一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法
【专利摘要】本发明涉及化学药物合成技术领域，特别涉及一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法。本发明通过化合物Ⅰ（7?MPCA）与化合物Ⅱ(MAEM)酰化反应生成、酸化结晶得到盐酸头孢吡肟粗品，再通过精制得到高纯度的盐酸头孢吡肟。本发明方法合成使用单一溶剂，便于回收套用；精制过程在无水体系中进行，既降低产品在精制过程中的强酸条件下降解，又避免了对生产设备的腐蚀。并且酰化反应以及精制步骤操作简便，产品转化率极高，因此生产成本低，适于工业化生产高质量的盐酸头孢吡肟。
【专利说明】一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法
[0001] ( - )技术领域 本发明涉及化学药物合成技术领域，特别涉及一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的 制备方法。
[0002] (二)【背景技术】 头抱吡 H亏(cefepime，BMY_28142，CFPM)是由百时美-施贵宝(Bristol-Myerssquibb)开 发的第第四代注射用头孢类抗生素，于1993年在瑞典首次上市，之后陆续在法国、意大利、 日本、加拿大等多国上市，1996年在美国上市，1998年进入中国市场。
[0003] 与第三代头孢类抗生素相比，头孢吡肟的抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生 的内酰胺酶更稳定。头孢吡肟对革兰阴性菌特别是肠杆菌绿脓杆菌具有良好的活性，对 革兰阳性菌也有很好的抗菌活性，临床主治由敏感菌引起的下呼吸道、泌尿道、皮肤及皮肤 软组织和腹腔感染，以及败血症和中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗等。由于盐酸 头孢吡肟高效、低毒、广谱等优点，在临床上得到大量使用，疗效确切。
[0004] 盐酸头抱P比月亏（cefepime hydrochloride 1)化学名为1-[[(6R，7R)-7_[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 [4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鑰盐酸盐，其分子式为C 19H24N6O5S2 · 2HC1 · H2O,分子量为571.50，.结构式如下：
目前盐酸头孢吡肟的主要制备方法有： (1) 专利CN201010568846.7公开了一种高纯度的盐酸头孢吡肟的制备方法，通过电渗 析、酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱柱对盐酸头孢吡肟进行分离纯化，其纯度可达到 99.9%。该专利方法步骤繁杂，成本高，收率低，不适合大规模工业化生产； (2) 专利申请201410072841.0公开了一种高纯度盐酸头孢吡肟的制备方法，首先配制 含0.5-0.6kg/L的盐酸头孢吡肟粗品水溶液，然后在一定频率和输出功率的声场下，先加入 四氢呋喃再加入异丙醇和环己烷的混合溶液结晶，得到的盐酸头孢吡肟纯度在99.9%以上。 该方法首先因为结晶过程需要一定的声场作用，对生产设备要求较高，其次使用了三种有 机溶剂的混合液结晶，溶媒回收压力较大，总之该方法用于大规模的工业化生产仍存在需 要进一步改善的地方； (3) 专利CN103665003A公开了一种高纯度头孢吡肟二盐酸盐一水合物的精制方法，但 它的起始原料为头孢吡肟内盐，因其不易得到固体，所以还没有实现商业化的生产和销售， 因此该专利方法亦无法实现工业化生产。
[0005] (三)
【发明内容】
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种产品转化率高、生产成本低的适于工业 化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法。
[0006] 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，以化合物I (6R，7R)-7-氨基-3-[ (1-甲基-1 -吡咯烷）甲基]头孢-3-烯-4-羧酸内盐和化合物Π (Z) -2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲 氧亚氨基硫代乙酸-2 苯并噻唑活性酯为原料，包括如下步骤： (1) 以二氯甲烷为溶剂，在质量分数为6%的亚硫酸存在下，有机碱催化化合物I与化合 物Π 缩合反应，反应结束后，加水萃取、脱色处理后，加入结晶溶剂结晶，得到盐酸头孢吡肟 粗品； (2) 将盐酸头孢吡肟粗品溶解到有机溶剂中，经活性炭滤芯系统过滤后，加入结晶溶剂 结晶，得到高纯度的盐酸头孢吡肟产品。
[0007] 本发明通过化合物I (7-MPCA)与化合物Π (MAEM)酰化反应生成、酸化结晶得到盐 酸头孢吡肟粗品，再通过精制得到高纯度的盐酸头孢吡肟。本发明方法合成使用单一溶剂， 便于回收套用;精制过程在无水体系中进行，既降低产品在精制过程中的强酸条件下降解， 又避免了对生产设备的腐蚀。并且酰化反应以及精制步骤操作简便，产品转化率极高，因此 生产成本低，适于工业化生产高质量的盐酸头孢吡肟。
[0008] 本发明发现，在特定的条件下，盐酸头孢吡肟粗品溶解时，在溶解溶剂中加入适量 的结晶溶剂，不仅可以起到助溶的作用，还可以有效提高产品的溶解过滤除色效果，得到的 产品色级明显变好。
[0009] 本发明的更优技术方案为： 步骤（1)中，有机碱为二异丙胺、三乙胺或二乙胺;亚硫酸与二氯甲烷的体积比为〇.5_ 1:100;化合物I与化合物Π 的摩尔比为1: 1.0-1.2;有机碱与化合物I的摩尔比为I -1.4:1; 缩合反应温度为0-5°C ;结晶溶剂为丙酮、异丙醇和乙醇中的一种或多种。
[0010] 步骤⑵中，有机溶剂为甲醇、N，N_二甲基甲酰胺和N，N_二甲基乙酰胺的一种或多 种;结晶溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、异丙醚、正己烷和环己烷中的一种或多种；结晶溶剂与 溶解产品的有机溶剂体积比为6-10:1。
[0011] 术语说明： 如无特别说明，本发明中所提到7-MPCA和MEM均特指术语说明中相对应的化合物。
[0012] (6R，7R)-7-氨基-3-[(l-甲基-1-啦咯烷）甲基]头孢-3-稀-4-羧酸内盐内盐（7-MPCA)化学结构式如下：
(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧业M基硫代乙酸-2'-苯开哩唑沽性酯（MAEM)化学 结构式如下： 节?ΛΧΧ_术：
(1) 本发明操作简单，反应步骤少，与适于工业化生产； (2) 本发明合成反应采用低毒易回收套用的二氯甲烷，有利于环保，降低了生产成本及 环保支出； (3 )本发明从7-MPCA到盐酸头孢吡肟粗品反应转化率98%以上，精制步骤产品损失也很 小； (4) 本发明精制时的助溶剂与结晶溶剂为同一溶剂，结晶溶剂与溶解溶剂相比，在低比 例时助溶，比例增加的一定程度，则使产品结晶析出； (5) 本发明精制得到的盐酸头孢吡肟纯度在99.9%以上，溶液颜色意外的达到了无色的 级别。
[0013](四）【具体实施方式】 下面通过实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但所提供的实施例不应该被理解 为对本发明保护范围构成限制。
[0014]实施例1:盐酸头孢吡肟粗品的制备 在反应瓶中投入二氯甲烷150L，降温至0-5°C，加入7-MPCA 20kg(67mol)，MAEM 25kg (7Imol)，加入6%亚硫酸溶液1.5L，保持温度不高于5 °C，缓慢加入三乙胺11.2L(80mol)，加 完后保温〇_5°C，反应至7-MPCA残留小于0.5%(HPLC); 在反应瓶中投入纯化水90L，分层;再用15L水反萃二氯甲烷，合并水层，加活性炭lkg， 脱色1小时，过滤，滤饼用IOL水洗，滤液合并，保持温度15-25 °C，加入丙酮300L，晶种 0.05kg，养晶2小时至大量析出后，再用时90-120min，加入丙酮390L，降温0-5°C搅拌1小时。 过滤，丙酮洗涤，真空干燥得到盐酸头孢吡肟粗品37.5kg(66mol)，产品质量结果列于表1 中。
[0015] 实施例2:盐酸头孢吡肟粗品制备 在反应瓶中投入二氯甲烷150L，降温至0-5°C，加入7-MPCA 20kg(67mol)，MAEM 27kg (77mol)，加入6%亚硫酸溶液0.75L，保持温度不高于5°C，缓慢加入三乙胺10.3L(74mol)，加 完后保温〇_5°C，反应至7-MPCA残留小于0.5%(HPLC); 在反应瓶中投入纯化水90L，分层;再用15L水反萃二氯甲烷，合并水层，加活性炭lkg， 脱色1小时，过滤，滤饼用IOL水洗，滤液合并，保持温度15-25°C，加入异丙醇320L，晶种 0.05kg，养晶2小时至大量析出后，再用时90-120min，加入异丙醇400L，降温0-5°C搅拌1小 时。过滤，异丙醇洗涤，真空干燥得到盐酸头孢吡肟粗品37.6kg(66mol)，产品质量结果列于 表1中。
[0016] 实施例3:盐酸头孢吡肟粗品制备 在反应瓶中投入二氯甲烷150L，降温至0-5°C，加入7-MPCA 20kg(67mol)，MAEM 26kg (74mol)，加入6%亚硫酸溶液IL，保持温度不高于5 °C，缓慢加入二异丙胺11.3L( 80mol)，加 完后保温〇_5°C，反应至7-MPCA残留小于0.5%(HPLC); 在反应瓶中投入纯化水90L，分层;再用15L水反萃二氯甲烷，合并水层，加活性炭lkg， 脱色1小时，过滤，滤饼用10 L水洗，滤液合并，保持温度15 - 2 5 °C，加入乙醇3 6 0 L，晶种 0.05kg，养晶2小时至大量析出后，再用时90-120min，加入乙醇420L，降温0-5°C搅拌1小时。 过滤，乙醇洗涤，真空干燥得到盐酸头孢吡肟粗品37.5kg(66mol)，产品质量结果列于表1 中。
[0017] 实施例4:高纯度盐酸头孢吡肟的制备 在反应瓶中投入甲醇60L和丙酮30L，保持温度15-20°C，投入前述实施例得到的盐酸头 孢吡肟粗品30kg，搅拌溶解后，通过0.2μπι的活性炭滤芯系统过滤，6L甲醇和3L丙酮混合液 洗涤，滤液合并。向滤液中加入丙酮30L，晶种0.01 kg，养晶1 -2小时，继续加入丙酮300L，用 时2-3小时，加完后，降温到0-5°C，搅拌1小时后，离心，干燥得盐酸头孢吡肟29.5kg，摩尔收 率为98.3%。产品质量结果列于表2中。
[0018] 实施例5:高纯度盐酸头孢吡肟的制备 在反应瓶中投入甲醇60L和异丙醇30L，保持温度15-20°C，投入前述实施例得到的盐酸 头孢吡肟粗品30kg，搅拌溶解后，通过0.2μπι的活性炭滤芯系统过滤，6L甲醇和3L异丙醇混 合液洗涤，滤液合并。向滤液中加入异丙醇30L，晶种0.0 lkg，养晶1-2小时，继续加入异丙醇 360L，用时2-3小时，加完后，降温到0-5°C，搅拌1小时后，离心，干燥得盐酸头孢吡肟 29.4kg，摩尔收率为98.0%。产品质量结果列于表2中。
[0019] 实施例6:高纯度盐酸头孢吡肟的制备 在反应瓶中投入N，N-二甲基甲酰胺60L和乙醇30L，保持温度15-20 °C，投入前述实施例 得到的盐酸头孢吡肟粗品30kg，搅拌溶解后，通过0.2μπι的活性炭滤芯系统过滤，N，N-二甲 基甲酰胺6L和乙醇3L混合液洗涤，滤液合并。向滤液中加入乙醇60L，晶种0.01 kg，养晶1 -2 小时，继续加入乙醇390L，用时2-3小时，加完后，降温到0-5°C，搅拌1小时后，离心，干燥得 盐酸头孢吡肟29.2kg，摩尔收率为97.3%。产品质量结果列于表2中。
[0020] 表1:盐酸头孢吡肟粗品质量结果
【主权项】
1. 一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于：以化合物I(6R，7R)_ 7-氨基-3-[(1 -甲基-1 -吡咯烷）甲基]头孢-3-烯-4-羧酸内盐和化合物Π (Z) -2-(2-氨基噻 唑-4-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯为原料，包括如下步骤：（1)以二氯 甲烷为溶剂，在质量分数为6%的亚硫酸存在下，有机碱催化化合物I与化合物Π 缩合反应， 反应结束后，加水萃取、脱色处理后，加入结晶溶剂结晶，得到盐酸头孢吡肟粗品；（2)将盐 酸头孢吡肟粗品溶解到有机溶剂中，经活性炭滤芯系统过滤后，加入结晶溶剂结晶，得到高 纯度的盐酸头孢吡肟产品。2. 根据权利要求1所述的适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于:步 骤(1)中，有机碱为二异丙胺、三乙胺或二乙胺。3. 根据权利要求1所述的适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于:步 骤(1)中，亚硫酸与二氯甲烷的体积比为0.5-1:100。4. 根据权利要求1所述的适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于:步 骤(1)中，化合物I与化合物Π 的摩尔比为1:1.0-1.2。5. 根据权利要求1所述的适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于:步 骤(1)中，有机碱与化合物I的摩尔比为1-1.4:1。6. 根据权利要求1所述的适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于:步 骤(1)中，缩合反应温度为0-5°C。7. 根据权利要求1所述的适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于:步 骤(1)中，结晶溶剂为丙酮、异丙醇和乙醇中的一种或多种。8. 根据权利要求1所述的适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于:步 骤(2)中，有机溶剂为甲醇、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺的一种或多种。9. 根据权利要求1所述的适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于:步 骤(2)中，结晶溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、异丙醚、正己烷和环己烷中的一种或多种。10. 根据权利要求1所述的适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于： 步骤(2)中，结晶溶剂与溶解产品的有机溶剂体积比为6-10:1。
【文档编号】C07D501/46GK105859747SQ201610314754
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月13日
【发明人】王欣, 付景龙, 赵振华, 侯传山, 王立, 汤沸, 李凤侠, 王晓艳
【申请人】齐鲁安替制药有限公司