~R6独立为-H、Cl~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 更进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北为-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~C4烷氧基R4~R6独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl ~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 再进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri为-H、Ci~C4烧 基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~Rs独立为-H、Ci~C4烷基、Cl~〇4烷氧基、 。~。面代烷基、。~C4締基、。~。烘基、。~Cs环烷基或面素； 优选的，R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;Rl为-H、Cl~C4烧基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基 R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 ? 〇2~C4締基、C2~〔4烘基或面素； 进一步优选的，R4~R6独立为-Η或Cl~C4烷基瓜为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烧 氧基;2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基 或面素； 优选的瓜为-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最优的，虹为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙締基、-C1或-化。13.根据权利要求1或2所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于：当Xi和X3为C， X2为N，Yi~Y4为C时，其结构如式W所示：其中，Ri为-H、Ci~Cs烷基、面素、-CN、-〇H、Ci~Cs烷氧基、或-CON 畑3)2; R2、R3独立为-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、-CN、-OH、C3~C8环烷基、-0 (Cl~C8烷基）C的或面素； R4~Rs独立为-H、Ci~Cs烷基、Cl~Cs烷氧基、Cl~Cs面代烷基、C2~Cs締基、C2~Cs烘基、C3 ~Cs环烷基或面素。14.根据权利要求13所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其特征在于： Ri 为-H、Cl ~C4 烷基、面素、-CN、-OH、Cl ~C4 烷氧基、柔-C0N( C也）2; R2、Rs 独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、-CN、-OH、C3~C6环烷基、-〇(Ci~C8烷基）C的或面素；R4~R6独立为-H、Ci~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 进一步优选的，Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、Cl~C4烷氧基、；2、R3独立为- H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、 -CN、-OH、C3~C6环烷基、-0 (。~C8烷基)CF3或面素;R4~R6独立为-H、Cl~ > C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 更进一步优选的瓜为-H、Ci~C4烷基、-F、-C1或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Ci~C4烧 基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、"CN、-OH、Cs ~C6环烷基、-ο (Cl~Cs烷基)c的或面素； 优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4 烘基、C3~C6环烷基或面素；Ri为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締 基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基或面 素;町为-H、Cl~C4烷基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4 烷基、Cl~C4烷氧基、Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 更进一步优选的，R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締基或面素北为-H、Cl~C4烷基、 面素、-CN、Cl~〔4烷氧基R4~Rs独立为-H、Cl~〔4烷基、Cl~〔4烷氧基、Cl ~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~Cs环烷基或面素； 再进一步优选的，R2、R3独立为-H、Ci~C4烷基、C2~C4締基、-C1或-Br;Ri为-H、Ci~C4烧 基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、打~C4烷氧基、 Cl~C4面代烷基、C2~C4締基、C2~C4烘基、C3~C6环烷基或面素； 优选的，R4~R6独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或Cl~C4面代烷基;Rl为-H、Cl~C4烧基、面素、-CN、Cl~C4烷氧基、 R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、 〇2~C4締基、C2~〔4烘基或面素； 进一步优选的，R4~R6独立为-H或Cl~C4烷基瓜为-H、Ci~C4烷基、面素、-CN、Ci~C4烧 氧基、；2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、C2~C4締基、C2~C4烘基 或面素； 优选的瓜为-H、Cl~C4烷基、面素或Cl~C4烷氧基;R2、R3独立为-H、Cl~C4烷基、C2~C4締 基或面素； 最优的，Rl为-H、甲基、-F、-C1或甲氧基;R2、R3独立为-H、甲基、乙締基、-C1或-化。 15. N-取代苯基丙締酷胺衍生物，其结构式为：16. 权利要求1~15任一项所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物药学上可接受的盐。17. 权利要求1~15任一项所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物药学上可接受的水合物。18. -种药物组合物，是由权利要求1~15任一项所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物、 权利要求16所述的盐或权利要求17所述的水合物添加药学上可W接受的辅助性成分制备 而成的。19. 权利要求1~15任一项所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物、权利要求16所述的盐或 权利要求17所述的水合物在制备JAK3抑制剂中的用途。20. 权利要求1~15任一项所述的N-取代苯基丙締酷胺衍生物、权利要求16所述的盐或 权利要求17所述的水合物在制备治疗类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病或肿瘤药物 中的用途。
【文档编号】A61P29/00GK105837572SQ201610051840
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年1月26日
【发明人】陈俐娟, 魏于全
【申请人】四川大学