β-发夹肽模拟物的制作方法

β-发夹肽模拟物的制作方法
【专利摘要】通式(I)的β?发夹肽模拟物，环[P1?P2?P3?P4?P5?P6?P7?P8?P9?P10?P11?P12?T1?T2]及其可药用盐，P1至P12、T1和T2为如说明书和权利要求中定义的单元，具有广谱革兰氏阴性抗微生物活性，例如抑制微生物比如肺炎克雷伯菌和/或鲍氏不动杆菌和/或大肠杆菌的生长或杀死其。它们可用作治疗或预防感染的药物或作为食品、化妆品、药物或其它含营养品物质的杀菌剂。这些肽模拟物可以通过基于混合的固相和液相合成策略的方法制备。
【专利说明】卜发夹肽模拟物
[0001] 本发明提供具有革兰氏阴性抗菌活性的e-发夹肽模拟物（e-hairpin peptidomimetics)，其包括在W002/070547A1 和W02004/018503A1 中的一般公开中，但是没 有特别地公开于其中。
[0002] 本发明的 发夹肽模拟物为通式（I)，环[pi-ptpS-pLpLpLpM^-pLpW-pH-P12-T1-! 12]的化合物及其可药用盐，P1至P'T1和T2为如本文如下所述的单元。
[0003] 另外，本发明提供一种有效的合成方法，如果需要，这些化合物可以根据该合成方 法以平行文库格式(parallel library-format)来制备。而且，本发明的发夹肽模拟物显 示提高的功效、降低的红细胞溶血及降低的细胞毒性或没有细胞毒性。
[0004] 世界范围的主要死亡原因和发达国家中死亡率的主要原因是传染病。它们是由于 存在包括病原病毒和病原细菌的病原性微生物媒介导致的。细菌对于已有抗生素的耐药性 问题刺激了开发具有新作用模式的新抗微生物剂的强烈兴趣(D. Obrecht，J .A. Robinson， F.Bernadini，C.Bisang，S.J.DeMarco，K.Moehle，F.O.Gombert，Curr.Med.Chem.2009，16， 42_65;H.Breithaupt，Nat.Biotechnol?1999,17,1165-1169)〇
[0005] -种不断增长的未满足的医学需要是革兰氏阴性菌代表的，其引起60%的医院获 得性肺炎（R. Frechette，Ann .Rep .Med .Chem.，Elsevier，2007,349-64)。产生广谱 0 内酰胺 酶(ESBL)的革兰氏阴性菌也影响使用许多一线内酰胺药物(S.J.Pr〇jan，P.A.B radfcmi， Curr.Opin.Microbiol .，2007,10,441) 缺乏合适的新化合物迫使临床医师使用以前放弃 的抗生素如粘杆菌素，尽管存在众所周知的毒性问题（M.E.Falagas，S.K.Kasiakou， &^.0 &代，2006，10，1?27)(?因此，需要治疗尤其是肺炎杆菌、鲍氏不动杆菌和大肠杆菌的 抗性株的新方法（H.W.Boucher，G.H.Talbot，J.S.Bradley，J.E.Edwards Jr，D.Gilbert， L.B.RicejM.ScheldjB.Spellberg,J.Bartlett,IDSA Report on Development Pipeline, CID 2009,48，1)。
[0006] -类新兴的抗生素类型的是基于天然存在的阳离子肽（T .Ganz，R. I. Lehrer， Mol.Medicine Today 1999，5，292-297;R.M.Epand，H.J?Vogel，Biochim.Biophys.Acta 1999,1462,11-28) D这些包括二硫化物-桥连的发夹和折叠肽（sheet peptides)(比如 蛋白溶菌素（protegrins)[V.N.Kokryakov，S.S.L.Harwig，E.A.Panyutich， A.A.Shevchenko，G.M.Aleshina，O.V.Shamova，H.A.Korneva，R.I.Lehrer，FEBS Lett ? 1993，327，231-236]、鲎素（tachyplesins) [T ? Nakamura，H.Furunaka，T .Miyata， F.Tokunaga，T.Muta，S.Iwanaga，M.Niwa，T.Takao，Y.Shimonishi，J.Biol.Chem.1988,263， 16709-16713]，和防御素 [R.I.Lehrer，A.K.Lichtenstein，T.Ganz， Annu.Rev. Immunol. 1993，11，105-128]，两亲性a-螺旋肽(例如，杀菌肽（cecropins)、皮抑 菌素 (dermaseptins)、爪蟾抗菌肽(magainins)和蜂毒肽(mellitins) [A. Tossi，L. Sandri， A.Giangaspero,Biopolymers 2000,55,4-30])以及其它直链和环状结构的肽。尽管抗微生 物阳离子肽的作用机制仍然没有被完全了解，但是它们主要的相互作用位点是微生物细胞 膜(H.W.Huang，Biochemistry 2000,39,8347-8352) 暴露于这些试剂时，细胞膜经历透化， 接着快速细胞死亡。然而，目前不能排除更复杂的作用机制，例如涉及受体-介导的信号传 导（M.Wu，E.Maier，R.Benz，R.E.Hancock，Biochemistry 1999,38,7235_7242〇
[0007]在如下所述化合物中，在显示广谱革兰氏阴性抗菌活性的主链环状阳离子肽模拟 物中引入稳定发夹构型的策略。这包括将所述发夹序列移植到模板上，其功能是将所述 肽环主链限制成为发夹几何形状。
[0008]已经在文献中描述了模板-结合的发夹模拟物肽（D . Obrecht，M.Altorfer, J. A.Robinson,Adv.Med.Chem.1999,4,1-68；J.A.Robinson,Syn.Lett.2000,4,429-441), 并且现在已经确立了使用组合的和平行的合成方法制备发夹肽模拟物的能力(L. Jiang, K. Moehle，B.Dhanapal，D.Obrecht，J.A.Robinson，Helv.Chim.Acta.2000,83，3097-3112)〇 抗菌模板-固定的肽模拟物及其合成方法已经描述在国际专利申请W002/070547 Al、 W02004/018503 Al、W02007/079605 A2和W02012/016595 A1 中，但是这些分子没有显示广 谱革兰氏阴性抗菌活性，具有抗肺炎杆菌和/或鲍氏不动杆菌和/或大肠杆菌的高效力。
[0009] 本发明涉及式(I)的新的发夹肽模拟物，
[0010] 环[pl-p2_p3_p4_p5_p6_p7_p8_p9_plQ_pll_pl2_Tl_T2]
[0011] (I)
[0012] 其中单个单元T或P以任意方向自羰基(C = 0)附接点连接下一个单元的氮(N)，并 且其中
[0013] T1为天然或非天然存在的Da-氨基酸，含有形成包含a_碳和a_氨基原子的五元杂 环或二环系统的任选取代的侧链；
[0014] T2为天然或非天然存在的La-氨基酸，含有形成包含a-碳和a-氨基原子的五-或 六-元杂环或二环系统的任选取代的侧链；
[0015] P^P3和P1。独立地为
[0016] 天然或非天然存在的脂肪族或芳香族La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至25个 碳原子和/或杂原子;P2和P 8独立地为
[0017] 天然或非天然存在的芳香族La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至25个碳原子 和/或杂原子；
[0018] P4和P9独立地为天然或非天然存在的碱性La-氨基酸，在包含至少一个氨基官能基 的单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或杂原子;或
[0019]天然或非天然存在的醇性(alc〇h〇lic)La-氨基酸，在单个侧链中包含总共1至25 个碳原子和/或杂原子；
[0020] P5和P7独立为
[0021] 天然或非天然存在的碱性La-氨基酸，在包含至少一个氨基官能基的单个侧链中 含有总共1至25个碳原子和/或杂原子；
[0022] P6为天然或非天然存在的碱性L或Da-氨基酸或环状a, a-二取代的a-氨基酸，在包 含至少一个氨基官能基的单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或杂原子；
[0023] P11为天然或非天然存在的脂肪族或芳香族La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至 25个碳原子和/或杂原子;或
[0024] 天然或非天然存在的La-氨基酸，在包含至少一个脲官能基、酰胺官能基、酯官能 基、砜官能基或醚官能基的单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或杂原子;或
[0025] 天然或非天然存在的醇性La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/ 或杂原子；
[0026] P12为天然或非天然存在的脂肪族，在单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或杂 原子;或
[0027] 天然或非天然存在的醇性La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/ 或杂原子；
[0028]或其互变异构体或旋转异构体，或其盐、或水合物或溶剂化物；
[0029]本发明的一个特定实施方案涉及根据通式(I)的化合物，其中T1为下式之一的Da_ 氨基酸残基，
[0031] T2为下式之一的La-氨基酸残基
[0034] P\P3和P1Q独立地为下式之一的La-氨基酸残基
[0036] P2和P8独立地为下式的La-氨基酸残基
[0038] P4和P9独立地为下式之一的La-氨基酸残基
[0040] P5和P7独立地为下式的La-氨基酸残基
[0042] P6为下式之一的L或Da-氨基酸残基
[0044] P11独立地为下式之一的La-氨基酸残基
[0046] P12独立地为下式之一的La-氨基酸残基
[0048] RAlkS，在含有少于26个碳原子和/或杂原子的条件下，
[0049] Cl-12-烷基;C2-12-烯基;环烷基;环烷基-Cl-6-烷基;或Cl-6-烷氧基-Cl-6-烷基；
[0050] Rk为，在含有少于26个碳原子和/或杂原子的条件下，
[0051 ] - (CR1!?4) nR19; - (CH2) n0 (CH2 )mR19; - (CH2) nS (CH2 )mR19;或-(CH2) nNR14 (CH2 )mR19;
[0052] RA"为，在含有少于26个碳原子和/或杂原子的条件下，
[0053] 杂环烷基;杂环烷基6-烷基；
[0054] - (CR^13) qNR15R16 ； - (CH2) qC (= NR13) NR15R16 ； - (CH2) qC ( = NOR17) NR15R16 ；
[0055] - (CH2) qC (= NNR15R16) NR17R18 ； - (CR^13) qNR2C ( = NR17) NR15R16 ；
[0056] -(CR1R13)qN=C(NR 15R16)NR17R18；-(CH2)n0(CH 2)mNR15R16；
[0057] - (CH2) n0 (CH2 )mC (= NR17) NR15R16 ； - (CH2) n0 (CH2 )mC (= NOR17) NR15R16 ；
[0058] -(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR 17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR 15R16；
[0059] - (CH2) nO (CH2 )mN=C (NR15R16) NR17R18; - (CH2) ns (CH2 )mNR15R16;
[0060] - (CH2) nS (CH2 )mC (= NR17) NR15R16 ； - (CH2) nS (CH2 )mC (= NOR17) NR15R16 ；
[0061] 或者
[0062] -(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R 16)NR17R18；
[0063] RcAm 为-(CH2)nNR15(CH2)m_ ;
[0064] RHetS，在含有少于26个碳原子和/或杂原子的条件下，
[0065] - (C^R13) q0R14 ； - (C^R13) qSR15 ； - (C^R13) qS02R15 ； - (C^R13) qS02NR1R14 ；
[0066] -(C^R13) qS02NR15R16 ； -(C^R13) qNR14S02R15 ； -(C^R13) qNR14S02NR15R16 ；
[0067] - (CH2) nO (CH2 )mOR14 ； - (CH2) nO (CH2 )mSR15 ； - (CR^13) qCOOR15 ；
[0068] - (CR1!?13) qC0NR15R16;或-(CRV3) qNR2C0NR15R16;
[0069] R1311为，在含有少于26个碳原子和/或杂原子的条件下，
[0070] -(CR1R13)qOH；-(CR 1R13)qSH；-(CH2)nO(CH2)mOH；-(CH2)nS(CH2)mOH；
[0071] _(CH2 hNR1 (CH2 )m0H;羟基-Cp8-烷基;羟基-C2-8-烯基;羟基-环烷基;或羟基-杂环 烷基；
[0072] ^、妒和护独立地为
[0073] H; CF3; 8-烷基；C2-8-烯基；或芳基 6-烷基；
[0074] 妒、妒、1?6、1?7和1?8独立地为
[0075] H; F; CF3; 8-烷基;C2-8-烯基;环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基 6-烷基； 杂芳基 6-烷基;- (CHR13 )Q0R15; -0(C0)R15;
[0076] - (CHR13) 〇SR15 ； - (CHR13) 〇NR15R16 ； - (CHR13) 〇0C0NR15R16 ；
[0077] - (CHR13) oNR^ONR^R16 ； - (CHR13) oNR^OR15 ； - (CHR13) 〇C00R15 ；
[0078] - (CHR13) 〇C0NR15R16 ； - (CHR13) 〇P0 (OR1) 2 ； - (CHR13) 〇S02R15 ；
[0079 ] -(CHR13) oNI^SCfeR15; _ (CHR13) 〇S〇2NR15R16; - (CR1!?13) 〇R23;或
[0080] -(Cffi^nCKCHR2)』23;或
[0081 ] R4和R2;或R5和R6可以一起形成：
[0082] = 〇;=顺1; = NOR1; = N0CF3;或 _ (CHR1) P-;
[0083] R4和R5; R6和R7; R7和R8;或R6和R9可以一起形成：
[0084] - (CHR1) P -; - (CH2) n0 (CH2) m-; - (CH2) nS (CH2) m-;或-(CH2) nNR1 (CH2) m-;
[0085] R9为H; F; CF3; 8-烷基;C2- 8-烯基;环烷基；杂环烷基;芳基；杂芳基;芳基6-烷 基；杂芳基-Ci-6_ 烷基；-(CHR13)r0R15;-0(C0)R15;-(CHR 13)rSR15;-(CHR1())rNR 15R16;-(CHR13) rOCONRURUCHRUhNI^CONRMRUCHRWhNI^CORUCHRWhCOORUCHR13) 〇C0NR15R16 ； - (CHR13) rP0 (OR1) 2 ； - (CHR13) rS02R15 ； - (CHR13) rNR1S02R15 ； - (CHR13) rS02NR15R16 ；- (CRV3) 〇R23;或-(CHR1 )r0 (CHR1) 〇R23;
[0086] R1Q、Rn和R12独立地为
[0087] H; F; Cl; Br; I; CF3; 0CF3; 0CHF2; CN; N02; Cp8-烷基；C2-8-烯基；芳基；杂芳基；芳基- 6-烷基；杂芳基-Cl6-烷基；-(CHR13)〇OR15; -0(C0)R15; -(CHR13)〇SR15; _(CHR13)〇NR15R16;-(CHR13) 〇(X0NR15R16; - (CHR13) oNR1 ⑶NR15R16; - (CHR13) oNR1 ⑶R15; - (CHR13) 〇C00R15; - (CHR13) 〇C0NR15R16; - (CHR13) oPO (OR1) 2; _ (CHR13) 〇S〇2R15; _ (CHR13) oNI^SCfeR15; _ (CHR13) 〇S〇2NR15R16;或- (crV3)〇r23；
[0088] R13为H; F; CF3; 8-烷基;C2-8-烯基;环烷基;杂环烷基；
[0089] 环烷基-&-6-烷基;杂环烷基_&-6-烷基;芳基;杂芳基；
[0090] 芳基6-烷基；杂芳基6-烷基；-^^1)。。!?15;-。…!?1;-^^ 1)。^15!?16;-C00R15; -C0NR15R16; -S02R15;或-s〇2nr15r16 ;
[0091] R14为H; CF3; &-8-烷基;C2-8-烯基;环烷基;杂环烷基；
[0092] 环烷基-&-6_烷基;杂环烷基_&-6-烷基;芳基;杂芳基；
[0093] 芳基-Cm-烷基;杂芳基-Cm-烷基;环烷基；杂环烷基-芳基;环烷基-杂芳基;杂环 烷基-杂芳基;芳基-环烷基；
[0094] 芳基-杂环烷基;杂芳基-环烷基;杂芳基-杂环烷基；
[0095] - (CHR1) 〇0R15 ； - (CHR1) 〇SR15 ； - (CHR1) 〇NR15R16 ； - (CHR1) 〇C00R15 ；
[0096] -(CHRlCONR15!?16;或-(CHRlSC^R15;
[0097] R15、R16、R17 和 R18 独立地为
[0098] H; &-8-烷基;C2-8-烯基;&-6_烷氧基;环烷基;杂环烷基；
[0099] 环烷基-&-6_烷基;杂环烷基_&-6-烷基;芳基;杂芳基；
[0100] 芳基-Ch-烷基；杂芳基-Ch-烷基；环烷基_芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳 基;杂环烷基-杂芳基;芳基-环烷基；
[0101 ] 芳基-杂环烷基;杂芳基-环烷基;或杂芳基-杂环烷基；
[0102] 或结构单元-nr15r16和-nr17r18可以独立地形成：
[0103] 杂环烷基;芳基-杂环烷基;或杂芳基-杂环烷基；
[0104] R19为下式之一的芳基基团
[0106] 或下式之一的基团
[0108] X、X'、X〃 和X'"独立地为
[0109] -CR2。；或N;
[0110] R2Q和R21独立地为
[0111] H; F; Cl; Br; I; OH; NH2; N02; CN; CF3; 0CHF2; 0CF3; 8-烷基;C2- 8-烯基;芳基；杂芳基； 芳基-Cp6-烷基；杂芳基-Cp6-烷基;-(CH2) 〇R22; - (CH2) 〇0R15; -0 (CO) R15; -0 (CH2) 〇R22; - (CH2) oSR^-KfehNRURi-KfehOCONRUR^-KfehNI^CONRUR^-KfehNRYOR^-Kfe) 〇C00R 15; - (CH2) 〇C0NR15R16; - (CH2) oPO (OR1) 2; _ (CH2) 〇S〇2R14;或_ (CH2) 〇C0R15;
[0112] R22为下式的芳基基团
[0114] 1?23、1?24和1?25独立地为
[0115] H; F; Cl; Br; I; OH; NH2; N〇2; CN; CF3; 0CHF2; 0CF3; Ci-8_烷基；C2-8_烯基；_(CH2)〇0R15; _ 0 (CO) R15 ； - (CH2) oNR^15 ； - (CH2) 〇C00R15 ； - (CH2) oCONR^15 ；
[0116] R26 为H; Ac; 8-烷基;或芳基6-烷基；
[0117] n和m独立地为0-5的整数，条件是n+m彡6;
[0118] 0为0-4; p为2-6; q为 1-6;和 r 为 1-3;
[0119] 或其可药用盐。
[0120] 对于x= 1-26具有相同的指数x的各单个基团"Rx"在特定式中每次出现时独立地 选择，因此它们可以相同或不同。
[0121] 如本说明书中使用的术语"烷基"，单独或组合（即作为另一个基团的部分，比如 "芳基-Cm-烷基"）指称饱和的、直链或支链的烃基，且可以是任选地取代。术语"C x-y_烷基" (x和y各自为整数)指含有x-y个碳原子的如之前定义的烷基。例如烷基含有1-6个碳原 子。烷基的代表性的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、 叔-丁基、正-戊基、正-己基等。
[0122] 术语"烯基"，单独或组合，指含有至少一个或取决于链长至多4个烯双键的直链或 支链烃基。这样的烯基部分任选地被取代，且可以每个双键作为E或Z构型独立地存在，其是 本发明的全部部分。术语"C x-y_烯基"（x和y各自为整数)指含有1至7个碳原子的如之前定义 的烯基。
[0123] 术语"环烷基"，单独或组合，指具有3至10个碳原子且可任选地被取代的饱和的或 部分不饱和的脂环族部分。该部分的实例包括，但不限于环己基、降冰片基、十氢萘基等。
[0124] 术语"杂环烷基"，单独或组合，描述具有3至9个环碳原子和一个或多个选自氮，氧 或硫的环的杂原子的饱和的或部分不饱和的单-或双环部分。该术语包括，例如吗啉子基 (morpholino)、哌嗪子基(piperazino)、氮杂环丁烷基、吡略烷基、四氢咲喃基，哌啶基，八 氢-1H-吲哚基，1，7-二氮杂螺[4.4]壬基等。所述杂环烷基环可以任选地被取代。
[0125] 术语"芳基"，单独或组合，指含有1个或2个6-元环的芳族碳环烃基，比如苯基或萘 基，其可任选地被至多3个取代基取代，所述取代基比如Br、Cl、F、CF 3、OH、OCF3、OCHF2、NH2、N (CH 3) 2、N02、CN、&-6-烷基、C2- 6-烯基、苯基或苯氧基。
[0126]术语"杂芳基"，单独或组合，指含有1或2个5-和/或6-元环的芳族杂环基，它们中 的至少一种含有至多3个选自0、S和N的杂原子，且其中所述杂芳基基团或其互变异构形式 可以经任何适合的原子连接。所述杂芳基环任选地被取代，例如如上对于"芳基"所述的。
[0127] 如本文使用的术语"芳基-Cx-y_烷基"指被如上定义的芳基取代的如上定义的Cx- y_ 烷基。芳基_Cx-y-烷基部分的代表性的实例包括，但不限于苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、 3-苯丙基、2-苯丙基等。如本文使用的术语"杂芳基-Cx-y-烷基"指被如上定义的杂芳基取代 的如上定义的Cx-y-烷基。杂芳基-Cx-y-烷基的实例包括吡啶-3-基甲基，（1H-吡咯-2-基）乙 基等。
[0128] 如本文使用的术语"芳基-环烷基"指被如上定义的芳基取代的或成环的 (annelated)如上定义的环烷基。芳基-环烷基部分的实例包括，但不限于苯基环戊基、2,3_ 二氢-1H-茚基、1，2,3,4_四氢萘基等。
[0129] 如本文使用的术语"芳基-杂环烷基"指被如上定义的芳基取代的或成环的如上定 义的杂环烷基。芳基_杂环烷基部分的实例包括，但不限于吲哚啉基、1，2,3,4_四氢喹啉基 等。
[0130]如本文使用的术语"杂芳基-环烷基"指被如上定义的杂芳基取代的或成环的如上 定义的环烷基。杂芳基-环烷基部分的实例包括，但不限于5,6,7,8_四氢喹啉基等。
[0131]如本文使用的术语"杂芳基-杂环烷基"指被如上定义的杂芳基取代的或成环的如 上定义的杂环烷基。杂芳基-杂环烷基部分的实例包括，但不限于4_(噻唑-2-基)哌嗪基、5， 6,7,8_四氢-1，6-萘啶基等。
[0132] 如本文使用的术语"环烷基-芳基"，"杂环烷基-芳基"，"环烷基-杂芳基"和"杂环 烷基-杂芳基"定义类似于如上定义的术语"芳基-环烷基"，"芳基-杂环烷基"，"杂芳基-环 烷基"和"杂芳基-杂环烷基"，但以反方向连接，例如代替4_(噻唑-2-基)哌嗪基，术语指2-(哌嗪-1-基)噻唑基等。
[0133] 术语"羟基"，"烷氧基"和"芳氧基"，单独或组合，分别指-OH、_0-烷基及-0-芳基， 其中烷基或芳基为如上定义的。术语"C x-y_烷氧基"（x和y各自为整数)指含有连接氧原子的 x至y个碳原子的如之前定义的-0-烷基。烷氧基的代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙 氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基等。芳氧基的实例包括例如苯氧基。为了避免引起 疑问，例如术语"羟基-Ch-烷基"表示，其中包括例如羟甲基、1-羟丙基、2-羟丙基或3-羟 基-2,3-二甲基丁基的基团。
[0134] 术语"任选地取代的"通常指基团，比如但不限于Cx-y_烷基、C x-y_烯基、环烷基、芳 基、杂芳基、杂环烷基、Cx-y-烷氧基和芳氧基可以被一个或多个独立地选自下述的取代基取 代:氨基(-NH 2)、二甲基氨基、硝基(-N02)、卤素$、(：1、8广1)、0?3、氰基《~)、羟基、甲氧基、 乙氧基、苯氧基、苄氧基、乙酰氧基、氧代（=0)、羧基、甲酰氨基、甲基、乙基、苯基、苄基、磺 酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根。
[0135] 在本发明的内容中，术语"天然地或非-天然存在的a-氨基酸"一般包含任何天然 的a_氨基酸，比如能生成蛋白的氨基酸（下列实例），它们的天然的或半-合成衍生物，以及 纯合成来源的a_氨基酸。该术语也包括在氨基酸的a-氮任选地取代的a-氨基酸，比如但不 限于乙酰化或烷基化，例如甲基化或苄基化。
[0136] 术语"脂肪族a-氨基酸"指具有脂肪族侧链的a-氨基酸，比如但不限于丙氨酸、缬 氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正-辛基甘氨酸等。
[0137] 术语"芳族a-氨基酸"指具有包含芳族或杂芳族基的侧链的a-氨基酸，比如但不限 于苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、〇-甲基-酪氨酸、4-三氟甲基-苯丙氨酸、3,4_二氯-高苯丙氨 酸等。
[0138] 术语"碱性a-氨基酸"指具有包含至少一个氨基的侧链的a氨基酸，比如但不限于 赖氨酸、鸟氨酸等，及其进一步取代的衍生物。前述氨基可以被脒基基团取代以形成氨基 酸，比如但不限于精氨酸、高精氨酸等，和其进一步取代的衍生物，或者被二氨基亚甲基 (methylidine)取代。
[0139] 术语"醇性a-氨基酸"指具有包含醇或硫醇基即羟基或巯基官能基的侧链的a-氨 基酸，比如但不限于丝氨酸、苏氨酸等。
[0140] 为了避免引起疑问，在a_氨基酸的内容中的术语"单个侧链"指其中氨基酸的a_碳 共价连接(链内）基团的羰基(C = 0)和氮(N)以及共价连接一个氢(H)和一个可变的侧链的 结构，例如以上定义。"单个侧链"也可包括杂环结构，其包含氨基原子比如但不限于脯氨 酸、哌可酸等。
[0141] 为了避免引起疑问，术语"杂原子"指不是碳或氢的任何原子。
[0142] 描述符L、D分别指在a-氨基酸的a-位置的立体化学，并且根据IUPAC的Fischer-Rosanoff惯例使用。如果说明书中没有确定手性中心的特定立体化学，则本发明的肽模拟 物也可以为式（I)的化合物的非对映异构体(例如差向异构体）。这些立体异构体可通过使 用手性原材料的适合的异构体(例如差向异构体/对映异构体)的如下所述方法的改良来制 备。在上述说明书中未明确立体化学的情况中，各个单差向异构体是本发明的部分以及二 者的混合物。
[0143] 本发明的进一步实施方案也可包括化合物，除了一个或更多原子被具有不同于自 然界通常可见的原子质量数或质量的原子质量数或质量的原子取代之外，与式（I)的化合 物相同，例如富含化⑶夕^义严蹲的化合物及些同位素类似物及其药用盐和制剂 被认为是在治疗和/或诊断中有用的药剂，例如但不限于其中体内半衰期时间的精细调谐 可导致优化的剂量方案。
[0144] 本发明的一个进一步的特定实施方案涉及通式(I)的衍生物，其中特别是
[0145] T1为Da-氨基酸残基AA1d;
[0146] T2为La-氨基酸残基AA1;
[0147] 或其可药用盐。
[0148] 本发明的一个替代性的特定实施方案涉及通式(I)的衍生物，其中特别是
[0149] P11为下式之一的La-氨基酸残基
[0150] AA7;AA9;SAA11;
[0151] 或其可药用盐。
[0152] 本发明的另一个替代性的特定实施方案涉及通式(I)的衍生物，其中特别是
[0153] P4为La-氨基酸残基AA10;
[0154] P6为下式之一的a-氨基酸残基
[0155] AA10D;或 AA10cjP
[0156] P1Q为La-氨基酸残基AA7;
[0157] 或其可药用盐。
[0158] 在本发明的一个进一步的特定实施方案中，通式(I)的单元如下定义
[0159] T1 为 DPro;DPro((3R)0H);DPro((3S)0H) ;DPro((4R)0H);DPro((4S)0H) ;DPic;或 DTic；
[0160] T2 为 Pro;Pro((4R)NH2);Pro((4S)NH2);Pro((4R)0H) ;Pro((4S)0H);Pro((3R)0H); Pro((3S)0H);Pro((4S)0Bn);Pic ;0ic;Tic;或Tic(70H);
[0161] P'P3和P1Q独立地为
[0162] Ala；Abu；Ala(CF3)；Leu；Nle；lie；Val；Nva；Cha；Chg；tBuGly；OctGly；Phe；Trp； Tyr ;Tyr(Me);或Tza;
[0163] P2和P8独立地为
[0164] His;Phe;Trp;Tyr;Tyr(Me);或Tza;
[0165] P4和P9独立地为
[0166] Ser;Hse;Thr;Dab;Dab(iP:r);Dap;Lys;0;rn;S〇;rn(iP;r);
[0167] P5和P7独立地为
[0168] Dab;Dab(2PyrMe);Dap;Lys;Orn;S〇rn(iP;r);
[0169] P6 为 Dab; Dap; DDab; DDap;或 Pip;
[0170] P11为Ala;Abu;Ala(CF3);Leu;Nle; lie;Val ;Nva;Cha;Chg;tBuGly;OctGly;Alb; Ser;Hse;Asn;Thr;或Tyr;和
[0171 ] P12SAla;Leu;Ile;Val;Nva;Ser;Hse;Thr;SalloTh;r;
[0172] 或其可药用盐。
[0173] 在本发明的另一个进一步的特定实施方案中，通式(I)的单元定义如下：
[0174] T1 为 DPro;DPro((3R)0H);DPro((3S)0H) ;DPro((4R)0H);DPro((4S)0H) ;DPic;或 DTic；
[0175] T2 为 Pro;Pro((4R)NH2);Pro((4S)NH2);Pro((4R)0H) ;Pro((4S)0H);Pro((3R)0H); Pro((3S)0H);Pro((4S)0Bn);Pic ;0ic;Tic;或Tic(70H);
[0176] P'P3和P1Q独立地为
[0177] Ala；Abu；Ala(CF3)；Leu；Nle；lie；Val；Nva；Cha；Chg；tBuGly；OctGly；Phe；Trp； Tyr;Tyr(Me);或Tza;
[0178] P2和P8独立地为
[0179] His;Phe;Trp;Tyr;Tyr(Me);或Tza;
[0180] P4和P9独立地为
[0181] Ser;Hse;Thr;Dab;Dab(iPr);Dap;Lys;0rn;或0rn(iPr);
[0182] P5和P7独立地为
[0183] Dab;Dab(2PyrMe);Dap;Lys;Orn;S〇rn(iP;r);
[0184] P6 为 Dab;Dap;DDab;DDap 或 Pip;
[0185] P11为Ala;Abu;Ala(CF3);Leu;Nle; lie;Val ;Nva;Cha;Chg;tBuGly;OctGly;Alb; Ser;Hse;Asn;或Thr;和
[0186] P12SAla;Leu;Ile;Val;Nva;Ser;Hse;Thr;SalloTh;r;
[0187] 或其可药用盐。
[0188] 在本发明的另一个进一步的特定实施方案中，通式(I)的单元定义如下：
[0189] T1 为 DPro;
[0190] T2 为Pro;或Pro((3S)0H);
[0191] P1 为Leu;Ile;Val;Nva;或Trp;
[0192] P2 为 His;Trp;STyr;
[0193] P3SLeu;Cha;tBuGly;Trp;Tyr;STyr(Me);
[0194] P4 为 Dab;
[0195] P5 为 Orn;或 Lys;
[0196] P6 为 Dab;DDab;或 Pip;
[0197] P7 为 Dab;
[0198] P8 为 Trp;
[0199] P9 为 Hse;或 Dab;
[0200] P1。为tBuGly; Ile;Val ;Nva;Cha;Chg;STrp;
[0201] P11 为Ala; Val; Alb; Ser; Asn;或Tyr;和
[0202] P12为Val ;Ser;或alloThr;
[0203]或其可药用盐。
[0204] 在本发明的另一个进一步的特定实施方案中，通式(I)的单元定义如下：
[0205] T1 为 DPro;
[0206] T2 为Pro;或Pro((3S)0H);
[0207] P1 为Leu;Ile;Val;Nva;或Trp;
[0208] P2 为 His;Trp;或 Tyr;
[0209] P3SLeu;Cha;tBuGly;Trp;Tyr;STyr(Me);
[0210] P4 为 Dab;
[0211] p5 为〇rn;或Lys;
[0212] P6 为 Dab;DDab;或 Pip;
[0213] P7 为 Dab;
[0214] P8 为 Trp;
[0215] P9 为 H se;或Dab;
[0216] P1Q为tBuGly; Ile;Val ;Nva;Cha;Chg;STrp;
[0217] P11 为Ala; Val; Alb; Ser;或Asn;和
[0218] P12为Val ;Ser;或alloThr;
[0219] 或其可药用盐。
[0220] 在本发明的另一个进一步的特定实施方案中，通式(I)的单元定义如下：
[0221] T1 为 DPro;
[0222] T2 为Pro;或Pro((3S)0H);
[0223] piSLeuJal^NvasSTrp;
[0224] P2 为 His;或 Trp;
[0225] P3SLeu;Cha;tBuGly;Tyr;STyr(Me);
[0226] P4 为 Dab;
[0227] P5 为Orn;或Lys;
[0228] p6 为 DDab;或 Pip;
[0229] P7 为 Dab;
[0230] P8 为 Trp;
[0231] P9 为Hse;或Dab;
[0232] P1。为tBuGly;Val;Nva;Cha;或Chg;
[0233] P11 为 Ala;Val;Alb;或 Ser;和
[0234] P12为Val ;Ser;或alloThr;
[0235] 或其可药用盐。
[0236] 在本发明的另一个进一步的特定实施方案中，通式(I)的单元定义如下：
[0237] T1 为 DPro;
[0238] T2 为Pro;Pro((4S)0H);Pro((3R)0H);或Pro((3S)0H);
[0239] piSAlasLei^IleJal^NvasPheJrpsSTyr;
[0240] P2 为 His;Phe;Trp;STyr;
[0241 ] P3SAla;Leu;Ile;Val;Nva;Cha;Chg;tBuGly;Phe;Trp;Tyr;STyr(Me);
[0242] P4 和 P7 为 Dab;
[0243] P5 为Lys;0rn;或Orn(iPr);
[0244] P6 为 Dab;Dap;DDab;DDap 或 Pip;
[0245] P8SPhe;Trp;Tyr;STyr(Me);
[0246] P9 为 Ser;Hse;Dab;SDap;
[0247] P1()SAla;Leu;Ile;Val;Nva;Cha;Chg;StBuGly;
[0248] PnSAla;Leu;Ile;Val;Nva;Alb;Ser;Hse;STh;r4PI
[0249] P12SAla;Leu;Ile;Val;Nva;Ser;Hse;Thr;SalloTh;r;
[0250]或其可药用盐。
[0251] 在本发明的另一个进一步的特定实施方案中，通式(I)的单元定义如下：
[0252] T1 为 DPro;
[0253] T2 为Pro;或Pro((3S)0H);
[0254] P1 为Leu;Ile;Val;Nva;或Trp;
[0255] P2 为 His;Trp;或 Tyr;
[0256] P3SLeu;Cha;tBuGly;Trp;Tyr;STyr(Me);
[0257] P4 和 P7 为 Dab;
[0258] P5 为Orn;或Lys;
[0259] P6 为 DDab;或 Pip;
[0260] P8 为 Trp;
[0261] p9为H se;或Dab;
[0262] P1。为tBuGly;Ile;Val;Nva;Cha;或Chg;
[0263] P11 为Ala; Val; Alb; Ser; Asn;或Tyr;和
[0264] P12为Val ;Ser;或alloThr;
[0265] 或其可药用盐。
[0266] 在本发明的另一个进一步的特定实施方案中，通式(I)的单元定义如下：
[0267] T1 为 DPro;
[0268] T2 为Pro;或Pro((3S)0H);
[0269] P1 为Leu;Ile;Val;Nva;或Trp;
[0270] P2 为 His;Trp;或 Tyr;
[0271 ] P3SLeu;Cha;tBuGly;Trp;Tyr;STyr(Me);
[0272] P4 和 P7 为 Dab;
[0273] P5 为Orn;或Lys;
[0274] P6 为 DDab;或 Pip;
[0275] P8 为 Trp;
[0276] p9 为 H se;或Dab;
[0277] P1。为tBuGly;Ile;Val;Nva;Cha;或Chg;
[0278] P11 为Ala; Val; Alb; Ser;或Asn;和
[0279] P12 为 Val;Ser;SalloThr;
[0280]或其可药用盐。
[0281] 在本发明的另一个进一步的特定实施方案中，通式(I)的单元定义如下：
[0282] T1 为 DPro;
[0283] T2 为Pro;或Pro((3S)0H);
[0284] P1SLeu;Val;Nva;STrp;
[0285] P2为 His;或Trp;
[0286] P3SLeu;Cha;Chg;tBuGly;Tyr;STyr(Me);
[0287] P4和P7 are Dab;
[0288] P5 为Lys;或Orn;
[0289] P6 为 DDab;或 Pip;
[0290] P8 为 Trp;
[0291] P9 为Hse;或Dab;
[0292] P1。为Val ;Nva;Cha;Chg;StBuGly;
[0293] P11 为 Ala;Val;Alb;或 Ser;和
[0294] P12 为 Val;Ser;或 alloThr;
[0295] 或其可药用盐。
[0296] 以下是一列缩写，对应于氨基酸或其残基的通常采用的通常实践，适于本发明的 目的且引用该文件。
[0297] 尽管特别确定了氨基酸，注意到对于本领域技术人员而言，这些氨酸的衍生物，模 拟类似结构和物理-化学性质，导致具有类似生物学活性的功能类似物是显而易见的，由此 仍形成本发明的要旨的部分。
[0298] Ala L-丙氨酸
[0299] Arg L-精氨酸
[0300] Asn L-天门冬酰胺
[0301] Asp L-门冬氨酸
[0302] Cit L-瓜氨酸
[0303] Cys L-半胱氨酸
[0304] Gin L-谷氨酰胺
[0305] Glu L-谷氨酸
[0306] Gly 甘氨酸
[0307] H为 L-组氨酸
[0308] lie L-异亮氨酸
[0309] Leu L-亮氨酸
[0310] Lys L-赖氨酸
[0311] Met L-甲硫氨酸
[0312] 〇rn L-鸟氨酸
[0313] Phe L-苯丙氨酸
[0314] Pro L-脯氨酸
[0315] Ser L-丝氨酸
[0316] Thr L-苏氨酸
[0317] Trp L-色氨酸
[0318] Tyr L-酪氨酸
[0319] Val L-缬氨酸
[0320] Abu (S)-2_ 氨基丁酸
[0321] Agp (S)-2_氨基-3-胍基丙酸
[0322] Ala(tBu) (S)_2_ 氨基 _4,4_ 二甲基戊酸
[0323] Ala(4butoxyPhUr) (S)_2_ 氨基-3-(3_(4-丁氧基苯基)脲基）丙酸
[0324] Ala(cHex) (S)_2_ 氨基 _3_ 环己基丙酸
[0325] Ala(cPr) (S)_2_ 氨基 _3_ 环丙基丙酸
[0326] Ala(iPrUr) (S)_2_ 氨基-3_(3_ 异丙基脲基)丙酸
[0327] Ala(2ClPhUr) (S)_2_ 氛基 _3-(3-(2_ 氣苯基)脈基)丙酸
[0328] Ala(4ClPhUr) (S)_2_ 氨基 _3-(3-(4_ 氯苯基)脲基）丙酸
[0329] Ala(2Furyl) (S)_2_ 氨基 _3_(呋喃 _2_ 基)丙酸
[0330] Ala(3Furyl) (S)_2_ 氨基 _3_(呋喃 _3_ 基）丙酸
[0331] Ala(llm) (S)_2_ 氨基 _3_( 1H_ 咪唑 _1_ 基）丙酸
[0332] Ala(2Im) (S)_2_ 氨基 _3_( 1H_ 咪唑 _2_ 基）丙酸
[0333] Ala(Ppz) (S)_2_ 氨基 _3_(哌嗪 _1_ 基)丙酸
[0334] Ala(cPr) (S)_2_ 氨基 _3_ 环丙基丙酸
[0335] Ala(Pyrazinyl) (S)_2_ 氨基-3_(P 比嗪 _2_ 基)丙酸
[0336] Ala(lPyrazolyl) (S)_2_ 氨基 _3_( 1H_ 吡唑 _1_ 基）丙酸
[0337] Ala(3Pyrazolyl) (S)_2_ 氨基 _3_( 1H_ 吡唑 _3_ 基）丙酸
[0338] Ala(2Pyrimidin) (S)_2_ 氨基 _3_(嘧啶-2-基）丙酸
[0339] Ala(4Pyrimidin) (S)_2_ 氨基 _3_(嘧啶-4-基）丙酸
[0340] Ala(5Pyrimidin) (S)_2_ 氨基 _3_(嘧啶-5-基）丙酸
[0341] Ala(3PyrMeUr) (S)_2_ 氨基-3_(3_(吡啶 _3_ 基甲基)脲基)丙酸
[0342] Ala(2Quin) (S)_2_ 氨基 _3_(喹啉 _2_ 基)丙酸
[0343] Ala(3Quin) (S)_2_ 氨基 _3_(喹啉 _3_ 基)丙酸
[0344] Ala(4Quin) (S)_2_ 氨基 _3_(喹啉 _4_ 基)丙酸
[0345] Alb (S)-2_氨基-3-脲基丙酸
[0346] tBuGly (S)_2_ 氨基 _3,3_ 二甲基丁酸
[0347] Bbta (S)-2_氨基-3_(1-苯并噻吩-3-基)丙酸
[0348] Bip (S)-2_ 氨基-3_(4-二苯基)丙酸
[0349] Cha (S)-2_氨基-3-环己基丙酸
[0350] Chg (S)-2_氨基-2-环己基乙酸
[0351] Dab (S)-2,4_ 二氨基丁酸
[0352] Dab (Ac) (S)_4_ 乙酰氨基 _2_ 氨基丁酸
[0353] Dab(cPr) (S)_2_ 氨基 _4_(环丙基氨基）丁酸
[0354] Dab(iPr) (S)_2_ 氨基 _4_(异丙基氨基)丁酸
[0355] Dab(2PyrMe) (S)_2_ 氨基 _4_(吡啶 _2_ 基甲基氨基)丁酸
[0356] Dap (S)-2,3_ 二氨基丙酸
[0357] Dap (Ac) (S)_3_乙酰氨基_2_氨基丙酸
[0358] Dap(AcThr) (S)-3-((2S，3R)_2-乙酰氨基 _3_羟基丁酰氨基 (butanamido) )_2_ 氨基丙酸
[0359] Dap(cPr) (S)_2_氨基_3_(环丙基氨基)丙酸
[0360] Dap(iPr) (S)_2_氨基_3_(异丙基氨基)丙酸
[0361] Dap(MeS02) (S)_2_氨基_3_(甲基亚磺酰氨基)丙酸
[0362] Dap(2,3-OHpropionyl) (2S)_2_ 氨基 _3_(2，3-二羟基丙酰氨基））丙酸
[0363] Dap(Thr) (S)_2_ 氨基 _3-((2S，3R)-2_ 氨基 _3_ 羟基丁酰氨基)-丙酸
[0364] Gly(cPr) (S)_2_ 氨基 _2_ 环丙基乙酸
[0365] hAla(lIm) (S)_2_ 氨基 _3_( 1H_ 咪唑 _1_ 基）-丁酸
[0366] hAla(2Im) (S)_2_ 氨基 _3_( 1H_ 咪唑 _2_ 基)-丁酸
[0367] hArg (S)-2_ 氨基-6-胍基己酸
[0368] hCha (S)-2_ 氨基-4-环己基丁酸
[0369] hCys (S)-2_ 氨基-4-巯基丁酸
[0370] hHis (S)-2-氨基-4_(1H-咪唑-5-基）丁酸
[0371] hLeu (S)-2_ 氨基-5-甲基己酸
[0372] hLys (S)_2,7_ 二氨基庚酸
[0373] h2Pal (S)-2_ 氨基-4_(吡啶-2-基)_ 丁酸
[0374] h3Pal (S)-2_ 氨基-4_(吡啶-3-基)_ 丁酸
[0375] h4Pal (S)-2-氨基-4_(吡啶-4-基)_ 丁酸
[0376] hSer (S)_2_ 氨基 _4_ 羟基丁酸
[0377] hTrp (S)_2_ 氨基-4_(1H-吲哚 _3_ 基）丁酸
[0378] hTyr (S)_2_ 氨基-4_(4_ 羟基苯基)丁酸
[0379] His(Me) (S)_2_ 氨基 _3_( 1_ 甲基 _1H_ 咪唑 _5_ 基）丙酸
[0380] His(Bn) (S)_2_ 氨基 _3_( 1-苄基-1H-咪唑-5-基）丙酸
[0381] Hse (S)-2_ 氨基-4-羟基丁酸
[0382] Lys(Bz) (S)-2_氨基-6-苯甲酰氨基己酸
[0383] Lys(Me) (S)_2_氨基_6_(甲基氨基）己酸
[0384] Lys(Nic) (S)_2_ 氨基 _6_(烟酰氨基(nicotinamido))己酸
[0385] Met(02) (S)_2_ 氨基 _4_(甲基磺酰基）丁酸
[0386] INal (S)_2_ 氨基 _3_ 萘 _1_ 基丙酸
[0387] 2Nal (S)_2_ 氨基 _3_ 萘 _2_ 基丙酸
[0388] Nle (S)-2_ 氨基-己酸
[0389] Nle(60Bn) (S)_2_ 氨基 _6_(苄氧基）己酸
[0390] Nva (S)-2_ 氨基戊酸
[0391] 〇ctG (S)-2_ 氨基癸酸
[0392] 〇ic (2S，3aS，7aS)_ 八氢-1H-吲哚-2-羧酸
[0393] 〇rn(Ac) (S)_5_乙酰氨基_2_氨基戊酸
[0394] Orn(cPr) (S)_2_氨基_5_(环丙基氨基)戊酸
[0395] Orn(iPr) (S)_2_氨基_5_(异丙基氨基)戊酸
[0396] 2Pal (S)-2_ 氨基-3_(吡啶-2-基)丙酸
[0397] 3Pal (S)-2_ 氨基-3_(吡啶-3-基)丙酸
[0398] 4Pal (S)-2_ 氨基-3_(吡啶-4-基)丙酸
[0399] Phe(2Cl) (S)_2_ 氛基-3_(2_ 氣苯基)丙酸
[0400] Phe(3Cl) (S)-2_ 氨基-3_(3-氯苯基)丙酸
[0401] Phe(4Cl) (S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸
[0402] Phe(3,4Cl2) (S)_2_ 氨基 _3_(3，4_ 二氯苯基)丙酸
[0403] Phe(2F) (S)_2_ 氨基-3_(2_ 氟苯基)丙酸
[0404] Phe(3F) (S)_2_ 氨基-3_(3_ 氟苯基)丙酸
[0405] Phe(4F) (S)_2_ 氨基-3_(4_ 氟苯基)丙酸
[0406] Phe(3,4F2) (S)_2_ 氨基 _3_(3，4_ 二氟苯基)丙酸
[0407] Phe(3CN) (S)_2_ 氨基-3_(3_ 氰基苯基)丙酸
[0408] Phe(4CN) (S)_2_ 氨基-3_(4_ 氰基苯基)丙酸
[0409] Phe(2CF3) (S)_2_氨基-3_(2_(三氟甲基)苯基)丙酸
[0410] Phe(3CF3) (S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸
[0411] Phe(4CF3) (S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸
[0412] Phe(3,4(CF3)2) (S)_2_ 氨基 _3-(3,4_ 双(三氟甲基)苯基)丙酸
[0413] Phe(4C00Me) (S)_2_氨基-3_(4_(甲氧基羰基)苯基)丙酸
[0414] Phg (S)-2_氨基-2-苯基乙酸
[0415] Pic (S)_ 哌啶-2-羧酸
[0416] Pip 4-氨基哌啶-4-羧酸
[0417] Pro((4R)NH2) (2S，4R)_4_ 氨基吡咯烷 _2_ 羧酸
[0418] Pro((4S)NH2) (2S，4S)_4_ 氨基吡咯烷 _2_ 羧酸
[0419] Pro((3R)0H) (2S，3R)_3_ 羟基吡咯烷-2-羧酸
[0420] Pro((3S)0H) (2S，3S)_3_ 羟基吡咯烷 _2_ 羧酸
[0421] Pro((4R)0H) (2S，4R)_4_ 羟基吡咯烷 _2_ 羧酸
[0422] Pro((4S)0H) (2S，4S)_4_ 羟基吡咯烷 _2_ 羧酸
[0423] Pro((4R)0Bn) (2S，4R)_4_(苄氧基)吡咯烷-2-羧酸
[0424] Pro((4S)0Bn) (2S，4S)_4_(苄氧基)吡咯烷 _2_ 羧酸
[0425] Ser(Bn) (S)_2_ 氨基 _3_(苄氧基）丙酸
[0426] Ser(Me) (S)_2_ 氨基 _3_ 甲氧基-丙酸
[0427] Thi (S)-2_ 氨基-3_(噻吩-2-基)丙酸
[0428] alloThr (2S，3S)_2_ 氨基 _3_ 羟基丁酸
[0429] Thr(Bn) (2S，3R)_2_ 氨基 _3_(苄氧基)丁酸
[0430] Thr(Me) (2S，3R)_2_ 氨基 _3_(甲氧基）丁酸
[0431] Thz (R)_ 噻唑烷-4-羧酸
[0432] Thz(5,5Me2) (R)_2,2_ 二甲基噻唑烷 _4_ 羧酸
[0433] Tic (S)-l，2,3,4_ 四氢异喹啉-3-羧酸
[0434] Tic(70H) (S)_7_ 羟基 _1，2,3,4_ 四氢异喹啉 _3_ 羧酸
[0435] Trp(7Aza) (S)_2_ 氨基 _3_( 1H-吡咯并[2，3_b]吡啶 _3_ 基）丙酸
[0436] Trp(5Br) (S)_2_ 氨基-3_(5_ 溴 _1H_ 吲哚-3-基）丙酸
[0437] Trp(6Br) (S)_2_ 氨基 _3_(6-溴 _1H_ 吲哚 _3_ 基）丙酸
[0438] Trp(6CFs) (S)_2_ 氨基 _3-(6_(三氟甲基)_1H-吲哚 _3_ 基）丙酸
[0439] Trp(5Cl) (S)_2_ 氨基-3_(5_ 氯 _1H_ 吲哚 _3_ 基）丙酸
[0440] Trp(6Cl) (S)_2_ 氨基 _3-(6_ 氯 _1H_ 吲哚 _3_ 基）丙酸
[0441] Trp(5,6Cl) (S)_2_ 氨基 _3-(5,6_ 二氯 _1H_ 吲哚-3-基)丙酸
[0442] Trp(50H) (S)_2_ 氨基-3_(5_ 羟基 _1H_ 吲哚 _3_ 基）丙酸
[0443] Tyr(Bn) (S)_2_ 氨基-3_(4_(苄氧基)苯基)丙酸
[0444] Tyr(Me) (S)_2_氨基-3_(4_甲氧基苯基)丙酸
[0445] Tyr(Ph) (S)_2_氨基_3_(4_苯氧基苯基)丙酸
[0446] Tyr(40HPh) (S)_2_氨基_3-[4-(4_羟基苯氧基)苯基]丙酸
[0447] Tza (S)_2_ 氨基 _3_(噻唑 _4_ 基)丙酸
[0448] D-异构体的缩写，例如，DLys对应于在上述适合的氨基酸的2-位置的差向异构体。 同样应用于氨基酸的一般说明，例如AA1，其具有呈对应于ct-差向异构体的AA1 d。
[0449] 在本发明的优选的实施方案中，通式(I)的发夹肽模拟物选自：
[0450] 环（-1'印-1118-丁71'-0&13-01'11-1)0&13-0&13-1'印-1186-七811617-六1&-361'- 1)?1'〇-?1'〇-); [0451 ]环（-Trp-His-Tyr-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser- DPr〇-Pr〇-);
[0452] 环（-1'印-1118-〇1&-〇&13-〇1'11-1)0&13-〇&13-1'印-〇&13-?^&-六1&-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0453] 环（-1'印-1118-〇1&-〇&13-〇1'11-1)0&13-〇&13-1'印-〇&13-七811617-\^1-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0454] 环（-1^11-1118-丁71'-0&13-01'11-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七811617-六1&-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0455] 环（-1^11-1118-〇1&-〇&13-〇1'11-?1卩-〇&13-1'印-〇&13-七811617-八113-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0456] 环（-\^1-财8-丁7!'-0&13-01'11-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七811617-六1&-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0457] 环（-?^^-1118-丁71'-0&13-01'11-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七811617-六1&-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0458] 环（-1'印-1118-〇1&-〇&13-〇1'11-1)0&13-〇&13-1'印-〇&13-〇^-八113-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0459] 环（-1'印-1'印-〇1&-〇&13-1^8-1)0&13-〇&13-1'印-〇&13-〇^-六1&-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0460] 环（-1'印-1'印-〇1&-0&13-1^8-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七811617-六1&-361'- 1)?1'〇-?1'〇-); [0461 ]环（-Trp-Trp-tBuGly-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-Cha-Ala-Ser- DPr〇-Pro_);
[0462] 环（-1'印-1'印-1^11-0&13-01'11-1)0&13-0&13-1'印-0&13-\^1-八1&-\^1- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0463] 环（-1'印-财8-〇1&-〇&13-〇1'11-?1卩-〇&13-1'印-〇&13-七811617-361'-361'- 1)?1'〇-?1'〇((33) 0H)-)；
[0464] 环（-1'印-1'印-〇1&-0&13-01'11-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七811617-361'-361'- 1)?1'〇-?1'〇((33) 0H)-)；
[0465] 环（-Trp-His-Tyr(Me)-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Hse-tBuGly-Ala-Ser_ DPr〇-Pro-)；
[0466] 环（-1^11-把8-〇1&-〇&13-〇1'11-1)0&13-〇&13-1'印-〇&13-七811617-八1&-&11〇1'111'- 1)?1'〇-Pro-)；
[0467] 或其可药用盐。
[0468] 在本发明的另一个优选的实施方案中，通式(I)的发夹肽模拟物选自：
[0469] 环（-1'印-1118-丁71'-0&13-01'11-0&13-0&13-1'印-0&13-七811617-八1&-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0470] 环（-1'印-1118-〇1&-〇&13-〇1'11-〇&13-〇&13-1'印-〇&13-七811617-六1&-361'- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0471 ]环（-Ile-His-Tyr-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Se;r- DP;r〇-P;r〇-);
[0472] 环(-116-把8-丁5^-0&13-0111-1)0&13-0&13-1'印-0&13-116-厶1&-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0473] 环（-1^11-]^8-丁5^-〇&13-〇111-〇&13-〇&13-1'印-〇&13-〇^-八1&-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0474] 环(-1^11-]^8-丁5^-〇&13-〇111-1)0&13-〇&13-1'印-〇&13-〇^-厶1&-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0475] 环（-1^11-]^8-1'印-0&13-0111-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七1311617-厶1&-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0476] 环（-1^11-]^8-丁5^-0&13-1^8-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七1311617-厶1&-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0477] 环（-1^11-1'印-丁}^-〇&13-〇111-1)0&13-〇&13-1'印-〇&13-〇1&-厶1&-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0478] 环（-1^11-1'印-1'印-0&13-0111-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七1311617-厶1&-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0479] 环（-1^11-1'印-丁}^-0&13-0111-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七1311617-厶1&-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0480] 环(-Leu-Hi s-Tyr-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-Trp-Ala-Ser-Dpro-Pro-);
[0481 ]环（-Leu-His-Tyr-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Se;r-Se;r- DP;r〇-P;r〇-);
[0482] 环（-1^11-1'印-丁}^-0&13-1^8-1)0&13-0&13-1'印-0&13-〇1&-361-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0483] 环（-1^11-1'印-丁}^-〇&13-〇111-1)0&13-〇&13-1'印-〇&13-〇1&-361-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0484] 环（-1^11-丁5^-丁}^-0&13-0111-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七1311617-厶811-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0485] 环（-Leu-Trp-tBuGly-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ala-Ser-Dpro-Pro-);
[0486] 环（-116_1'印-七1311617-0&13-1^8-1)0&13-0&13-1'印-0&13-〇1&-厶1&-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0487] 环（-1^11-1'印-七1311617-0&13-0111-1)0&13-0&13-1'印-0&13-〇^-361-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0488] 环（-1^11-1'印-〇1&-0&13-0111-1)0&13-0&13-1'印-0&13-七1311617-361-361- 1)?1'〇-?1'〇-);
[0489] 或其可药用盐。
[0490] 在本发明的另一个优选的实施方案中，通式(I)的0-发夹肽模拟物为：
[0491 ]环（-Leu-Tyr-Tyr-Dab-〇;rn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ty;r-Se;r- DP;r〇-P;r〇-);
[0492] 或其可药用盐。
[0493] 根据本发明，这些0-发夹肽模拟物可以通过包括如下的方法制备：
[0494] a)将适当官能化的固体载体与氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸的 适当N-保护的衍生物在期望的终产物中位于如上定义的位置T 1或T2或P1至P12;可能存在于 所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护；
[0495] (b)自步骤(a)中获得的产物去除N-保护基；
[0496] (c)将由此获得的产物与氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联，所述氨基酸的适当 N-保护的衍生物在期望的终产物中位于下一单元(T或P)的位置，以逆时针方向或顺时针方 向在-C00H至-NH2方向接着根据通式（I)的序列;可能存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中 的任何官能团同样被适当保护；
[0497] (d)从由此获得的产物去除N-保护基；
[0498] (e)重复步骤(c)及(d)直到已引入全部氨基酸残基；
[0499] (f)如果需要，对存在于分子中的一个或几个被保护的官能团选择性地去保护，并 化学转化由此释放的反应性基团；
[0500] (g)从固体载体分离由此获得的产物；
[0501] (h)将从固体载体裂解的产物环化；
[0502] (i)去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保护基，且如果需要， 分子中可以另外存在的任何保护基；
[0503] (j)如果需要，实施存在于分子中的一个或多个反应性基团的另外的化学转化;和
[0504] (k)如果需要，将由此获得的产物转化为可药用盐或将由此获得的药学可接受的 或不可接受的盐转化为对应游离的式(I)的化合物或转化为不同的可药用盐。
[0505] 本文之前定义的化合物的对映异构体也形成本发明的一部分。这些对映异构体可 以通过上述方法的改良来制备，其中使用所有手性起始原料的对映异构体。
[0506] 本发明的方法可以作为用于产生以上本发明的发夹肽模拟物的库的并行阵列 合成有利地实施。这样的并行合成允许以中产率至高产率和定义的纯度获得一系列多种 (通常12至192,一般96)的化合物，最小化二聚和多聚副产物的形成。官能化的固体-载体 (即固体载体加接头分子)和环化位点的适当的选择由此起关键作用。
[0507]官能化的固体载体方便地来源于与，优选1-5%，二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；用 聚乙二醇间隔基包被的聚苯乙烯(Tentagel?);和聚丙烯酰胺树脂(&SMD.0breCht，J.-M.Villalgordo,"Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries"，Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.17,Pergamon,Elsevier Science，1998)〇
[0508]固体载体利用连接基，即双功能间隔基分子官能化，所述双功能间隔基分子在一 端含有用于连接于固体载体的锚定基团且在另一端含有用于随后化学转化和裂解过程的 选择性地可裂解的官能团。为了本发明的目的，使用2种类型的连接基：
[0509] 1型连接基被设计为在酸性条件下释放酰胺基(H.Rink,Tetrahedron Lett? 1987， 28,3783-3790)。该种类的连接基形成氨基酸的羧基的酰胺；由这样的连接基结构官能化的 树脂的实例包括4-[(((2,4-二甲氧苯基奸!11 0(3-氨基甲基）苯氧基乙酰胺）氨基甲基]?5树 月旨、4-[(((2,4_二甲氧苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺)氨基甲基]-4-甲基二苯甲基胺 PS树脂(Rink酰胺MBHA PS树脂）、和4-[ (((2，4-二甲氧苯基)Fmoc-氨基甲基）苯氧基乙酰 胺)氨基甲基]二苯甲基胺PS-树脂(Rink酰胺BHA PS树脂）。优选地，所述载体源自于与，最 优选1-5%，二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，并且利用4-(((2,4_二甲氧苯基)Fmoc-氨基甲基） 苯氧基乙酰胺)连接基官能化。
[0510] 2型连接基被设计为在酸性条件下最终释放羧基。该种类的连接基与氨基酸的羧 基形成酸-不稳定的酯，通常为酸-不稳定的苄基、二苯甲基和三苯甲基酯;这样的连接基结 构的实例包括2-甲氧基-4-羟基甲基苯氧基(Sasr in? 1 inker )、4-( 2，4-二甲氧苯基-羟甲 基)-苯氧基(Rink连接基）、4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(mffB连接基）、三苯甲基和 2_氯三苯甲基。优选地，载体来源于与，最优选1-5%，二乙烯基苯交联的聚苯乙稀，并且利 用2-氯三苯甲基连接基官能化。
[0511] 当作为并行阵列合成实施时，本发明的方法可有利地如本文如下所述实施，但对 本领域技术人员立即显而易见的是当期望合成一种本发明的单个化合物时如何改进这些 方法。
[0512] 向等同于由并行方法合成的化合物总数的许多反应容器(通常12至192,一般96) 装载25至100〇11^，优选6〇11^的适合的官能化的固体载体，优选1至5%交联的聚苯乙稀或 Tentagel 树脂。
[0513] 使用的溶剂必须能够膨胀树脂，并且包括，但不限于二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰 胺（DMF)、N-甲基吡咯烷酮（匪P)、二噁烷、甲苯、四氢呋喃（THF)、乙醇（EtOH)、三氟乙醇 (TFE)、异丙基醇等。含有作为至少一种组分极性溶剂的溶剂混合物（例如20 %TFE/DCM， 35%THF/NMP)有益于确保结合树脂的肽链的高反应性和溶剂化(G.B.Fields，C.G.Fields， J.Am.Chem.Soc.1991,113,4202-4207)。
[0514]随着在弱酸性条件下释放C-端羧酸基的各种连接基(不影响保护侧链中的官能团 的酸-不稳定的基团）的开发，在被保护的肽片段的合成中已有显著的进展。2-甲氧基-4-羟 基苄基醇衍生的的连接基（Sasrin? linker，Mergler et al.，Tetrahedron Lett.1988, 294005-4008)是用稀释的三氟乙酸(DCM中的0.5~1%TFA)可裂解的，并且在肽合成期间对 于Fmoc脱保护条件稳定，基于Boc/tBu的另外的保护基与该保护方案相容。适于本发明的方 法的其它连接基包括:超级酸不稳定的4-(2,4-二甲氧苯基-轻甲基)-苯氧基连接基(Rink linker，H.Rink，Tetrahedron Lett. 1987,28,3787-3790)，其中肽的去除需要DCM中的 10% 乙酸或DCM中的0.2%三氟乙酸;4-(4_羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸-衍生的连接基(腿卩8-linker, F 1〇1 She idST &Riniker, 1991,Peptides 1990:Proceedings of the Twenty-First European Peptide Symposium,131)，其也用1%TFA/DCM裂解，以便产生含有全部酸 不稳定的侧链保护基的肽片段；和，此外，2-氯三苯甲基氯连接基（Barlos et al.， Tetrahedron Lett. 1989，30，3943-3946)，其允许使用冰醋酸/三氟乙醇/DCM的混合物（1: 2:7)30min 肽脱离。
[0515] 氨基酸的适合的保护基和分别用于它们的残基是例如，
[0516] -对于氨基(如也存在于例如赖氨酸侧链中）
[0517] Cbz 苄氧基羰基
[0518] Boc 叔丁氧基羰基
[0519] Fmoc 9_荷基甲氧基羰基
[0520] Alloc 烯丙氧基羰基
[0521] Teoc 三甲基甲硅烷基乙氧基羰基
[0522] Tcc 三氯乙氧基羰基
[0523] Nps 〇-硝基苯基磺酰基；
[0524] Trt 三苯基甲基或三苯甲基
[0525] -对于羧基(如也存在于例如天冬氨酸和谷氨酸的侧链中），其用醇组分转化成酯
[0526] tBu 叔-丁基
[0527] Bn 苄基
[0528] Me 甲基
[0529] Ph 苯基
[0530] Pac 苯甲酰甲基
[0531] 烯丙基
[0532] Tse 三甲基甲硅烷基乙基
[0533] Tee 三氯乙基；
[0534] -对于胍基(如也存在于例如精氨酸侧链中）
[0535] Pmc 2,2,5,7,8_五甲基色满-6-磺酰基
[0536] Ts 甲苯磺酰基（即对_甲苯磺酰基）
[0537] Cbz 苄氧基羰基
[0538] Pbf 五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；
[0539] -和对于羟基(如也存在于例如苏氨酸和丝氨酸的侧链中）
[0540] tBu 叔丁基
[0541 ] Bn 苄基
[0542] Trt 三苯甲基
[0543] Alloc 稀丙氧基羰基
[0544] 9-芴基甲氧基羰基-(Fmoc)-保护的氨基酸衍生物优选地作为用于构建本发明的 发夹环模拟物的组成部分(building block)使用。对于脱保护，即裂解下Fmoc基团，可以 使用DMF中的20 %哌啶或DMF中的2 %DBU/2 %哌啶以及CH2C12中的25 %六氟异丙醇。
[0545] 反应物，即氨基酸衍生物的量通常是基于最初称重进反应管的官能化的固体载体 的毫当量每克(meq/g)负载的1至20当量(对于聚苯乙稀树脂通常是0.1至2.85meq/g)。如果 需要，可以使用另外当量的反应物，以驱动反应在合理的时间内完成。在完全保护的直链肽 从固体载体脱离过程期间，优选的工作仪(然而，不限于此)是Labsource's Combi-chem仪、 Protein Technologies' Symphony和MultiSyn Tech'-Syro合成仪，后者还装有传送单元和 储库盒。所有合成仪都能够提供控制的环境，例如可以在不同于室温的温度以及如果想要 在惰性气氛下完成反应。
[0546] 酰胺键的形成需要用于酰化步骤的a-羧基的活化。当该活化利用通常使用的碳二 亚胺比如二环己基碳二亚胺（000,3]166]1&11&116 88，]\厶111.〇16111.3〇(3.1955,77，1067-1068)或 二异丙基碳二亚胺（DIC，Sarantakis et al Biochem.Biophys.Res.Commun. 1976,73,336-342)进行时，得到的二环己脲和二异丙基脲都分别不溶，且分别在通常使用的溶剂中是可 溶性的。在碳二亚胺方法的变化中，包括1-羟基苯并三唑（HOBt，KSnig&Geiger， Chem.Ber. 1970,103,788-798)作为偶联混合物的添加剂。HOBt防止脱水，抑制活化的氨基 酸的外消旋化，及起催化剂的作用来改善缓慢的偶联反应。已经将某些磷鑰试剂用作直接 偶联剂，比如苯并三唑-1-基-氧基-三_(二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸盐（B0P，Castro et al.，Tetrahedron Lett .1975,14,1219-1222; Synthesis 1976,751-752)或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡略烷基 _磷鐵六氣磷酸盐(Py_B0P，Coste et al.，Tetrahedron Lett.1990, 31，205-208)或2-(lH-苯并三唑-1-基-)1，1，3，3-四甲基脲鑰四氟硼酸盐(TBTU)、或六氟磷 酸盐(HBTU，Knorr et al.，Tetrahedron Lett.1989,30,1927-1930);这些鱗和脲鑰试剂也 适合于与被保护的氨基酸衍生物原位形成HOBt酯。更最近，也已经将二苯氧基磷酰基叠氮 化物(DPPA)或0-(7-氮杂-苯并三唑-1 -基)-N，N，N '，N ' -四甲基脲鑰四氟硼酸盐(TATU)或0-(7_氮杂-苯并三唑-1-基)_N，N，N'，N'_四甲基脲鑰六氟磷酸盐(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并 三唑（H0At，Carpino et al.，Tetrahedron Lett. 1994,35,2279-2281)或（6氯-1H-苯并三 唑-1 -基）-N，N，N W -1，1，3，3-四甲基脲鑰四氟硼酸盐（TCTU)、或六氟磷酸盐（HCTU， Marder,Shivo and Albericio:HCTU and TCTU:New Coupling Reagents:Development and Industrial Applications,Poster Presentation,Gordon Conference February 2002)用作偶联剂，以及特别地用于偶联N-甲基化的氨基酸的1，1，3,3-双（四亚甲基)氯鑰 六氣磷酸盐（PyClU)(J.Coste，E.F;r6;rot，P.Jouin，B.Castro，Tetrahedron Lett? 1991,32， 1967)或五氟苯基二苯基-亚膦酸盐（S? Chen，J? Xu，Tetrahedron Lett ? 1991，32，6711) 〇 [0547]由于接近-定量的偶联反应是必要的，期望具有反应完成的实验证据。茚三酮检验 (Kaiser et al.，Anal .Biochemistry 1970,34,595)，其中对等分试样的树脂结合的肽或 肽的阳性比色应答定性地指示伯胺的存在，可以在各个偶联步骤之后容易和快速进行。当 其用碱释放时，Fmoc化学允许Fmoc生色团的分光光度计检测（Meienhofer et al.， Int.J.Peptide Protein Res.1979,13,35-42)〇
[0548] 通过重复的暴露于纯溶剂来将每个反应容器之内的树脂结合的中间体无过量保 留的试剂、无溶剂及无副产物地洗涤。
[0549] 洗涤过程重复达约30次(优选约5次），通过方法比如TLC、GC、LC-MS或洗涤检查来 监测试剂、溶剂和副产物去除的效率。
[0550] 在每个连续转化下，重复上述使树脂结合的化合物与在反应孔之内的试剂反应， 之后去除过量试剂、副产物和溶剂的过程，直到已经获得最终树脂结合的完全保护的线性 肽。
[0551] 在该完全被保护的线性肽从固体载体分开之前，如果需要，对存在于分子中的一 个或几个被保护的官能团选择性地去保护及适当取代由此释放的反应性基团是可能的。为 了此效应，所述官能团必须最初被保护基保护，所述保护基可以在不影响其余存在的保护 基地选择性地去除。Alloc(烯丙基氧基羰基)是用于该氨基保护基的一个例子，该氨基保护 基例如利用Pd°和CH 2C12中的苯基硅烷，在不影响分子中存在的其余保护基比如Fmoc下可以 选择性地被去除。然后，可以将由此释放的反应性基团用适于引入期望的取代基的试剂处 理。因此，例如，氨基可利用对应于要引入的酰基取代基的酰化剂酰化。
[0552] 在完全保护的线性肽从固体载体脱离之后，然后根据需要操作单独的溶液/提取 物，以分离最终化合物。典型的操作包括，但不限于蒸发、浓缩、液体/液体萃取、酸化、碱化、 中和或溶液中另外的反应。将含有已经从固体载体裂解下且用碱中和的完全被保护的线性 肽衍生物的溶液蒸发。然后，在溶液中，使用溶剂比如DCM、DMF、二噁烷、THF等实现环化。可 以将作为用于酰胺键形成的活化剂早先提及的各种偶联剂用于环化。环化的持续时间是约 6~48小时，优选约16小时。追踪反应进程，例如通过RP-HPLC(反相高效液相层析。然后，通 过蒸发去除溶剂，将完全被保护的环状肽衍生物溶于与水不是混溶性的溶剂比如DCM中，并 将溶液用水或水-混溶性溶剂的混合物萃取，以便去除任何过量的偶联剂。
[0553] 最后，将完全保护的肽衍生物用 95%TFA、2.5%H20、2.5%TISS87.5%TFA、2.5% D0DT、5%苯甲硫醚、5%H 20或另外用于实现保护基的裂解的清除剂的组合处理。裂解反应 时间通常是30分钟至12小时，优选约2.5小时。将挥发物蒸发至干燥，并将粗肽溶于水中的 20%Ac0H，并用异丙基醚或适合它的其他溶剂萃取。收集水层并蒸发至干燥，并且获得完全 脱保护的环状肽。可选地，可以将脱保护的环状肽沉淀，并通过使用冷Et 20洗涤。
[0554] 对于根据通式(I)的本发明的一些化合物，需要另外的合成步骤。可以对连接固体 载体或已经从固体载体释放的部分脱保护的环状或线性肽或对最终脱保护的分子施用这 些转化。
[0555] 取决于其纯度，如上述获得的最终产品可直接用于生物测定，或其需进一步纯化， 例如通过制备性HPLC。
[0556] 如前所述，如果需要，此后，有可能将由此获得的完全脱保护的环状产物转化成可 药用盐或将由此获得的可药用的或不可接受的盐转化成相应游离的或转化成不同的可药 用盐。任何这些操作都可以通过本领域熟知的方法进行。
[0557] 通常，用于本发明的肽模拟物的组成部分可以根据本领域技术人员已知的文献方 法合成或市售可获得的。所有其他相应氨基酸已经被描述为未保护的或Boc-保护的或 Fmoc-保护的外消旋体，（D)-或(L)-异构体。应当理解，未保护的氨基酸组成部分可以通过 标准保护基操作容易转化成本发明需要的相应Fmoc-保护的氨基酸组成部分。描述a-氨基 酸合成的一般方法的综述包括：R. Duthaler，Tetrahedron (Report) 1994，349，1540-1650; R.M.Williams，"Synthesis of optically activea-aminoacids"，Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford 1989。用于合成与本发明相关的光学活性的a-氨基酸尤其有用的方法包括使用水解酶的动 力学拆分（M. A ? Verhovskaya，I ? A ? Yamskov，Russian Chem .Rev.1991,60,1163-1179; R.M.Williams,Synthesis of optically activea-amino acids"，Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford 1989，Chapter 7，p.257-279)。使用水解性酶的动力学拆分包括:通过氨基肽酶或腈水解酶 水解酰胺和腈、通过酰化酶裂解N-酰基、和通过脂肪酶或蛋白酶的酯水解。已经证实以些酶 会特别地产生纯(L)-对映异构体，然而其他产生相应(D)-对映异构体(例如:R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994,349,1540-1650；R.M.Williams,uSynthesis of optically activea-amino acids"，Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin, P.D.Magnus(Eds.),Pergamon PressOxford 1989)〇
[0558] 本发明的发夹肽模拟物可以用于广泛应用中，以便抑制微生物的生长或杀死微 生物，在人类或由于它们的类似病因学在其它哺乳动物中产生期望治疗效果。特别地，它们 可用于抑制革兰氏阴性菌比如肺炎克雷白杆菌和和/或鲍氏不动杆菌和/或大肠杆菌的生 长或杀死它们。
[0559] 它们可用于例如作为物质比如食品、化妆品、药物及其它含有营养物的物质的杀 菌剂或作为防腐剂。本发明的发夹肽模拟物也可以用于治疗或预防与植物和动物中的微 生物感染有关的疾病。
[0560] 作为杀菌剂或防腐剂，发夹肽模拟物可以单独或作为几种发夹肽模拟物的混 合物或与其它抗微生物剂组合加入到期望的物质中。
[0561] 本发明的发夹肽模拟物可用于治疗或预防与这样的感染有关的感染或疾病，特 别是与如下疾病有关的由革兰氏阴性菌引起的医院交叉感染，比如呼吸机相关性肺炎 (VAP)、医院获得性肺炎(HAP)、保健相关的肺炎(HCAP);导管相关的和非导管相关的感染比 如泌尿道感染(UTIs)或血行性感染(BSIs);与呼吸系统疾病有关的感染，比如囊性纤维化、 气肿、哮喘或肺炎；与皮肤或软组织疾病有关的感染，比如外科手术伤口、外伤性创伤或烧 伤；与胃肠疾病有关的感染，比如流行性腹泻、坏死性小肠结肠炎、盲肠炎、胃肠炎或胰腺 炎;与眼病有关的感染，比如角膜炎和眼内炎;与耳朵疾病有关的感染，比如耳炎；与CNS疾 病有关的感染，比如脑脓肿和脑膜炎或脑炎;与骨病有关的感染，比如骨软骨炎和骨髓炎； 与心血管疾病有关的感染，比如endocartitis和心包炎;或与泌尿生殖器疾病有关的感染， 比如附睾炎、前列腺炎和尿道炎。它们可以单独给药，作为几种发夹肽模拟物的混合物， 与其他抗微生物剂或抗生素试剂、或抗癌试剂、或抗病毒(例如抗HIV)试剂或与其它可药用 活性剂的组合给药。发夹肽模拟物可以本身或作为药物组合物给药。
[0562] 本发明的发夹肽模拟物可以本身给药或可以作为与本领域熟知的载体、稀释剂 或赋形剂一起的合适的制剂应用。
[0563] 包含本发明的发夹肽模拟物的药物组合物可以可利用常规混合、溶解、制粒、制 备包衣片、细磨、乳化、包囊、俘获(entrapping)或冷冻干燥方法来制备。药物组合物可以使 用有助于将活性发夹肽模拟物加工成药学可使用制剂的一种或多种生理学可接受的载 体、稀释剂、赋形剂或助剂以任何常规的方式配制。合适的制剂取决于选择的给药方法。
[0564] 对于局部施用，可以将本发明的发夹肽模拟物配制成本领域熟知的溶液、凝胶、 软膏、霜剂、混悬剂等。
[0565] 全身制剂包括被设计用于通过注射例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射给 药的那些，以及被设计用于经皮、经粘膜、口腔或肺部给药的那些。
[0566] 对于注射，本发明的发夹肽模拟物可以在充足的溶液，优选在生理相容的缓冲 液比如HinV s溶液，RingeV s溶液或生理学盐水缓冲液中配制。溶液可含有配制剂比如助 悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，本发明的发夹肽模拟物可以为粉末形式，在使用之前， 与适合的载体例如无菌无热源的水组合。
[0567]对于经粘膜给药，将对于要渗透的屏障适合的渗透剂用于本领域已知的制剂中。
[0568] 对于口服给药，所述化合物可以通过将本发明的活性发夹肽模拟物与本领域熟 知的可药用载体组合来容易地配制。这样的载体将使本发明的发夹肽模拟物配制成片 剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，用于要治疗的患者的口腔摄入。对 于口服制剂，比如例如，散剂、胶囊和片剂，适合的赋形剂包括填料比如糖，比如乳糖、蔗糖、 甘露糖醇和山梨糖醇;纤维素制品比如玉米淀粉、小麦淀粉、稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西 黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP);造 粒剂;及结合剂。如果需要，可以加入崩解剂，比如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或藻酸或 其盐比如藻酸钠。如果需要，固体剂型可以通过使用标准技术糖-包衣或肠_包衣。
[0569] 对于口服液体制剂，比如例如混悬剂、酏剂和溶液，适合的载体、赋形剂或稀释剂 包括水、二醇、油、醇等。此外，可以加入调味剂、防腐剂、着色剂等。
[0570] 对于口颊施用，组合物可以采取片剂、锭剂等通常配制的形式。
[0571] 对于通过吸入给药，本发明的发夹肽模拟物以气雾喷雾剂形式从加压的包装或 喷雾器，借助于适合的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或另一种适合的 气体方便地递送。在加压气雾剂的情况中，剂量单元可以通过提供阀而递送计量的量来确 定。吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒可配制为含有本发明的发夹肽模拟 物和适合的粉末基质比如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0572] 化合物也可与适合的栓剂基质比如可可脂或其他甘油酯一起配制成直肠或阴道 组合物，比如栓剂。
[0573]除了上述的制剂之外，本发明的发夹肽模拟物也可配制成贮库制剂（depot preparations)。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内）或通过肌内注射给药。对 于这样的贮库制剂的制备，本发明的发夹肽模拟物可以与适合的聚合物或疏水物质（例 如在可接受的油中作为乳剂)或离子交换树脂配制，或配制为微溶的盐。
[0574]另外，可以采用其他药物递送系统，比如本领域熟知的脂质体和乳剂。也可采用某 些有机溶剂比如二甲基亚砜。此外，本发明的发夹肽模拟物可以通过使用缓释系统递送， 比如含有治疗剂的固体聚合物的半渗透基质。已建立了各种缓释物质且是本领域技术人员 所熟知的。缓释胶囊可以根据它们的化学性质释放化合物几周直至超过100天。根据治疗剂 的化学性质和生物学稳定性，可采用用于蛋白稳定的另外的策略。
[0575] 由于本发明的发夹肽模拟物可以含有带电残基，它们可以本身或作为可药用盐 包括在任何上述制剂中。与相应游离形式相比，可药用盐往往在水性和其他质子溶剂中更 易溶。
[0576] 本发明的发夹肽模拟物或其组合物，通常以获得预期目的的有效量使用。应当 理解，使用量将取决于具体应用。
[0577] 例如，对于作为杀菌剂或防腐剂，将抗微生物有效量的本发明的发夹肽模拟物 或其组合物应用或加入到要杀菌或防腐的物质中。抗微生物有效量指抑制目标微生物种群 的生长或使其致死的本发明的发夹肽模拟物或其组合物的量。虽然抗微生有效量取决于 具体应用，但是对于作为杀菌剂或防腐剂，本发明的发夹肽模拟物或其组合物通常以相 对低量加入或应用到要杀菌或防腐的物质中。典型地，本发明的发夹肽模拟物包括杀菌 溶液或要防腐的物质的小于约5 %重量，优选地小于1 %重量且更优选地小于0.1 %重量。对 于具体应用，本领域技术人员使用例如实施例中提供的体外试验的结果，将能够确定本发 明的具体发夹肽模拟物的抗微生物有效量，而无需过度实验。
[0578] 对于用于治疗或预防微生物感染或与这样的感染有关的疾病，本发明的发夹肽 模拟物或其组合物将以治疗有效量给药或施用。治疗有效量指在改善微生物感染或与其相 关的疾病的症状、或改善、治疗或预期该微生物感染或与其相关的疾病中有效的量。治疗有 效量的确定在本领域技术人员的能力之内，尤其考虑到本文提供的详细公开。
[0579] 如在杀菌剂和防腐剂的情况下，对于局部给药以治疗或预防细菌感染和/或病毒 感染，治疗有效剂量可以使用例如实施例中提供的体外试验的结果来确定。当感染可见时， 或者甚至当其不可见时，可以施用治疗。普通技术专家将能够确定治疗有效量以治疗局部 感染，而无需过度实验。
[0580] 对于全身给药，可以开始从体外测定估计治疗有效剂量。例如，可以将剂量配制在 动物模型中以获得循环发夹肽模拟物浓度范围，其包括如在细胞培养物中确定的IC50
[0581] (即，使50%的细胞培养物致死的测试化合物的浓度）。这样的信息可用于更精确 地确定在人类中有用的剂量。
[0582] 初始剂量也可以使用本领域已知的技术，由体内数据确定，例如动物模型。本领域 普通技术人员可以基于动物数据容易地最优化给药至人类。
[0583] 可以单独调节用作抗感染剂的剂量，以提供足够保持治疗效果的本发明的发夹 肽模拟物的血浆水平。可以通过每天给药多剂量获得治疗有效的血清水平。
[0584] 在局部给药或选择吸收的情况下，有效局部浓度的本发明的发夹肽模拟物可以 不涉及血浆浓度。本领域技术人员将能够最优化治疗有效的局部剂量而无需过度实验。
[0585] 要给药的发夹肽模拟物的量当然取决于待治疗的受试者、患者的重量、疾病的 严重性、给药方式和开处方医师的判断。
[0586] 当感染可检测时或甚至当其不可检测时，抗微生物治疗可以间歇性地重复。所述 治疗可以单独提供或与其它药物组合提供，所述其它药物比如例如抗-HIV剂或抗癌剂、或 其它抗微生物剂。
[0587] 通常，本文所述治疗有效剂量的发夹肽模拟物将提供治疗益处，而不会引起实 质性毒性。
[0588] 本发明的发夹肽模拟物的毒性可以通过标准药物方法在细胞培养物或实验动 物中确定，例如通过测定LD5Q(使种群的50%致死的剂量)或LD 1QQ(使种群100%致死的剂 量）。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数。显示出高治疗指数的化合物是优选的。由 这些细胞培养试验和动物研究得到的数据可用于配制用于人类无毒的剂量范围。本发明的 发夹肽模拟物的剂量优选地存在于包括有效剂量的循环浓度范围内，具有很小毒性或没 有毒性。剂量可以在所述范围内变化，取决于施用的剂型和使用的给药途径。精确制剂、给 药途径和剂量可以由个别医师考虑患者的病症来选择(参见，例如Fingl et al. 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics，Ch.1，p?1)〇
[0589] 下述实施例阐述本发明，但是不应当看作以任何方式限制其范围。
[0590] 缩写：
[0591] Ac 乙酰基；
[0592] BSA 牛血清白蛋白；
[0593] Boc 叔丁氧羰基；
[0594] DCHA 二环己胺；
[0595] DEAD 偶氮二羧酸二乙酯；
[0596] DIPEA 二异丙基乙胺；
[0597] DMEM Dulbecco's改性的伊格尔培养基；
[0598] D0DT 3,6_ 二氧杂 _1，8_ 辛烷二硫醇；
[0599] FCS 胎牛血清；
[0600] Fmoc 荷基甲氧羰基；
[0601 ] HATU 〇_(7_氮杂-苯并三唑-1-基)，，^』'-四甲基脲鑰六氟磷酸盐；
[0602] HBSS Hank's 缓冲盐溶液；
[0603] HBTU 〇_(苯并三唑-1-基)四甲基脲鑰六氟磷酸盐；
[0604] HCTU 〇_(6_氯苯并三唑-1-基)-N，^四甲基脲鑰六氟磷酸盐；
[0605] Hepes 4_(2_羟基乙基）_1_哌嗪乙磺酸；
[0606] HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑；
[0607] IMDM Iscove ' s 改性的 Dulbecco ' s 培养基；
[0608] PyBop? (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鑰六氟磷酸盐；
[0609] TIS 三异丙基硅烷；
[0610] TPP 三苯基膦；
[0611] RPMI Roswell Park Memorial Institute培养基；
[0612] rt 室温。 实施例
[0613] 1.肽合成
[0614] 1.1-般合成方法
[0615]如下示例合成本发明的肽模拟物的一般方法。其旨在证实主要原理，且不以任何 方式限制或约束本发明。本领域技术人员能容易地修饰这些方法，尤其但不限于选择环系 统内的不同起始位置，以仍然实现本发明所要求的环状肽模拟物化合物的制备。
[0616]第1保护的氨基酸残基与树脂的偶联
[0617]在无水烧瓶中，将2-氯三苯甲基氯树脂(聚苯乙烯，1%交联的；载荷：1.4mmol/g) 在无水CH2C12中膨胀30min(7ml CH2Cl2/g树脂）。加入0.8eq的Fmoc-保护的氨基酸和6eq的 DIPEA在无水CH2Cl2/DMF(4/l)(10ml/g树脂）中的溶液。在室温下振摇2~4h之后，将树脂过 滤出，并用〇1 2(：12、01^、012(：12、01^和01 2(：12接连着洗涤。然后，加入无水012(：12/]\^011/01?￡八 (17: 2:1)的溶液（10ml/g树脂）。在振摇3 X 30min之后，将树脂在预称重的烧结漏斗中过滤 出，并用〇12<：12、01^、012(：12、]^011、012(：12、]^011、012(：12(2叉)和￡七2〇(2叉)接连着洗涤。将树脂 在高真空干燥过夜。在定性控制之前计算树脂的最终质量。
[0618] 制备以下预加载的树脂:Fmoc-Dab (Boc) -2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-Pro-2-氯三苯 甲基树脂、Fmoc-DPro_2-氯三苯甲基树脂、Fmoc-al loThr-2-氯三苯甲基树脂和Fmoc-Tyr (Me) _2_氯二苯甲基树脂。
[0619]完全保护的肽片段的合成
[0620] 在Syro-肽合成仪(MultiSynTech GmbH)上使用24至96个反应容器进行合成。在各 个容器中放置约80mg的上述树脂(载荷之前的树脂重量）。编程和进行以下反应循环：
[0621] 步骤 试剂 时间 1 CH2C12，洗涤和膨胀(手动） 1 x 3 min 2 DMF，.洗涤和膨服 2 :x 3G .min 3 20 % 旅唆/D'MF 1 x 5 min和 1 x 15. min 4 勝，洗涤 5 X 1 min 5 .3.. 5_ eq. F.mo_c 氨基酸/.DMF + 3. 5 eq? PyBOP + 7 eq. DIPEA 1 x 60 min 6 3. 5_ e:q. Fmoc 氣基酸/DMF + 3. 5 eq, HATUiPyBOPi HCTU + 7 eq. DIPEA 1 x 60 min 7 IMF，.洗廉 5 x 1 min 8 .2.0 %旅淀/DMF 1 .x 5 min 和 1 x 15 min 9 DMF.，洗涤 5 x 1 min 10 CH2C12，洗漆(在合成结束时)： 3x1 min
[0622]重复步骤5至9,以加入每种氨基酸残基。
[0623] 在完全保护的肽片段的合成已经停止之后，将如下文所述的裂解、环化和精制 (work up)过程用于最终化合物的制备。
[0624] 裂解、主链环化和脱保护
[0625] 在线性肽组装之后，将树脂悬浮lml的在CH2C12中的l%TFA(v/v;0.14mmol)中3分 钟，并过滤，用lml的在CH 2C12中的20 %DIPEA( v/v; 1.15mmol)中和滤液。重复该过程4次，以 确保裂解完成。用lml的CH2C12洗涤树脂3次。将含有产物的CH 2C12层蒸干。
[0626] 将完全保护的线性肽溶解于8ml的无水DMF。然后，将在无水DMF中的2eq的HATU和 2.eq的H0At(l~2ml)和在无水DMF中的4eq的DIPEA(l_2ml)加入肽中，之后搅拌约16h。通过 蒸发去除挥发物。将粗环肽溶于7ml的CH2C12,并用4.5ml在水中的10%乙腈(v/v)洗涤3次。 然后，将CH 2C12层蒸干。
[0627] 为了使肽完全脱保护，加入7ml的裂解的混合剂TFA/D0DT/苯甲硫醚/H20(87.5 : 2.5: 5 : 5 )，并将该混合物在室温保持2.5-4h，直到反应完成。将反应混合物蒸发至接近干 燥，并用7ml的冷Et20沉淀肽。将该沉淀物用4ml的冷Et 20洗涤3次。
[0628] 纯化方法(制备性反相LC-MS)
[0629] 通过反相色谱纯化化合物，使用Phenomenex Gemini NX-C18柱，30 X 100mm, 5_ (目录号：00D-4435-U0-AX)或 Waters XBridge C180BD 柱，30 X 100mm，5ym(目录号 186002982)〇
[0630 ]使用的流动相为：
[0631] A:水/乙腈 95/5v/v中的0.1%TFA
[0632] 8:乙腈中的0.1%丁卩八
[0633] 每次基于粗产物的分析LC-MS分析调整制备性操作中的梯度斜率。作为一个实例， 使用Phenomenex柱，以35ml/min的流速，以〇-lmin 0%B，l.lmin 25%B至最终8min 45%B (保留时间:在该情况下5.96min)的梯度运行来进行典型操作(实施例11的纯化）。
[0634] 检测：MS 和 UV@220nm
[0635]使用66116￥3〇肌4蒸发器或1311〇11；[系统蒸发收集的级分。
[0636] 可选地，对于更大量，使用下述LC-纯化系统：
[0637] 柱：Waters XBridge C18 0BD柱，50 x 250mm, 10wn(目录号 186003900)
[0638] 移动相A:水中的0.1%TFA [0639]流动相B:乙腈
[0640]流速：150ml/min [0641 ]检测：UV@220nm
[0642] 在冷冻干燥之后，通常获得呈白色至灰白色粉末产物，并通过如下所述HPLC-ESI-MS方法分析。在制备性HPLC纯化之后的分析数据显示在表1中。
[0643] 1.2分析方法
[0644] 分析方法A:
[0645] 通过使用Ascentis Express C18柱，50 x 2? lmm,2? 7um，用下述溶剂A(H2〇+0? 1 % 丁？八）和8((^3〇糾0.085%丁卩八）及梯度：0-0.05111111:97%厶，3%8;3.3111111:15%八，85%8 ; 3.32min:3%A，97%B;3.32-3.55min:3%A，97%B;3.57-3.7min:97%A，3%B，测定分析性 HPLC保留时间(RT，以分钟计）。在55 °C下，流速=1.6ml/min。
[0646] 分析方法B:
[0647] 通过使用Ascentis Express C18柱，50 x 3.0mm，2.7iim，用下述溶剂A(H2〇+0.1% TFA)和 B(CH3CN+0?085%TFA)及梯度：0-0?05min:97%A，3%B;4?95min:3%A，97%B ;4?95-5?35min:3%A，97%B;5?37-5?4min:97%A，3%B，测定分析性HPLC保留时间（RT，以分钟 计）。在55°C下，流速=1 ? 3ml/min。
[0648] 分析方法C:
[0649] 通过使用Gemini NX C18柱，50 x 2.0mm，3.0_，用下述溶剂A(H20+0.1%TFA)和B (〇13〇糾0.085%丁卩厶）及梯度 ：0-0.1111111:97%厶，3%8;2.7111111:3%厶，97%8;2.7-3.0111111:3% 八，97%8 ;3.05-3.3111111:97%厶，3%8，测定分析性册^：保留时间（1?1'，以分钟计）。在45°(：下， 流速=〇 ? 8ml/min〇
[0650] 1.3肽序列的合成
[0651 ] 实施例1-13、18-38显示在表1中。
[0652]根据一般方法，从氨基酸L-脯氨酸开始合成肽，其被接枝到树脂(Fmoc-Pro-2-氯 三苯甲基树脂）。根据上述方法，在固体载体上，以下述序列合成线性肽:树脂-Pro-f-P12-pii_ piQ_p9_p8_p7_p6_ p5_p4_p3_p2_pl。从树脂裂解产物，环化，脱保护，并且最后通过如上所 述的制备性反相LC-MS纯化。
[0653] 在冷冻干燥之后，获得呈白色至灰白色粉末的产物，并且通过HPLC-MS表征。对于 分析数据，参见表1中的实施例1-13、18-38。
[0654] 实施例14显示在表1中。
[0655] 根据一般方法，从氨基酸D-脯氨酸开始合成肽，其被接枝到树脂(Fm〇C-DPr〇-2-氯 三苯甲基树脂）。根据上述方法，在固体载体上，以下述序列合成线性肽 :树脂-%仰-5打_ Ser-tBuGly-Dab-Trp-Dab-Pip-〇rn-Dab-Cha-His-Trp-P;ro( (3S)0H)。从树脂裂解产物，环 化，脱保护，并且最后通过如上所述的制备性反相LC-MS纯化。
[0656] 在冷冻干燥之后，获得呈白色至灰白色粉末的产物，并且通过HPLC-MS表征。对于 分析数据，参见表1中的实施例14。
[0657] 实施例15显示在表1中。
[0658] 根据一般方法，从氨基酸(S)-2_氨基_4_(叔-丁氧羰基氨基)丁酸开始合成肽，其 被接枝到树脂(Fmoc-Dab(Boc)-2-氯三苯甲基树脂）。根据上述方法，在固体载体上，以下述 序列合成线性肽：树脂 _0&13-〇1&-1'印-1'印-?1'〇((33)011)-1)?1'〇-361-361-七1311617-0&13-1'印-Dab- DDab-〇rn。从树脂裂解产物，环化，脱保护，并且最后通过如上所述的制备性反相LC-MS 纯化。
[0659] 在冷冻干燥之后，获得呈白色至灰白色粉末的产物，并且通过HPLC-MS表征。对于 分析数据，参见表1中的实施例15。
[0660] 实施例16显示在表1中。
[0661 ]根据一般方法，从氨基酸(S) -2-氨基-4-(甲氧基苯基)丙酸开始合成肽，其被接枝 到树脂(Fmoc-Tyr (Me)-2-氯三苯甲基树脂）。根据上述方法，在固体载体上，以下述序列合 成线性肽：树脂-Tyr(Me)-His-Trp-Pr〇- DP;r〇-Se;r-Ala-tBuGly-Hse-Trp-Dab-DDab-〇;rn-Dab。从树脂裂解产物，环化，脱保护，并且最后通过如上所述的制备性反相LC-MS纯化。 [0662] 在冷冻干燥之后，获得呈白色至灰白色粉末的产物，并且通过HPLC-MS表征。对于 分析数据，参见表1中的实施例16。
[0663] 实施例17显示在表1中。
[0664] 根据一般方法，从氨基酸(2S，3S)-2_氨基-3-羟基丁酸开始合成肽，其被接枝到树 月旨(Fmoc-alloThr-2-氯三苯甲基树脂）。根据上述方法，在固体载体上，以下述序列合成线 性肽：树脂-a 11 oThr-Ala-tBuGly-Dab-Trp-Dab-DDab-〇rn-Dab-Cha-Hi s-Leu-DPr〇-P ro。从 树脂裂解产物，环化，脱保护，并且最后通过如上所述的制备性反相LC-MS纯化。
[0665] 在冷冻干燥之后，获得呈白色至灰白色粉末的产物，并且通过HPLC-MS表征。对于 分析数据，参见表1中的实施例17。
[0668] 2.生物学方法
[0669] 2.1.肽的制备
[0670] 将冻干的肽在微量天平(Mettler MX5)上称重，并溶于无菌水中至最终浓度lmg/ ml。将储物溶液保持在+4°C，避光。
[0671] 2.2.肽的抗微生物活性
[0672] 通过具有略微改变的标准NCCLS肉汤微稀释法（National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993.Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically,3rd ed.Approved standard M7-A6;National Committee for Clinical laboratory standards，Wayne， PA)，在96-孔板(Greiner，聚苯乙稀）中测定肽的选择性抗微生物活性。将微生物的接种物 稀释到Mueller-Hinton II(MH，阳离子调节的）肉汤+0.02%BSA中，并与0.5McFarland标准 品比较，得到约1〇6个菌落形成单位(CFU) /ml。将等分试样（50y 1)的接种物加入到50y 1 (含 有连续两倍稀释的）肽的MH肉汤+0.02 %BSA中。使用下述微生物测定肽的抗生素选择性:大 肠杆菌（Escherichia coli)ATCC 25922、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae)ATCC 13883和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)DSM 30008。肽的抗微生物活性表示为y g/ml的最小抑菌浓度(MIC)，在该浓度下，在35°C下培养18-20小时之后没有观察到可见物 生长。
[0673] 2.3?溶血作用
[0674] 测定肽对于人红细胞(hRBC)的它们的溶血活性。将新鲜hRBC用磷酸盐缓冲盐水 (TOS)洗涤三次，并以2000Xg离心10分钟。在37°C下，用20% hRBC (v/v)培养化合物（100yg/ ml) 1小时，并以300rpm振摇。最终红细胞浓度为约0.9 X 109细胞/ml。通过分别在含有在H20 中的0.001%乙酸和2.5%!^1切11父-100的？83存在下培养111^(：，分别测定0%和100%细胞 溶解的值。将样品离心，将上清液8倍稀释在PBS缓冲液中，并在540nm下测量光密度(0D)。 100 % 溶解值(OD54〇H20)得到约0 ? 5-1 ? 0 的 OD54〇。
[0675] 如下计算溶血百分比：（〇D54Q肽/0D54〇H20)x100% ?
[0676] 在2.2-2.3中描述的实验结果显示在本文下表2中。
[0677] 表2:在Mueller-Hinton肉汤II中的最小抑菌浓度(MIC)和溶血
[0679] 表2,继续
[0681] n.d.:没确定
【主权项】
1. 通式(I)的化合物， 环[pi一p2一p3一p4一P日一p6一p7一p8一p9一plO一pll一pl2一T!一了2 ] 其中单个单元T或PW任意方向自幾基(C = 0)附接点连接下一个单元的氮(N)，并且其 中 了1为天然或非天然存在的Da-氨基酸，含有形成包含α-碳和α-氨基原子的五元杂环或二 环系统的任选取代的侧链； Τ2为天然或非天然存在的La-氨基酸，含有形成包含α-碳和α-氨基原子的五-或六-元杂 环或二环系统的任选取代的侧链； ρ?，ρ哺口"独立地为 天然或非天然存在的脂肪族或芳香族La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至25个碳原 子和/或杂原子； P2和P8独立地为 天然或非天然存在的芳香族La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或 杂原子； P4和P9为天然或非天然存在的碱性La-氨基酸，在包含至少一个氨基官能基的单个侧链 中含有总共1至25个碳原子和/或杂原子;或 天然或非天然存在的醇性La-氨基酸，在单个侧链中包含总共1至25个碳原子和/或杂 原子； P5和P7独立为 天然或非天然存在的碱性La-氨基酸，在包含至少一个氨基官能基的单个侧链中含有 总共1至25个碳原子和/或杂原子； P6为天然或非天然存在的碱性L或Da-氨基酸或环状α，α-二取代的α-氨基酸，在包含至 少一个氨基官能基的单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或杂原子； Pii为天然或非天然存在的脂肪族或芳香族La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至25个 碳原子和/或杂原子;或 天然或非天然存在的La-氨基酸，在包含至少一个脈官能基、酷胺官能基、醋官能基、讽 官能基或酸官能基的单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或杂原子;或 天然或非天然存在的醇性La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或杂 原子； PU为天然或非天然存在的脂肪族，在单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或杂原 子;或 天然或非天然存在的醇性La-氨基酸，在单个侧链中含有总共1至25个碳原子和/或杂 原子； 或其互变异构体或旋转异构体，或其盐、或水合物或溶剂化物。2. 根据权利要求1的化合物，其中 了1为下式之一的Da-氨基酸残基P5和P7独立地为下式的La-氨基酸残基RAik为，在含有小于26个碳原子和/或杂原子的条件下， Cl-12-烷基;C2-12-締基;环烷基;环烷基-Cl-6-烷基;或Cl-6-烷氧基-Cl-6-烷基； RAt为，在含有小于26个碳原子和/或杂原子的条件下， -(CRV)nR";-(C出)nO(C出)mR";-(C出)nS(C出)mR";或-(C出)nNRl4(C出)mR"; ，在含有小于26个碳原子和/或杂原子的条件下， 杂环烷基;杂环烷基-Cl-6-烷基； -(CRIrU ) qNRISrIs ;-(邸2) qC (= NR13 ) NR15r16 ; - (C出)qC (= NOR") NR15r16 ; -(CH2 ) qC (= NNR15r16 ) NR"r18 ; - ( CRIrU ) qNR2c (= NR") NR15r16 ; -(CRIrU ) qN=C ( NR15r16 ) NR"r18 ; - (c出)nO ( CH2 )mNRi5Ri6; -(C出)nO ( C出)mC ( = NR17 ) NR15r16 ; - ( c出)nO ( C出)mC ( = N0R17 ) NR15r16 ; -(C出)nO ( C出)mC ( = NNR15r16 ) NR17r18 ; - ( C出)nO ( C出)mNRlC( = NR17 ) NR15r16 ; -(CH2 ) nO ( CH2 )mN = C (NR15r16 ) NR17r18 ; - ( CH2 ) nS ( CH2 )mNRl5Rl6 ; -(C出）nS ( C出)mC ( = NR" ) NR15r16 ; - ( C出）nS ( C出)mC ( = N0R17 ) NR15r16 ; -(C此）nS(C此)mC(=NNRl5Rl6)NR"R";-(C此）nS(C此）mNRiC(=NR")NRi5Ri6;或-(c此）nS (CH2 )mN = C ( NR15r16 ) NR"R18 ; RC加为-(C出）nNRl5(C出）m-; RH6t为，在含有小于26个碳原子和/或杂原子的条件下， -(CRIrU ) qORi4; - ( CRIrU ) qSRis; - ( CRIrU ) qS〇2Ri5; - (CR 1r13 ) qS〇2NRiRi4; -(CRIrU ) qS 化 NRISrIs ; - ( CRIrU ) qNRi4S 化 Ris; - ( CRIrU ) qNRi4S 化 NRISrIs ; -(C出）nO (C出)mORi4 广（C出）nO (C出)mSR化广（CRIrU ) qCOOR化； -(CRIrU ) qCONRiSRis;或-(CRIrU ) qNR2C0NRi5Ri6; RW为，在含有小于26个碳原子和/或杂原子的条件下， -(CRiRi3)qOH;-(CRV3)qSH;-(C 出）nO(C 出）mOH;-(C 出）nS(C 出）mOH; -(C出)nNRl ( C出)mOH;径基-Cl-8-烷基;径基-C2-8-締基;径基-环烷基;或径基-杂环烷基； 1?1、护和护独立地为 H; CF3 ; Cl-8-烷基；C2-8-締基；或芳基-Cl-广烷基； 於、护、护、护和护独立地为 Η ; F ; CF3 ; Cl-8-烷基;C2-8-締基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-Cl-6-烷基；杂芳 基-Ci-6-烷基广（CHR13) oORis; -0 (C0) r15 广（CHR13) oSRis; -(CHR13 ) dNR15r16 ; - (CHR。) d0C0NR15r16 ; - (CHR。) dNR1c〇NR15r16 ; -(CHRU ) oNRICORIS ; - (c皿 13) oCOORis; - (c皿 13) 〇C0NR15r16 ; - (c皿 13) oPO (ORi) 2; - ( CHRU ) oS化R15 广(CHR13 ) oNRIS化R15 广(CHR13 ) oS化NR15r16 ; - ( CRIrU ) 0R23 ;或-(CHRl )nO ( CHR2 )mR23 ;或 R4和R2;或R5和R6可W -起形成： = 0;=NR1;=NOr1;=NOCF3;或-(CHRi)p-; R4和R5; R6和R7; R7和R8;或R6和R9可W-起形成： -(C皿l)p-;-(C出）nO(C出）m-;-(C出）nS(C出）m-;或-(C出）nNRl(C出）m-; R9为H; F; CF3 ; Cl-8-烷基;C2-8-締基;环烷基；杂环烷基;芳基;杂芳基;芳基-Ci-广烷基;杂 芳基-Cl-6-烷基；-(CHR13) rORi 日广0 (C0) r1日;-(CHR13) rSRis; -(CHRW ) tNRISrIs ; - (CHR。) rOCONRiSRis; - (CHR。) rNRiCONRiSRis; -(CHRU ) rNRiCORis; - (C皿 13) oCOORis; - (C皿 13) 〇C0NR15r16 ; - (C皿 13) rPO (ORi) 2; - ( chru ) rS化r15 广(CHR13 ) rNRiS化r15 广(CHR13 ) rS化NR15r16 ; - ( CRIrU ) 〇r23 ;或-(CHRi) rO (CHRi) 〇r23 ; rid、ri哺ru独立地为 Η; F; Cl;化；I; C的；OC的；0CHF2; CN; N02 ; Cl-8-烷基；C2-8-締基；芳基；杂芳基；芳基-Cl-6-烧 基；杂芳基-&-6-烷基；-(C皿 13) oORi日；-0 (C0) r1日；-(C皿 13) oSRi日；-(C皿 13) oNRi日 r16 ; - (C皿 13) d〇conr15r16;-(chr13)〇nr1conr15r16;-(chr13)〇nr1cor15;-(chr13)〇coor15;-(chr13) 〇conr15r16 ; - ( chr13 ) oPo ( ori ) 2; - ( chr13 ) 〇s〇2r15 ; - ( chr13 ) 〇nr1s〇2r15 ; - ( chr13 ) 〇s〇2Nr15r16 ;或- (cr1r13)〇r23; R。为H; F; CF3 ;。-8-烷基;C2-8-締基;环烷基;杂环烷基； 环烷基-Cl-6-烷基;杂环烷基-Cl-6-烷基;芳基;杂芳基； 芳基-Cl-6-烷基；杂芳基-Cl-6-烷基；-(CHRi)oORis; -OCORi; -(CHRi)oNRISrIs ; -C00R15;- CONRISrIS 广 S化 r15 ;或-S化 NRISrIS ; rM为H; CF3; Cl-8-烷基;C2-8-締基;环烷基；杂环烷基； 环烷基-Cl-6-烷基;杂环烷基-Cl-6-烷基;芳基;杂芳基； 芳基-Cl-6-烷基；杂芳基-Cl-6-烷基;环烷基-芳基；杂环烷基-芳基;环烷基-杂芳基；杂 环烷基-杂芳基;芳基-环烷基； 芳基-杂环烷基;杂芳基-环烷基;杂芳基-杂环烷基； -(C皿1) oORis; - (CHRi) oSRis; - (CHRi) 〇NR15r16 ; - (CHRi) oCOORi 已； -(CHRi) dC0NR15r16 ;或-(CHRi) dS〇2R15 ; 1?15、1?16、护和1?18独立地为 H; Cl-8-烷基;〔2-8-締基;Cl-6-烷氧基;环烷基；杂环烷基； 环烷基-Cl-6-烷基;杂环烷基-Cl-6-烷基;芳基;杂芳基； 芳基-Cl-6-烷基；杂芳基-Cl-6-烷基;环烷基-芳基；杂环烷基-芳基;环烷基-杂芳基；杂 环烷基-杂芳基;芳基-环烷基； 芳基-杂环烷基;杂芳基-环烷基;或杂芳基-杂环烷基;或 结构单元-NRISrIS和-NR"R"可W独立地形成： 杂环烷基;芳基-杂环烷基;或杂芳基-杂环烷基； RW为下式之一的芳基基团x、x'、r和r'独立地为 -CRW;或N; R2哺rU独立地为 Η; F; Cl;化；I; OH; N此；N02 ; CN; CF3 ; 0CHF2; 0CF3; Cl-厂烷基；C2-厂締基；芳基；杂芳基；芳 基-Ci-6-烷基；杂芳基-Ci-6-烷基；-(C此）oR22; - (C此）oORis; -0 (C0) r15 ; -0 (C此）oR22; - (C此） dSRI 日；-(C出）0NR1 日 Ri6;-(CH2)〇0C0NRi5Ri6;-(〇l2)〇NRiC0NRi5Ri6;-(ai2)〇NRiC0Ri5;-(ai2) dCOOR化广（C出）〇C0NR15r16 ; - (C出）oPO (ORi) 2; - (C出）〇S〇2R14 ;或-(C出）oCORi 已； R22为下式的芳基基团 护3、护4和护5独立地为Η; F; C1; Br; I; 0H; N此；N02 ; CN; CF3; 0CHF2; 0CF3; Cl-广烷基；C2-广締基；-(C此）oORi日；-0 (C0) r15 ; - (CH2) oNRIrIs ; - (CH2) oCOORis; - (CH2) oCONRIrI 已； ; Ac;打-8-烷基;或芳基-打-6-烷基； η和m独立地为0-5的整数，条件是n+m《6; 0 为0-4; P为 2-6; q为 1-6;和r 为 1-3; 或其可药用盐。3. 根据权利要求1或2的化合物，其中 了1为Da-氨基酸残基AAID，和 T2为La-氨基酸残基AA1; 或其可药用盐。4. 根据权利要求1至3中的化合物，其中 Pii为下式之一的La-氨基酸残基 八八7;449;或4八11; 或其可药用盐。5. 根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中 P4为La-氨基酸残基AA10; P6为下式之一的α-氨基酸残基 AA1〇d;或 AAIOS 和 PW为La-氨基酸残基AA7; 或其可药用盐。6. 根据权利要求1至5中的化合物，其中 了1 为 Dpro;D 化 〇((31〇(^);〇口'〇((35)0扣；〇口'〇((41〇0扣；〇化〇((45)(^);〇口1。；或〇1'^; 了2为Pro; Pro ((4R)畑2); Pr0 ((4S)畑2); Pr0 ((4R) 0H); Pro ((4S) 0H); Pro ((3R) 0H); Pr0 ((3S)0H);Pro((4S)0&i);Pic;0ic;Tic;或Tic(70H); pi，P哺pin独立地为 Ala;Abu;Ala(CF3) ;Leu;Nle; Ile;Val ;Nva;C?a;C?g;巧uGly;OctGly;陆e;Trp;Tyr;Tyr (Me);或Tza; P2和P8独立地为 His;Phe;Trp;Tyr;Tyr(Me);或Tza; P4和P9独立地为 Ser；Hse；Thr；Dab；Dab(iPr) ；Dap；Lys；Orn； g!c〇rn(iPr)； P5和P7独立地为 Dab;Dab(2F*yrMe);Dap; Lys; Orn;或Orn(iPr); P6 为 Dab; Dap;化 ab; D〇ap;或 Pip; pii 为Ala;Abu;Ala(CF3);Leu;Nle;Ile;Val;Nva;Cha;Chg;tBuGly;OctGly;Alb;Ser; Hse;Asn;Thr;或Tyr;和 pi2为Ala; Leu; I le; Val; Nva; Ser; Hse; T虹;或al loT虹； 或其可药用盐。7. 根据权利要求1至6中的化合物，其中 了1 为 Dpro;D 化 〇((31〇(^);〇口'〇((35)(^);〇口'〇((41〇0扣；〇化〇((45)(^);〇口1。；或〇11。； 了2为Pro; Pro ((4R)畑2); Pr0 ((4S)畑2); Pr0 ((4R) 0H); Pro ((4S) 0H); Pro ((3R) 0H); Pr0 ((3S)0H);Pro((4S)0&i);Pic;Oic;Tic;或Tic(70H); pi，P哺pin独立地为 Ala; Abu; Ala(CF3); Leu; Nle; I le;化1; Nva; Qia; Qig; 1:BuGly; OctGly;陆e; Τ巧；Tyr; Tyr (Me);或Tza; P2和P8独立地为 His;Phe;Trp;Tyr;Tyr(Me);或Tza; P4和P9独立地为 Ser；Hse；Thr；Dab；Dab(iPr) ；Dap；Lys；Orn； g!c〇rn(iPr)； P5和P7独立地为 Dab;Dab(2F*yrMe);Dap; Lys; Orn;或Orn(iPr); P6 为 Dab; Dap;化 ab; D〇ap 或 Pip; pii 为Ala;Abu;Ala(CF3);Leu;Nle;Ile;Val;Nva;Cha;Chg;tBuGly;OctGly;Alb;Ser; Hse;Asn;或Thr;和 pi2为Ala; Leu; I le; Val; Nva; Ser; Hse; T虹;或al loT虹； 或其可药用盐。8. 根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中 了1 为 Dpro; 了2 为Pro;或Pro((3S)0H); pi为Leu; Ile;化1;Nva;或T巧； P2 为 His; T巧；或 Tyr; P3为 Leu; Qia; 1:BuGly; T;rp; Tyr;或 Tyr (Me); P4 为Dab; p5 为 Orn;或 Lys; P6 为 Dab;化 ab;或 Pip; P7 为Dab; P8为化P; P9 为 Hse;或 Dab; pw为巧uGly; I le;化1; Nva; Cha; Chg;或Τ巧； pii 为Ala;化1; A化；Ser; Asn;或Tyr;和 pu 为化 l;Ser;或 alloT'虹； 或其可药用盐。9. 根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中 了1 为 Dpro; 了2 为Pro;或Pro((3S)0H); pi为Leu; Ile;化1;Nva;或T巧； P2 为 His;T巧；或 Tyr; P3为Leu;Qia; 1:BuGly;T;rp;Tyr;或Tyr(Me); P4 为Dab; p5 为 Orn;或 Lys; P6 为 Dab;化 ab;或 Pip; P7 为Dab; P8为化P; P9 为 Hse;或 Dab; pw为巧uGly; I le;化1; Nva; Cha; Chg;或T巧； pii 为Ala;化1; A化；Ser;或Asn;和 pu 为化 l;Ser;或 alloT'虹； 或其可药用盐。10. 根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中 了1 为 Dpro; 了2 为Pro;或Pro((3S)0H); piisLeu; Ile;Val ;Nva;或T巧； P2 为 His;T巧；或 Tyr; P3为Leu;Qia; 1:BuGly;T;rp;Tyr;或Tyr(Me); P4 和 P7 为 Dab; p5 为 Orn;或 Lys; P6为化ab;或Pip; P8为化P; P9 为 Hse;或 Dab; pw为巧uGly; I le;化1; Nva; Cha;或Chg; pii 为Ala;化1; A化；Ser; Asn;或Tyr;和 pu 为化 l;Ser;或 alloT'虹； 或其可药用盐。11. 根据权利要求1至10中任一项的化合物，其选自 5F(-Trp-His-Tyr-Dab-0rn-^ab-Dab-Trp-Hse-tBuGly-Ala-Ser-^Pr〇-Pr〇-)； 环（-1'巧-化3-了71-0日13-0111^0日13-0日13-1'巧-0日13-113地17-41日-5日1'^?1'〇斗1'〇-); 5F(-Trp-His-Cha-Dab-0rn-^ab-Dab-Trp-Dab-Nva-Ala-Ser-^Pr〇-Pr〇-)； 环（-Trp-His-C?a-Dab-Orn-DDab-Dab-TI'p-Dab-tBuGly-Val-Ser-Dpro-Pro-); 环(-Leu-His-Cha-Dab-〇rn-Pip-Dab-Trp-Dab-tBuGly-A化-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 环（-Val-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-TI'p-Dab-tBuGly-Ala-Ser-Dpro-Pro-); 环（-Nva-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-TI'p-Dab-tBuGly-Ala-Ser-Dpro-Pro-); 环（-Trp-His-C?a-Dab-Orn-DDab-Dab-TI'p-Dab-C?g-A化-Ser-Dpro-Pro-); i^(-Trp-Trp-Ch过-D过b-Lys-D〇过b-D过b-Trp-D过b-Chg_Al过-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 环（-Trp-Trp-Qia-Dab-Lys-DDab-Dab-Ti'p-Dab-tBuGly-Ala-Ser-Dpro-Pro-); 环（-Trp-Trp-tBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Ti'p-Dab-Qia-Ala-Ser-Dpro-Pro-); 环（-Trp-Trp-Leu-Dab-Orn-DDab-Dab-Ti'p-Dab-Val-Ala-Val-Dft'o-Pro-); 环（-Trp-His-C?a-Dab-0rn-Pip-Dab-TI'p-Dab-tBuGl厂Ser-Ser-Dpro-Pro((3S)0H)-); 环（-1'巧-1'巧-如过-0过13-01'11-。0过13-0过13-1'巧-0过13-古811617-561'-561'-呼1'〇-?1'〇((35) OH)-); 环（-Leu-His-C?a-Dab-Orn-DDab-Dab-TI'p-Dab-tBuGly-Ala-alloThr-Dpro-Pro-); 或其可药用盐。12.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其选自 5F(-Trp-His-Tyr-Dab-0rn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^Pr〇-Pr〇-)； 5F(-Trp-His-Cha-Dab-0rn-Dab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^Pr〇-Pr〇-)； 环（-Ile-His-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-TI'p-Dab-tBuGly-Ala-Ser-Dpro-Pro-); i^i^-Ile-His-Tyr-Dsb-Orn-DDsb-Dsb-Trp-Dsb-Ile-Als-Ser-Dpro-Pro-); i^(-Leu-His-Tyr-D过b-〇rn-D过b-D过b-Trp-D过b-Chg_Al过-Ser-Dpr〇-Pr〇-); i^(-Leu-His-Tyr-D过b-〇rn-D〇过b-D过b-Trp-D过b-Chg_Al过-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 5F(-Leu-His-Trp-Dab-0rn-^ab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^Pr〇-Pr〇-)； 5F(-Leu-His-Tyr-Dab-Lys-^ab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-^Pr〇-Pr〇-)； i^(-Leu-Trp-Tyr-D过b-〇rn-D〇过b-D过b-Trp-D过b-Ch过-过-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 环(-Leu-Trp-Trp-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 环(-Leu-Trp-Tyr-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ala-Ser-Dpr〇-Pr〇-); i^(-Leu-His-Tyr-D过b-〇rn-D〇过b-D过b-Trp-D过b-Trp-过-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 5F(-Leu-His-Tyr-Dab-0rn-^ab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-^Pr〇-Pr〇-)； 环(；-Leu-Trp-Tyr-D过b-Lys-D〇过b-D过b-Trp-D过b-Ch过-Ser-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 环(-Leu-Trp-Tyr-D过b-〇rn-D〇过b-D过b-Trp-D过b-Ch过-Ser-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 环(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly_Asn-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 环（-Leu-Trp-tBuGly-Dab-Orn-DDab-Dab-Ti'p-Dab-Qig-Ala-Ser-Dpro-Pro-); 环（-Ile-Trp-tBuGly-Dab-Lys-DDab-Dab-TI'p-Dab-C?a-Ala-Ser-Dpro-Pro-); 环(一Leu-Trp-tBuGly-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-Chg-Ser-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 环(-Leu-Trp-Cha-Dab-〇rn-DDab-Dab-Trp-Dab-tBuGly-Ser-Ser-Dpr〇-Pr〇-); 或其可药用盐。13. 根据权利要求1至3、5至6、8或10中任一项的化合物，其是 环(-Leu-Tyr-Tyr-Dab-Orn-DDab-Dab-T巧-Dab-tBuGly-Tyr-Ser-Dpro-Pro-); 或其可药用盐。14. 如权利要求1中定义的式（I)的化合物的非对映异构体或差向异构体，其基于式（I) 中未明确指定的一个或多个手性中屯、，或式(I)的化合物的对映异构体。15. 药物组合物，含有根据权利要求1至14中任一项的化合物或该化合物与至少一种可 药用惰性载体的混合物。16. 根据权利要求15的药物组合物，其为适于口服、局部、透皮、注射、口颊、经粘膜、直 肠、肺部或吸入给药的形式，特别是片剂、锭剂、胶囊、溶液、液体、凝胶、硬膏、乳膏、软膏、糖 浆、浆液、混悬剂、喷雾剂、喷雾器或栓剂的形式。17. 根据权利要求1至14中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐，用作药物。18. 根据权利要求1至14中任一项的化合物作为具有抗菌活性的药用活性物质的用途。19. 根据权利要求1至14中任一项的化合物或根据权利要求15或16的组合物的用途，用 于治疗或预防感染或与运样的感染有关的疾病;特别是与呼吸系统疾病或皮肤或软组织疾 病或胃肠疾病或眼病或耳病或CNS疾病或骨病或屯、血管疾病或泌尿生殖器疾病有关的感 染，或医院交叉感染，或导管相关和非导管相关的感染，或泌尿道感染，或血流感染;或作为 食品、化妆品、药物及其它含营养物物质的杀菌剂或防腐剂。20. -种制备根据权利要求1至14中任一项的化合物的方法，其包括： (a) 将适当官能化的固体载体与氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联，所述在期望的终 产物中位于如上定义的位置了1或T2或pi至pu的；可能存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中 的任何官能团同样被适当保护；； (b) 从步骤(a)中获得的产物去除N-保护基； (C)将由此获得的产物与氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联，所述在期望的终产物中 位于下一单元(T或P)的位置W逆时针方向或顺时针方向，在-C00H至-N此方向接着根据通 式(I)的序列;可能存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护； (d) 从由此获得的产物去除N-保护基； (e) 重复步骤山)及(d)直到已引入全部氨基酸残基； (f) 如果需要，对存在于分子中的一个或几个被保护的官能团选择性地去保护，并化学 转化由此释放的反应性基团； (g) 从固体载体分离由此获得的产物； 化)将来自固体载体裂解的产物环化； (i) 去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保护基，和如果需要，分子 中可W另外存在的任何保护基； (j) 如果需要，实施存在于分子中的一个或多个反应性基团的另外的化学转化;和 化)如果需要，将由此获得的产物转化为可药用盐或将由此获得的药学可接受的或不 可接受的盐转化为对应游离的式(I)的化合物或转化为不同的可药用盐。21. 根据权利要求1至14中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或 预防感染或与运样的感染有关的疾病;特别是与呼吸系统疾病或皮肤或软组织疾病或胃肠 疾病或眼病或耳病或CNS疾病或骨病或屯、血管疾病或泌尿生殖器疾病有关的感染，或医院 交叉感染，或导管相关和非导管相关的感染，或泌尿道感染，或血流感染;或作为食品、化妆 品、药物及其它含营养物物质的杀菌剂或防腐剂。22.-种治疗感染或与感染相关的疾病或病症的方法，所述感染特别是比如下列的感 染:医院交叉感染、导管相关和非导管相关、泌尿道感染、血流感染，所述与感染相关的疾病 或病症特别是比如下列的疾病或病症:呼吸机相关性肺炎(VAP)、医院获得性肺炎化AP)、保 健相关的肺炎化CAP)、囊性纤维化、气肿、哮喘、肺炎、流行性腹泻、坏死性小肠结肠炎、盲肠 炎、胃肠炎、膜腺炎、角膜炎、眼内炎、耳炎、脑脈肿、脑膜炎、脑炎、骨软骨炎、屯、包炎、附睾 炎、前列腺炎、尿道炎、外科伤口、外伤性伤口、烧伤，包括向需要其的受试者给药可药用量 的根据权利要求1至16中任一项的化合物或药物组合物。
【文档编号】C07K7/64GK105849119SQ201480028595
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年3月28日
【发明人】D·奥伯莱希特, A·卢瑟尔, F·伯纳迪尼, P·兹滨登
【申请人】波利弗尔股份公司