稳定的无定形的盐酸氯卡色林的制作方法

稳定的无定形的盐酸氯卡色林的制作方法
【专利摘要】本发明提供了稳定的无定形盐酸氯卡色林((R)?8?氯?1?甲基?2,3,4,5?四氢?1H?苯并[d]氮杂盐酸盐)、包含其的药物组合物以及获得其的方法。
【专利说明】稳定的无定形的盐酸氯卡色林
[0001]本发明设及稳定的无定形盐酸氯卡色林（Iorcaserin)，包含其的药物组合物，W 及获得其的方法。
[0002] 肥胖症是与源自例如2型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的夹杂症的致死 性风险升局相关的威胁生命的病症。
[0003] WO 03/086306 Al设及5HT2C受体调节剂，并公开了用于减少食欲和食物摄取量从 而引起体重减轻的选择性的甜T2C激动剂。已经确认氯卡色林（（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂萃闲于肥胖症治疗有用。
[0004] 氯卡色林（（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂寧)盐酸盐及其它盐 的制备与表征在W02005/019179 A2中描述。
[0005] WO 2006/069363 A2设及氯卡色林的结晶形式，即盐酸氯卡色林的S种结晶形式， 分别指定为晶型I、晶型II和晶型III。晶型I和II是无水的吸湿性晶型，暴露于湿气后两者 都容易转变为晶型IIK半水合物）。
[0006] WO 2011/153206 Al公开了盐酸氯卡色林的结晶形式（晶型IV)，描述为一种新的 无水晶型，其暴露于湿气后向晶型IIK氯卡色林半水合物)转变。
[0007] 为了适用于热带国家，药物组合物必须在具有升高的相对湿度环境下稳定。晶型 1、11和IV(W0 2011/153206 Al)是吸湿性的，并因此在制备适合用于热带国家的药物组合 物的目的中是有问题的。运是因为当暴露于具有较高相对湿度的环境中时，包含盐酸氯卡 色林的运些固体结晶形式的药物组合物可W预期会吸收水分。
[000引但是，盐酸氯卡色林的晶型HI也有缺点，因为其在特定环境条件下例如暴露于升 高的溫度下时(见WO 2011/153206 Al)可W(至少部分地)转换为另一种晶型，例如晶型II。 因此，包含晶型HI的药物在特定环境条件下例如升高的溫度下可能是不稳定的。
[0009] WO 2011/153206 Al还设及选择性5HT 2巧吉抗剂的制备方法。该文献的实施例5设 及盐酸氯卡色林盐半水合物晶型HI和盐酸氯卡色林盐的无水多晶型物之间的热力学关 系。其还描述了在临界水活度aw下，给定的无水形式和盐酸氯卡色林盐半水合物将具有相 同的溶解度，并可W W平衡状态下共存。低于临界aw，该无水形式被描述为热力学上更加稳 定，因此较难溶解。高于临界水活度，盐酸氯卡色林盐半水合物晶型III被描述为热力学上 更加稳定，因此较难溶解。
[0010] 所述盐酸氯卡色林半水合物晶型HI和盐酸氯卡色林盐的无水多晶型物的水活度 依赖性的平衡状态可能是制备基于盐酸氯卡色林晶型III的药物组合物的不利点。运是因 为可能无法可靠地获得包含晶型III的药物组合物，或者由于所含盐酸氯卡色林的多晶型 形式在储存后可能不稳定。例如，当暴露于具有极端相对湿度(高或低)和/或升高溫度的环 境中时，盐酸氯卡色林的已知的结晶形式(包括晶型HI在内）易于发生多晶型转化。
[0011] 出于上述原因，盐酸氯卡色林的已知固体形式需要在物理化学方面W及包含氯卡 色林的药物组合物的药学特性方面进行改善。尤其是需要改善在制备药物组合物过程中活 性药物成分(API)盐酸氯卡色林的可加工性W及最终剂型的特性，例如在困难环境条件如 极端相对湿度和/或高溫下的存储稳定性。
[0012] 在发明人针对盐酸氯卡色林改良剂型的研究过程中，已经发现通过标准方法不可 能获得纯的无定形的盐酸氯卡色林。不期望受任何理论束缚，无定形的盐酸氯卡色林看来 明显地非常迅速地转化为所述结晶形式之一。
[0013] 例如，按照文献(对比实施例1)从氯卡色林游离碱和氯化氨溶液制备盐酸氯卡色 林。在旋转蒸发仪中快速蒸发溶剂得到盐酸氯卡色林，为结晶粉末。代表性的衍射图谱如图 1所示。
[0014] 同样，在制备无定形盐酸氯卡色林的其它尝试中，例如(a)将结晶盐酸氯卡色林溶 于水和乙醇中，将该均质溶液在液氮浴中快速冷冻并冻干(对比实施例2)，（b)将结晶盐酸 氯卡色林（晶型II)置于玻璃板上，在Kofler工作台上加热直至烙化，然后在金属板上在(TC 快速冷却，和(C)经研磨实验，其中将结晶盐酸氯卡色林（晶型II或晶型III)在研鉢中手工 研磨，通常获得显示晶型III和/或晶型II的特征性XWD峰(根据WO 2011/153206 Al所述） 的盐酸氯卡色林。
[0015] 许多不同的尝试都无法制备无定形的盐酸氯卡色林，说明纯的无定形的盐酸氯卡 色林在无定形状态是不稳定的，且容易结晶。
[0016] 因此，本发明是针对避免已知结晶形式的缺点的盐酸氯卡色林的稳定的无定形剂 型。因此，本发明的目的是研究用作API的盐酸氯卡色林的新的固体形式，W提高包含所述 API的药物组合物的效能特性。
[0017] 发明简述
[0018] 为了解决与盐酸氯卡色林已知剂型相关的技术问题，本发明提供了 W下各项。
[0019] 1.式1的无定形的盐酸氯卡色林（（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮 杂萃盐酸盐）
[0020]
1234567 其用至少一种可药用的无机吸附剂稳定。 2 2.如项1中所述的无定形的盐酸氯卡色林，其中所述至少一种可药用的无机吸附 剂是选自MgO和Si化。 3 3.如项1或2中所述的无定形盐酸氯卡色林，其中所述至少一种可药用的无机吸附 剂是具有至少15(WVg、优选至少200m 2/g的表面积的微粒。 4 4.如项1-3中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中所述至少一种可药用的无 机吸附剂是选自硅胶和烟雾硅胶的Si化。 5 5.如项1-4中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中所述硅胶和烟雾硅胶是选 自踩謝職和Aen)細憑。 6 6.如项1-5中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中SyloidSt'和Aei'osil?是选 自 Syioid? 72FP、Syloid'? 244FP、Aero 組@200、Aero 础饭 300 和 乂州〇細@ 380。 7 7.如项1-3中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中所述至少一种可药用的无 机吸附剂是MgO，其选自NanoAetive?M邑0。
[0028] 8.如项1-7中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中在吸附剂上无定形盐酸氯 卡色林的装载量(loading)是12 %或更多。
[0029] 9.如项1-7中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中在吸附剂上无定形盐酸氯 卡色林的装载量是20%或更多。
[0030] 10.如项1-7中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中在吸附剂上无定形盐酸氯 卡色林的装载量是30%或更多。
[0031] 11.如项1-7中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中在吸附剂上无定形盐酸氯 卡色林的装载量是40%或更多。
[0032] 12.如项1-11中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中在吸附剂上无定形盐酸 氯卡色林的装载量是65%或更少。
[0033] 13.如项1-11中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中在吸附剂上无定形盐酸 氯卡色林的装载量是60%或更少。
[0034] 14.如项1-11中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中在吸附剂上无定形盐酸 氯卡色林的装载量是55%或更少。
[0035] 15.用至少一种可药用的无机吸附剂稳定的无定形的盐酸氯卡色林的制备方法， 该方法包括步骤(i)至（iv):
[0036] (i)将盐酸氯卡色林溶于质子溶剂、非质子极性溶剂或其混合物中，或者在就地生 成盐酸氯卡色林的情况下将氯卡色林溶于所述质子溶剂、非质子极性溶剂或其混合物中；
[0037] (ii)将至少一种可药用的无机吸附剂加入步骤(i)中得到的溶液中；
[003引（i i i)将步骤(i i)中得到的分散体系混合;并
[0039] (iv)除去溶剂；
[0040] 其中所述至少一种可药用的无机吸附剂可选地在将氯卡色林或盐酸氯卡色林溶 解前分散于所述质子溶剂、非质子极性溶剂或其混合物中。
[0041] 16.如项15中所述的方法，其中在步骤（i)中溶解氯卡色林或盐酸氯卡色林后，在 步骤(ii)中将所述至少一种可药用的无机吸附剂分散。
[0042] 17.如项15或16中所述的方法，其中步骤(i)中的质子溶剂是Cl至C4醇，优选甲醇、 乙醇或2-丙醇。
[0043] 18.如项15-17中任一项中所述的方法，其中步骤（i)中的非质子极性溶剂是面代 的Cl至C4控，优选二氯甲烧，或乙腊。
[0044] 19.如项15-18中任一项中所述的方法，其中步骤（i)是在10-60°C、优选18-30°C、 更加优选20-25°C (室溫）下进行，并且另外其中当步骤（i)中的溶剂是2-丙醇或乙腊时，优 选的溫度是40-60 °C。
[0045] 20.如项15-19中任一项所述的方法，其中所述至少一种可药用无机极性吸附剂是 选自MgO和Si化。
[0046] 21.如项15-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种可药用的无机吸附剂是具 有至少1 SOm^g、优选至少200m2/g的表面积的微粒。
[0047] 22.如项15-21中任一项所述的方法，其中所述至少一种可药用的无机吸附剂是选 自硅胶和烟雾硅胶的Si化。
[004引23.如项15-22中任一项所述的方法，其中硅胶和烟雾硅胶是选自Svloid?和 MJ AerosU 嫩。
[0049] 24.如项15-23中任一项所述的方法，其中Syloid?和Aerosif是选自Syloid? 72 评、Syloid 汲 244 评、Aero 油 @ 200、Aera細麼 300 和 Aerosil 汲 380。
[0050] 25.如项15-21中任一项所述的方法，其中所述至少一种可药用的无机吸附剂是 MgO，其选自 NanoActiVe化MgO。
[0051] 26.如项15-25中任一项所述的方法，其中溶剂是在步骤(iv)中经过滤除去。
[0052] 27.如项15-25中任一项所述的方法，其中溶剂是在步骤（iv)中经蒸发除去，优选 在减压下蒸发。
[0053] 28.药物组合物，其包含如项1-14中任一项所述的稳定的无定形的盐酸氯卡色林 ((R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂革盐酸盐）。
[0054] 29.如项28中所述的药物组合物，其进一步包含至少一种可药用成分。
[0055] 30.如项28或29中所述的药物组合物，其用作药物。
[0056] 31.如项30中所述的药物组合物，其用于肥胖症治疗。
[0057] 32.如项28-31中任一项所述的药物组合物，其配制为用于口服施用。
[005引33.如项28-32中任一项所述的药物组合物，其是W片剂、胶囊、丸剂或锭剂的形 式。
[0059] 34.如项28-33中任一项所述的药物组合物，其每个剂型中包含5-lOOmg、优选7-20mg无定形盐酸氯卡色林。
[0060] 35.如项28-34中任一项所述的药物组合物，其是改良释放(modified re lease)的 剂型。
[0061 ] 详细描述
[0062] 在下文中，本发明将更加详细地描述W对上述各项进行补充。为了解释所用术语 的目的，全部本文所用的术语将解释为与其对于本领域普通技术人员的日常含义一致，除 非在下文中给出了明确定义。
[0063] 为了避免与盐酸氯卡色林的已知结晶形式相关的问题，本发明提供了式1的无定 形的盐酸氯卡色林（（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂辜盐酸盐），
[0064]
12 其用至少一种可药用的无机吸附剂稳定。 2 如本文所用，术语"无定形的盐酸氯卡色林"的含义是盐酸氯卡色林的非结晶形 式，其通过示差扫描量热法化SC)、X-射线粉末衍射(XRPD)分析或通过使用扫描电子显微镜 (SEM)所确定。尤其是，本发明的稳定的无定形盐酸氯卡色林在X-射线粉末衍射图谱上不含 峰，特别是不含盐酸氯卡色林晶型III的特征性XWD峰，表明该盐酸氯卡色林是无定形的。 晶型I的特征性X-射线粉末衍射图谱包括在2目角为11.5 ± 0.2°、14.5 ± 0.2°、16.0 ± 0.2°、 23.0±O . 2°和23.3±0.2°的峰。晶型II的特征性X-射线粉末衍射图谱包括在20角为6.5± 0.2°、12.9±0.2°、17.1 ±0.2°、17.5±0.2°和 18.5±0.2° 的峰。晶型HI的特征性X-射线粉 末衍射图谱包括在20角为13.7±〇.2°、14.9±〇.2°、15.4±〇.2°、16.7±〇.2°和19.2±〇.2° 的峰。晶型IV的特征性X-射线粉末衍射图谱包括在20角为8.9±0.2°、10.7±0.2°、15.3± 0.2°、17.8±0.2° 和 18.3±0.2° 的峰。
[0067] 按照发明人的研究，可能通过将其用无机吸附剂稳定化W提供稳定的无定形盐酸 氯卡色林。如本文所用，术语"无机吸附剂"的含义是其上可W吸附无定形盐酸氯卡色林的 任何无机物质所代表的固体载体，且其是可药用的。将无定形盐酸氯卡色林吸附于无机吸 附剂上是为了将盐酸氯卡色林W其无定形形式稳定化。运样，盐酸氯卡色林不仅简单地沉 积于吸附剂上，而且通过非共价力稳定化，其可W通过本领域已知的方法确认，例如扫描电 子显微镜(沈M)显影或者红外（IR)位移。为了有效地优化稳定效果，该无机吸附剂应当优选 地具有某种表面积和/或孔隙度，W便盐酸氯卡色林可W吸附在吸附剂的外表面和/或内表 面。该无机吸附剂的表面积通常具有至少Im^g、优选至少5(WVg、更加优选至少lOOmVg、甚 至更加优选至少150m^g、且最优选至少200m 2/g的肥T-表面积。该表面积的上限不是必须的 限定，而是通常可W是1000 OmVg或较低、优选SOOOmVg或较低、甚至更加优选1000 mVg或较 低、最优选750m 2/g或较低。上限和下限是完全可组合的，且适合的表面积优选地在100-SOOOmVg范围，更加优选150-1000mVg，甚至更加优选200-750mVg。载体的BET-表面积的测 定可W按照W下文章中所述方法进行:J. Am.化em. Soc. 60，309 (1938)。此外，具有所定义的 肥T-表面的无机吸附剂优选具有至少10 %、20 %、30 %、40 %或60 %的某一程度的孔隙度 (按照DIN EN 623-2测定的开放孔隙度）。合适地，该孔隙度在10-70%范围，优选20-70%， 更加优选30-70%且甚至更加优选40-70%。优选W微粒形式的无机吸附剂的尺寸不特别限 定，可W适合的是W微米或纳米尺度。微粒无机吸附剂可W W单一颗粒或其团聚物存在，优 选地具有20WI1或更小、更加优选15WI1或更小且优选至少5nm、优选至少IOnm的平均粒径(通 过MaIvern确定）。
[0068] 所述无机吸附剂的非限定性的优选实例包括Si化和MgO。优选地，该无机吸附剂是 选自硅胶和烟雾硅胶的二氧化娃，即合成的和无定形的硅胶。该硅胶可W更加优选地选自 Aerosil,例如Aerosil 200、Ae;rosil 300和Aerosil 38(KEvonik Industries);和Syloid, 例如Syloid ALUSyloid 72FP和Syloid 244FP(W.R.Grace&Co.-Conn.)。如果选择氧化儀 作为无机吸附剂，特别优选的M g 0是由具有高孔隙度和大的B E T表面积特征的 Nano Active@Mg〇 代表。
[0069] 通过提供上文所述的无机吸附剂，本发明能够实现盐酸氯卡色林的高装载量。因 此，通过少量的无机吸附剂进行稳定化可能获得无定形盐酸氯卡色林的稳定形式。因此，该 吸附剂的存在对于无定形盐酸氯卡色林最终剂型的体积没有较大影响。
[0070] 如本文所用，无定形盐酸氯卡色林在吸附剂上装载量的百分比按照下式计算：
[0071] 装载量（％) =((所得干燥吸附物的质量)-(在开始时称重的无机吸附剂的质量)/ (所得干燥吸附物的质量)）X 100。
[0072] 装载量还可W通过光谱分析方法测定。
[0073] 尽管该无机吸附剂对盐酸氯卡色林的装载量下限没有特别限定，但通常期望达到 尽可能高的装载量，W便将无机吸附剂对于最终剂型中的含量/体积的影响最小化。优选 地，盐酸氯卡色林的装载量是至少12%，更加优选至少20%，甚至更加优选至少30%，且最 优选至少40%。尽管盐酸氯卡色林的装载量上限没有特别限定，但通常期望达到尽可能高 的装载量，还期望基本上全部盐酸氯卡色林都W吸附于无机吸附剂上的无定形形式存在。 如果装载百分比变得过高，其在个别情况下可能难W实现盐酸氯卡色林W无定形状态完全 吸附于无机吸附剂上的状态。因此，一般优选该装载量的上限是65%或更低、更加优选60% 或更低、甚至更加优选55 %或更低。
[0074] 上文所述本发明的稳定的无定形盐酸氯卡色林可W通过包括步骤(i巧Ij(iv)的方 法获得：
[0075] (i)将盐酸氯卡色林溶于质子溶剂、非质子极性溶剂或其混合物中，或者在就地生 成盐酸氯卡色林的情况下将氯卡色林溶于所述质子溶剂、非质子极性溶剂或其混合物中；
[0076] (ii)将至少一种可药用的无机吸附剂加入步骤(i)中得到的溶液中；
[0077] (iii)将步骤(ii)中得到的分散体系混合;并
[0078] (iv)除去溶剂。
[0079] 尽管还有可能所述至少一种可药用的无机吸附剂可选地最初分散于质子溶剂、非 质子极性溶剂或其混合物中，然后将氯卡色林或盐酸氯卡色林溶于所得分散体系中，但优 选地是，在步骤(i)中溶解氯卡色林或盐酸氯卡色林后，在步骤(ii)中将至少一种可药用的 无机吸附剂分散。
[0080] 该质子溶剂、非质子剂型溶剂或其混合物不特别限定，只要其是能够溶解盐酸氯 卡色林而不溶解该无机吸附剂的溶剂或溶剂混合物即可。如本文所用，术语"非质子溶剂" 的含义是不能容易地提供氨原子作为质子化+)的任何溶剂，即非酸性的。非质子溶剂的非 限定性实例包括C此亂。如本文所用，术语"质子溶剂"的含义是包含一个或多个能够氨键合 且能够容易地作为质子化+)被提供的不稳定的氨原子的任何溶剂。质子溶剂的非限定性实 例包括醇类。
[0081] 由于有利的是能够W高浓度溶解盐酸氯卡色林而又不溶解无机吸附剂(其优选地 选自上文所述的二氧化娃和/或MgO),用于步骤（i)中的质子溶剂适合地是Cl至C4醇，最优 选甲醇、乙醇或2-丙醇。用于步骤（i)中的非质子极性溶剂优选地是面代的Cl至C4控，例如 二氯甲烧、1,2-二氯乙烧，或乙腊，更加优选二氯甲烧。考虑到在较低危险/毒性条件下更加 环境友好和经济的方法，优选利用醇类媒介，优选甲醇、乙醇或2-丙醇。
[0082] 步骤（i)的条件不是必须限定，且步骤（i)可W在任何适合的溫度下进行。优选该 溫度低于溶剂或溶剂混合物的沸点。在环境和经济方面，优选使用在10-60°C范围的溫度， 优选18-30°C，最优选室溫(r.t.;20-25°C)，如果使用2-丙醇或乙腊作为溶剂，优选的溫度 更高，例如40-60°C。在氯卡色林W游离碱溶解的情况下，该游离碱优选地通过加入提供氯 化氨的溶液转化为盐酸盐。
[0083] 此外，在步骤(ii)中加入的无机吸附剂可W与上文所述相同。优选地，该无机吸附 剂是选自上文所述的烟雾硅胶或硅胶，其选自Aero础霞或Syloid?系列或具有大的表面 积的多孔MgO，优选 。
[0084] 步骤（iii)没有特别限定，且所述混合可W通过常规混合装置完成，例如揽拌器、 超声波浴等。该混合时间没有特别限定，且可W根据溶剂、盐酸氯卡色林的浓度和无机吸附 剂的种类和量进行适合的调整。优选地调整该混合时间W确保盐酸氯卡色林在无机吸附剂 上的均匀分布。通常情况下，该混合在几分钟内进行。混合时间的上限没有特别限定。但是， 不需要额外的混合时间，因为额外的混合并不有助于进一步提高均匀度。通常情况下，1小 时的混合时间足够达到满意的结果，而混合时间优选地不超过45分钟。优选地，该混合时间 是在5-45分钟范围，更加优选10-40分钟。
[0085] 溶剂可W在步骤（iv)中使用任何已知方法除去。优选地，溶剂通过过滤或蒸发或 通过蒸发和过滤的组合除去。
[0086] 在不是全部溶于溶剂中的盐酸氯卡色林都吸附于无机吸附剂上的情况下，其多余 的量将在过滤除去溶剂后留在滤液中。运些包含于滤液中的盐酸氯卡色林可W优选地回收 用于随后的无机吸附剂装载。
[0087] 优选地，溶剂经蒸发在步骤（iv)中除去。运是因为蒸发方法能够达到盐酸氯卡色 林在无机吸附剂的更高装载量。为了实现全部W无定形状态吸附于无机吸附剂上的盐酸氯 卡色林的高装载量，优选W使溶剂或溶剂混合物缓慢蒸发的方式进行蒸发，适当地持续至 少10分钟的时间（蒸发时间），优选至少30分钟，进一步优选至少50分钟，进一步优选至少70 分钟，进一步优选至少100分钟，进一步优选至少120分钟，更加优选持续至少2.5小时的时 间。在本发明的上下文中，"蒸发时间"对应于蒸发至少80%、进一步优选至少90%、且进一 步优选至少95%溶剂所需要的时间。溶剂蒸发太快可能导致例如盐酸氯卡色林的共沉淀物 的形成，其将不会吸附于载体上并且其将W无定形或结晶颗粒的形式。缓慢除去溶剂具有 优点，即，不需要不经济、复杂且繁冗的处理步骤，相反，运些步骤则是达到快速去除溶剂所 必需的。此外，缓慢去除溶剂使得具有在盐酸氯卡色林的稳定性和溶解度方面的改善性质 的稳定的吸附物形成。
[0088] 用至少一种无机吸附剂稳定的无定形盐酸氯卡色林优选地W固体干燥状态制备。 如果在步骤(iv)中过滤和/或蒸发后溶剂残留于吸附物中，优选地通过任何常规干燥方式 进行干燥步骤而除去溶剂至可药用水平。如果进行干燥步骤，该步骤优选地在溫和条件下 进行，更加优选在减压下进行。优选地，在步骤(iv)中的蒸发是W不需要额外的干燥步骤就 得到固体干燥产物的方式进行。
[0089] 此外，本发明设及包含上文所述的稳定的盐酸氯卡色林的药物组合物。本发明还 设及该药物组合物作为药物的用途，W及尤其是设及用于治疗肥胖症的用途。术语"药物组 合物"的含义是包含适合向哺乳动物(优选人)施用的由无机吸附剂稳定的无定形盐酸氯卡 色林的任何混合物或溶液，其用于预防、治疗或控制哺乳动物罹患的特定疾病或病症。
[0090] 在其它优点中，本发明的稳定的无定形盐酸氯卡色林使得制备包含盐酸氯卡色林 的改良释放的剂型更加容易。在改良释放的剂型中，盐酸氯卡色林可W历经相对长的时间 逐渐释放，使得药物与即释剂型（immediate release)相比在血流中W长时间和更加均一 的浓度保持。需要包含盐酸氯卡色林的改良释放的剂型，因为其解决了盐酸氯卡色林已知 的副作用，例如在易感个体中引起镇静作用的倾向。
[0091] 在本发明中，术语"改良释放(modified release)" -般如美国药典(USP)所定义 的使用。优选地，包含本发明的稳定的无定形盐酸氯卡色林的改良释放的剂型是那些其药 物释放特性达到即释剂型不能提供的治疗或方便目的的剂型。一般而言，即释(IR)剂型在1 小时或更短时间内释放至少70%的药物。术语"改良释放"可W包括延迟释放（delayed release)、延长释放（prolonged release)、持续释放（sustained release)、延时释放 (extended release)和/或控制释放。延迟释放通常是指药物（即盐酸氯卡色林)在施用后 没有立即释放，而是在较晚的时间释放、优选在施用后两小时内释放低于10%。延长释放通 常是指药物（即盐酸氯卡色林）W比IR剂型历经更长时期吸收的方式提供，优选约2-24小 时，特别是3-12小时。持续释放通常是指药物（即盐酸氯卡色林）的初始释放足W在施用后 迅速(优选在施用后两小时内）提供治疗剂量，并且随后在延长的时期(优选约3-18小时、特 别是4-8小时后)逐渐释放。延时释放通常是指缓慢的药物（即盐酸氯卡色林)释放，使得血 浆浓度维持在治疗水平持续6-36小时之间的时期，优选8-24小时。控制释放剂型通常W恒 定的速率释放药物（即，盐酸氯卡色林)并提供基本上随时间保持不变的血浆浓度。从本发 明的固体分散体系开始的多种改良释放的剂型的制备完全在本领域技术人员的能力范围 内，如标准的药学教科书例如制药工艺百科全书化ncyclopedia of Pharmaceutical technology)中所示例。
[0092] 所述药物组合物优选的制剂可W是口服剂型，且特别优选固体制剂，例如胶囊、片 剂、丸剂和锭剂。
[0093] 本发明的稳定的无定形盐酸氯卡色林可W直接W粉末(微粉化的颗粒)或颗粒使 用，或者其可W与一种或多种可药用成分组合在一起，通过将所述组分混合并任选地将其 精细粉碎，随后填充胶囊(包括例如硬胶囊或软胶囊）、或压制片剂、丸剂或锭剂。任选地，可 在压制形成丸剂后施加包衣。
[0094] 在优选的实施方案中，所述药物组合物是固体口服剂型，特别是延时释放的固体 口服剂型。
[0095] 用于多种制剂类型的可药用成分是熟知的，并且可W是例如粘合剂(例如天然或 合成的聚合物）、赋形剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂和/或助表面活性剂、增甜剂和其它矫 味剂、包衣物质、防腐剂、染料、增稠剂、填充剂、佐剂、抗微生物剂和用于不同制剂类型的载 体。本领域普通技术人员可W根据剂型所具体需要的特性，通过常规试验选择一种或多种 上述成分并且没有任何过分负担。各种成分所用的量可W在本领域常规范围内变化。W下 参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和成分(参见化e Han化ook of Pharmaceutical Excipients,第4片反，Rowe等人编辑:,American Pharmaceuticals Association(2003);和 Remington:the Science and Practice of Pharmacy,第20片反，Gennaro编车茸，Lippincott Williams&Wilkins(2000)。
[0096] 粘合剂的实例包括黄著树胶、阿拉伯胶、淀粉、明胶和生物可降解聚合物，如二簇 酸的同-或共-聚醋、締基二醇、聚締基二醇和/或脂肪族径基簇酸;二簇酸的同-或共-聚酷 胺、締基二胺和/或脂肪族氨基簇酸;相应的聚醋-聚酷胺-共-聚物、聚酢、聚原酸醋、聚麟腊 和聚碳酸醋。该生物可降解聚合物可W是直链、支链或交联的。特定的实例是聚乙醇酸、聚 乳酸和聚-d 丙交醋/乙交醋。聚合物的其它实例是水溶性聚合物，例如聚氧締控(聚氧乙 締、聚氧丙締及其混合聚合物）、聚丙締酷胺和径基烷基化的聚丙締酷胺、聚马来酸及其醋 或酷胺、聚丙締酸及其醋或酷胺、聚乙締醇及其醋或酸、聚乙締基咪挫、聚乙締化咯烧酬，W 及天然聚合物如壳聚糖、角叉菜胶或透明质酸。
[0097] 可用于本发明药物组合物的适合的崩解剂包括例如淀粉、离子交换树脂，例如 Amberlite、交联的聚乙締化咯烧酬、改性纤维素胶，例如交联簇甲基纤维素纳、簇甲基淀粉 钢、簇甲基纤维素钢、十二烷基硫酸钢、改性玉米淀粉、微晶纤维素、娃酸儀侣、海藻酸、藻酸 盐和粉状纤维素。
[0098] 可用于本发明药物组合物的适合的润滑剂包括例如硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬脂酸、 滑石、聚乙二醇、十二烷基硫酸钢和十二烷基硫酸儀。
[0099] 表面活性剂可W是阴离子型、两性或中性型。表面活性剂的实例是卵憐脂、憐脂 类、辛基硫酸醋、癸基硫酸醋、十二烷基硫酸醋、十四烷基硫酸醋、十六烷基硫酸醋和十八烧 基硫酸醋，1-酷基氨基-乙烧-2-横酸，例如1-辛酷基氨基乙烧-2-横酸、1-癸酷基-氨基乙 烧-2-横酸、1-十二酷基氨基乙烧-2-横酸、1-十四酷基氨基乙烧-2-横酸、1-十六酷基氨基 乙烧-2-横酸和1-十八酷基氨基乙烧-2-横酸，W及牛横胆酸和牛横脱氧胆酸、胆汁酸类及 其盐，例如胆酸、去氧胆酸和甘胆酸钢，癸酸钢或月桂酸钢、油酸钢、十二烷基硫酸钢、十六 烷基硫酸钢、硫酸化藍麻油和下二酸二辛醋横酸钢、挪油酷胺丙基甜菜碱和十二烷基甜菜 碱、脂肪族醇类、胆固醇类、单或二硬脂酸甘油醋、单-或二油酸甘油醋和单-或二栋桐酸甘 油醋和聚氧乙締硬脂酸醋。
[0100] 包衣物质的实例是明胶、蜡、虫胶或生物可降解聚合物。
[0101] 防腐剂的实例是对径苯甲酸甲醋、丙醋或下醋、对径苯甲酸丙締醋、山梨酸、S氯 叔下醇、苯酪、硫柳隶、山梨酸钟、甘油、丙二醇、半脫氨酸和/或甲硫氨酸。
[0102] 增稠剂的实例是合成聚合物、脂肪酸和脂肪酸盐和醋W及脂肪族醇。
[0103] 填充剂的实例包括糖果剂的糖、可压缩的糖、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、 甘露糖、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨醇、薦糖和滑石。
[0104] 本发明的制剂还可W包含等渗试剂，例如糖、缓冲剂或氯化钢。
[0105] 适合的剂型包括固体剂型，例如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、小药囊、含片和锭剂。
[0106] 胶囊剂通常在胶囊内包含固体组合物，该胶囊可W由明胶或其它常规包封材料制 成。片剂和散剂可W被包衣，例如用肠溶衣包衣。肠溶衣包衣的散剂剂型可W具有包衣，所 述包衣包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、径丙基甲基纤维素邻苯二甲酸醋、聚乙締醇邻苯二甲 酸醋、簇甲基乙基纤维素、苯乙締和马来酸的共聚物、甲基丙締酸和甲基丙締酸甲醋的共聚 物等，并且如果需要，它们可W与适合的增塑剂和/或伸展剂一起使用。包衣片剂可W在片 剂的表面具有包衣，或者可W是包含具有肠溶包衣的粉末或颗粒的片剂。
[0107] 如上文所述，为了实现在胃肠道中与体液接触的API的更加可控的释放，并提供在 胃液中基本恒定和有效的API水平，还可W从本发明的稳定的无定形盐酸氯卡色林制备改 良释放的制剂。为此目的，本发明的稳定的无定形盐酸氯卡色林可W包埋在生物可降解聚 合物、水溶性聚合物或两者的混合物W及任选的合适表面活性剂的聚合物基质中。在本文 中包埋的含义是在聚合物基质中渗入微粒。改良释放的制剂还可W通过已知的分散体或乳 剂包衣技术将分散的微粒或乳化的微滴进行包封获得。
[0108] 本发明进一步设及固体口服剂型，例如片剂，其可W通过包括W下步骤的湿法制 粒制备：
[0109] (a)将本发明的稳定的无定形固体盐酸氯卡色林与一部分稀释剂干燥混合，
[0110] (b)通过将粘合剂和润湿剂在适合的溶剂中溶解来制备粘合剂溶液，
[0111] (C)将步骤(b)的粘合剂溶液喷洒在步骤(a)中获得的混合物上，
[0112] (d)将所得颗粒干燥并将其过筛，
[0113] (e)将所得颗粒与剩余部分的稀释剂和崩解剂混合，
[0114] (f)向该混合物中加入任选的助流剂和/或任选的润滑剂，
[0115] (g)将所得混合物压制成片剂，并
[0116] 化)将所得片剂进行薄膜包衣。
[0117] 本文公开的湿法制粒方法的步骤(b)中适合的溶剂是：例如水、乙酸、丙酬、茵香 酸、1-下醇、2-下醇、乙酸下醋、叔下基甲基酸、枯締、二甲基亚讽、乙醇、乙酸乙醋、乙酸、甲 酸乙醋、甲酸、庚烧、乙酸异下醋、乙酸异丙醋、乙酸甲醋、3-甲基-1-下醇、甲基乙基酬、甲基 异下基酬、2-甲基-1-丙醇、戊烧、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙醋和四氨巧喃。
[011引本发明的制剂通常包含5-lOOmg、优选7-20mg、更加优选约IOmg氯卡色林。
[0119] 本发明的其它目的、特征、优点和方面通过W下描述将对技术人员变得显而易见。 但是，应当理解，该说明书和W下具体实施例，即使指明本发明优选的实施方案，也仅为了 解释说明提供。通过阅读说明书和本公开物的其它部分，所公开的发明的主旨和范围内的 许多变化和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
[0120] 本发明通过W下实施例进行说明，其不应解释为限定范围。 实施例
[0。。分析方法:
[01。] X-射线粉末衍射(XRPD)
[0123] X-射线粉末衍射图（XRPD)是使用装配了 W传输几何学的0/0偶联的测角仪、具有 孔板支架的可由程序控制的XYZ位移台、Cu-Kai,2福射源(波长0.15419nm)和固态PIX'cel检 测器的PRO衍射仪(PANal^ical ,Almelo,荷兰)获得。衍射图在环境条件下在管电 压45kV、管电流40mA下记录，采用步长0.013° 2目，每步40s(255个通道），角度范围2°到40° 2 9。20值的典型精确度为约±0.2° 20的范围。因此，出现在5.0° 20的衍射峰可在标准条件下 在X-射线衍射仪上出现在4.8-5.2° 2目之间。
[0124] 示差扫描量热法(DSC)
[01巧]DSC热分析图使用Mettler Toledo DSC822e示差扫描热量计获得。将样品（1-IOmg)放置在有孔的未密封的侣盘中，并WlOtVmin的速率在从30°C到250°C的溫度范围加 热。
[012W 扫描电子显微镜检查
[0127] 将样品包埋在具有双面粘附胶带的接头（stubs)上，在高真空瓣射涂层机化eica EM SCD 500)中瓣射涂覆3皿金层。使用扫描电子显微镜(JSM FE沈M 7001 Jeol,东京，日 本），采用次级电子成像(SEI)检测器和不同的放大倍数(100-20 OOOx)分析表面形貌。使用 2kV的加速电压和5mm的操作距离。
[0128] 实施例l:(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂.萃-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(乂 emsil?2〇〇)上的吸附
[0129] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧(25mL)中的（R)-S-氯-1-甲基- 2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂革-3-鐵氯化物(400mg)。随后加入AerQ細@'200(Ig)，并 将混悬液在室溫下揽拌15分钟。滤出固体，用二氯甲烧洗涂(2X5mL)，在真空下干燥W获得 吸附物（1.19g; 16%装载量）。将吸附物用DSC和XPRD分析进行鉴定，其中在检测限内仅有无 定形物质被检测到。将滤液浓缩并回收该盐。
[0130] 实施例2: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂萃-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶（Syl〇id?72FP)上的吸附
[0131] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧(20mL)中的（R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯并[d]氮杂肇-3-鐵氯化物(200mg)。加入Syk)id?72FP( Ig)，并将混悬 液在室溫下揽拌15分钟。滤出固体，用二氯甲烧洗涂(2X5mL)，在真空下干燥W获得吸附物 (1.16g; 14%装载量）。将吸附物用DSC和XPRD分析进行鉴定，其中在检测限内仅有无定形物 质被检测到。将滤液浓缩，用于回收该盐。
[0132] 实施例3: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂.^-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(Syl〇id?72FP)上的吸附
[0133] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧(IOOmL)中的(R)-S-氯-1-甲基- 2.3.4.5- 四氨-1护苯并[(1]氮杂.輩-3-鐵氯化物(3.5旨）。加入8式1〇1少6 72。？(4.9旨），并将混 悬液在室溫下揽拌30分钟。然后将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得干的吸 附物(8.35g; MO %装载量）。将吸附物用DSC和常规XPRD分析进行鉴定，其中在检测限内仅 有无定形物质被检测到。还检验了所得干燥物质根据参照样品（盐酸氯卡色林结晶形式)的 胁迫稳定性，未检测到对溫度效应(60°C )、湿度效应(29-75%相对湿度)和氧化胁迫(氧气 氛)的敏感性。W吸附物形式的盐酸氯卡色林的含量测定在胁迫条件下未发生改变。
[0134] 实施例4:(1〇-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂.；^-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(Svl〇kl?72FP)上的吸附
[0135] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧(SmL)中的（R)-S-氯-1-甲基-2， 3，4， 5_四氨-IH-苯并[d]氮杂華-3-鐵氯化物(3OOmg)。分批加入Syloicl? 72FP(3OOmg)，并 将混悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得干 的吸附物(595mg;50%装载量）。将吸附物用DSC分析进行鉴定，其中在检测限内仅有无定形 物质被检测到。
[0136] 实施例5: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂.^-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(Syl〇id?244FP)上的吸附
[0137] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧(IOOmL)中的(R)-S-氯-1-甲基- 2.3.4.5- 四氨-IH-苯并[d]氮杂革-3-鐵氯化物（3.5g)。加入Syl〇id?244FP(7g)，并将混 悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下蒸发，并在真空下干燥W获得干的吸附物 (10.45g; 33%装载量）。将吸附物用DSC和常规XPRD分析进行鉴定，其中在检测限内仅有无 定形物质被检测到。还检验了所得干燥物质根据参照样品(盐酸氯卡色林结晶形式)的胁迫 稳定性，未检测到对溫度效应(60°C)、湿度效应(29-75%相对湿度)和氧化胁迫(氧气氛)的 敏感性。W吸附物形式的盐酸氯卡色林的含量测定在胁迫条件下未发生改变。
[0138] 实施例6: (R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯并[d]氮杂韋-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(Syl〇kl?244FP)上的吸附
[0139] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧（IOmL)中的（R)-S-氯-1-甲基- 2.3.4.5- 四氨-lH-苯并[d]氮杂萃-3-鐵氯化物（500mg)。分批加入Sy1okl?244FP (700mg)，并将混悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空下干 燥W获得干的吸附物（1.14g; >39 %装载量）。将吸附物用DSC和XPRD分析进行鉴定，其中在 检测限内有无定形物质被检测到。
[0140] 实施例7:(1〇-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂革-3-鐵氯化物在作 为固体载体的氧化儀上的吸附
[0141] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧（IOmL)中的（R)-S-氯-1-甲基- 2.3.4.5- 四氨-IH-苯并[d]氮杂華-3-鐵氯化物（ig)。加入NanoActive?氧化儀(2g)，并 将混悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下蒸发，并在真空下干燥W获得干的吸 附物(2.95g; >32%装载量）。将吸附物用DSC和XPRD分析进行鉴定，其中在检测限内仅有无 定形物质被检测到。
[0142] 实施例8:(1〇-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂華-3-鐵氯化物在作 为固体载体的氧化儀上的吸附
[0143] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧（IOmL)中的（R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-1H-苯并[d]氮杂萃-3-鐵氯化物(400mg)。加入NanoActive?氧化儀(1邑）， 并将混悬液在室溫下揽拌15分钟。滤出固体，用二氯甲烧洗涂(2X5mL)，在真空下干燥W获 得吸附物（1.20g; 17%装载量）。将吸附物用DSC和XPRD分析进行鉴定，其中在检测限内仅有 无定形物质被检测到。将滤液浓缩，用于回收氯卡色林。
[0144] 实施例9: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂.華-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(:Syl〇icl?72FP)上的吸附
[0145] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧(8血）中的（R)-S-氯-1-甲基-2， 3，4， 5_四氨-IH-苯并[d ]氮杂革-3-鐵氯化物（3OOmg)。分批加入Sy!md? 72FP (1.诚），并 将混悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得干 的吸附物（1.42g; 16%装载量）。将吸附物用DSC和XPRD分析进行鉴定，其中在检测限内仅有 无定形物质被检测到。
[0146] 实施例10: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂革-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(Syl〇ki?244FP)上的吸附
[0147] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在二氯甲烧（IOmL)中的（R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯并[d]氮杂輩-3-鐵氯化物（300mg)。分批加入Syloid? 244FP(1.2g)， 并将混悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得 干的吸附物（1.45g; 83 %吸附；17 %装载量）。将物质用DSC和XPRD进行鉴定，其中在检测限 内仅有无定形物质被检测到。
[014引实施例11: (R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂華-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(Syl〇kl?72FP)上的吸附
[0149] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在乙醇（IOmL)中的(R)-S-氯-1-甲基-2,3， 4.5- 四氨-IH-苯并[d]氮杂.華-3-鐵氯化物（300mg)。分批加入Syl〇id?72FP(lg)，并将混 悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得干的吸 附物（1.25g; 20 %装载量）。将物质用DSC和常规XPRD分析进行鉴定，其中在检测限内仅有无 定形物质被检测到。
[0150] 实施例12: (R)-S-氯-1-甲基-2,3，4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂:^-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(Syloid?72FP)上的吸附
[0151] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在甲醇(8血)中的(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4， 5_四氨-IH-苯并[d]氮杂革- 3-鐵氯化物(2〇Omg)。分批加入Syl〇kl?72FP(8〇Omg)，并将混 悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得干的吸 附物(945mg)。将物质用DSC和常规XPRD分析进行鉴定，其中在检测限内仅有无定形物质被 检测到。还检验了所得干燥物质根据参照样品（盐酸氯卡色林结晶形式）的胁迫稳定性，未 检测到对溫度效应(60°C )、湿度效应(29-75 %相对湿度)和氧化胁迫(氧气氛)的敏感性。W 吸附物形式的盐酸氯卡色林的含量测定在胁迫条件下未发生改变。
[0152] 实施例13: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂萃-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(Syl〇kl?244FP)上的吸附
[0153] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入溶解在乙醇（IOmL)中的(R)-S-氯-1-甲基-2,3， 4.5- 四氨-IH-苯并[d]氮杂萃-3-鐵氯化物(200mg)。分批加入没yl〇id?244FP(800mg)，并将 混悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得干的 吸附物(995mg;20%装载量）。将物质用DSC和常规XPRD进行鉴定，其中在检测限内仅有无定 形物质被检测到。
[0154] 实施例14: (R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯并[d]氮杂筹:-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(SyMd?72评)上的吸附
[0155] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮 杂萃-3-鐵氯化物(300mg)，该氯化物是混悬在2-丙醇中（25mL)并在40-45°C缓慢加热W得 到澄清溶液。分批加入Syl:〇id?72FP(lg)，并将混悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在 减压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得干的吸附物（1.29g)。将物质用DSC和XRD进行鉴 定，其中在检测限内仅有无定形物质被检测到。
[0156] 实施例15: (R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂,革-3-鐵氯化物在作 为固体载体的硅胶(Syl〇id?72FP)上的吸附
[0157]在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮 杂華-3-鐵氯化物(300mg)，该氯化物是混悬在乙腊中（30mL)并在50-55°C缓慢加热W得到 澄清溶液。分批加入Syloid? 72FP( Ig)，并将混悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减 压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得干的吸附物（1.29g)。将物质用DSC和XRD进行鉴定， 其中在检测限内仅有无定形物质被检测到。
[015引实施例16:直接一锅法制备(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯并[d]氮杂肇- 3-鐵氯化物在醇介质中在作为固体载体的硅胶(Syloid?72FP)上的吸附物
[0159] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入液体的（R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-IH-苯 并[d]氮杂革游离碱(293mg)，该氯化物是溶解在乙醇或甲醇（15mL)中的。随后，将盐酸的乙 醇或甲醇溶液(1.44ml的1.25M HCl)缓慢加入，并将溶液揽拌20分钟。分两批加入Syloid? 72FP( 1.05g )，并将混悬液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空 下干燥W获得干的吸附物（1.32g)。将物质用DSC和常规XRD进行鉴定，其中在检测限内仅有 无定形物质被检测到。
[0160] 实施例17:直接一锅法制备(R)-S-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氨-1护苯并[(1]氮杂革- 3-鐵氯化物在氯化溶剂中在作为固体载体的硅胶(Syloi:d?72FP)上的吸附物
[0161] 在装有磁力揽拌棒的烧瓶中加入液体的（R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氨-IH-苯 并[d]氮杂革游离碱(195mg)，该氯化物是溶解在二氯甲烧中的（15mL)。随后，将盐酸的水溶 液（1.25ml的IM肥1)缓慢加入，并将所得的两相系统剧烈揽拌30分钟。分离各相，将有机相 用Mg2S〇4干燥，随后将其滤出。接着分两批将Syl〇id?72FP(960mg)加入溶液中，将该混悬 液在室溫下揽拌30分钟。接着将溶剂在减压下缓慢蒸发，并在真空下干燥W获得干的吸附 物(1.32g)。将物质用DSC和常规XRD进行鉴定，其中在检测限内仅有无定形物质被检测到。
[0162] 值得注意的是，上述实施例1-17的常规评价掲示，在检测限之内，确认氯卡色林W 无定形状态被完全吸附至无机吸附剂中。
[0163] 对比实施例1:通过快速溶剂蒸发制备盐酸氯卡色林
[0164] 向IOOmL圆底烧瓶中加入氯卡色林游离碱（1.92g,9. Slmmol)、25mL二氯甲烧和氯 化氨溶液（15. OOmmol)。将混合物在室溫下揽拌5分钟，在旋转蒸发仪中蒸发溶剂。将固体残 余物溶解在25mL二氯甲烧中，用氯化氨溶液（15. OOmmol)处理。将该混合物在室溫下揽拌5 分钟，在旋转蒸发仪中快速蒸发溶剂(700到20mbar，4(TC)，得到结晶的盐酸氯卡色林(晶型 II和III)，为浅澄红色粉末(2.22邑，9.56111111〇1，97%产率，图1)。
[0165] 对比实施例2:结晶的盐酸氯卡色林的冻干
[0166] 将100g按照实施例1制备的结晶的盐酸氯卡色林溶解在6. OmL双蒸水和0.7mL乙醇 中。将该均质溶液在液氮浴中快速冷冻，随后在-40°C和0.2-0.4mbar冷冻干燥20小时，再次 得到结晶的盐酸氯卡色林。
【主权项】
1. 式1的无定形的盐酸氯卡色林（（R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1!1-苯并[(1]氮杂革 盐酸盐）'.WT X .爲..z / 其用至少一种可药用的无机吸附剂稳定。2. 如权利要求1中所述的无定形盐酸氯卡色林，其中所述至少一种可药用的无机吸附 剂是选自MgO和Si02，其优选地选自选自硅胶和烟雾硅胶。3. 如权利要求1或2中所述的无定形盐酸氯卡色林，其中所述至少一种可药用的无机吸 附剂是具有至少150m2/g、优选至少200m 2/g的表面积的微粒。4. 如权利要求1-3中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中硅胶和烟雾硅胶是选自 Syloid?，优选Syloid?72FP或Syloid?244FP，以及Aerosil?，优选 Aerosil?2〇〇、 Aerosil⑧ 300 和 Aerosil?380。5. 如权利要求1-3中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中所述至少一种可药用的 无机吸附剂是选自IVan0Aeth6. 如权利要求1-5中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中在吸附剂上无定形盐酸 氯卡色林的装载量是12%或更多，优选20%或更多，更优选30%或更多，甚至更优选40%或 更多。7. 如权利要求1-6中任一项所述的无定形盐酸氯卡色林，其中在吸附剂上无定形盐酸 氯卡色林的装载量是65 %或更少，优选60 %或更少，更优选55 %或更少。8. 用至少一种可药用的无机吸附剂稳定的无定形的盐酸氯卡色林的制备方法，该方法 包括步骤(i)至（iv): (i) 将盐酸氯卡色林溶于质子溶剂、非质子极性溶剂或其混合物中，或者在就地生成盐 酸氯卡色林的情况下将氯卡色林溶于所述质子溶剂、非质子极性溶剂或其混合物中； (ii) 将至少一种可药用的无机吸附剂加入步骤(i)中得到的溶液中； (i i i)将步骤(i i)中得到的分散体系混合;并 (iv)除去溶剂； 其中所述至少一种可药用的无机吸附剂可选地在将氯卡色林或盐酸氯卡色林溶解前 分散于所述质子溶剂、非质子极性溶剂或其混合物中。9. 如权利要求8中所述的方法，其中步骤(i)中的质子溶剂是C1至C4醇，优选甲醇、乙醇 或2-丙醇，和/或其中步骤(i)中的非质子极性溶剂是卤代的C1至C4烃，优选二氯甲烷，或乙 臆。10. 如权利要求8或9中所述的方法，其中步骤(i)是在10-60°C、优选18-30°C、更加优选 20-25Γ (室温)下进行，其中如果步骤（i)中的质子溶剂是2-丙醇或者步骤（i)中的非质子 溶剂是乙腈时，优选的温度是40_60°C。11. 如权利要求8-10任一项所述的方法，其中所述至少一种可药用的无机吸附剂如权 利要求2-5中任一项所定义。12. 如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中溶剂是在步骤(iv)中经过滤除去，或者 其中溶剂是在步骤(iv)中经蒸发除去，优选在减压下蒸发。13. 药物组合物，其包含如权利要求1-7中任一项所述的稳定的无定形的盐酸氯卡色林 ((1〇-8-氯-1-甲基_2,3,4,5-四氢-1!1-苯并[(1]氮杂革盐酸盐），其任选地还包含至少一种 可药用成分。14. 如权利要求13中所述的药物组合物，其用作药物，优选用于肥胖症治疗。15. 如权利要求14或15所述的药物组合物，其配制为用于口服施用，优选以片剂、胶囊、 丸剂或锭剂的形式，和/或 其中所述药物组合物优选每个剂型包含5-100mg、更优选7-20mg的无定形盐酸氯卡色 林。
【文档编号】C07D223/16GK105873905SQ201480072172
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年11月4日
【发明人】G·斯塔夫伯, J·克吕佐
【申请人】斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司