作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及杂环化合物及其在疗法中的用途，所述杂环化合物为具有人中性白细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶酮衍生物。
【专利说明】作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氨H性并略暗衍 生物 发明领域
[0001] 本发明设及杂环化合物及其在疗法中的用途，所述杂环化合物为具有人中性白细 胞弹性蛋白酶抑制特性的喀晚酬衍生物。
[0002] 发明背景
[0003] 人中性白细胞弹性蛋白酶化NE)是32kDa丝氨酸蛋白酶，其存在于中性白细胞的嗜 苯胺蓝颗粒中。其在宽范围细胞外基质蛋白，包括纤维连接蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖、类 型HI和类型IV胶原W及弹性蛋白的降解中发挥作用(Bieth，G. In Regulation of Mahix accumulation，Mecham，R.P.(Eds)，Academic Press，NY，USA 1986,217-306) oHNE长期 W来 被认为在经由组织结构蛋白的降解来修复和处理受损组织的体内平衡中发挥重要作用。其 也设及通过细菌体的降解防御细菌入侵。除了其对基质组织的效果之外，H肥还牵设于IL-8 基因表达的上调W及诱导IL-8自肺上皮细胞释放。在烟草烟雾暴露诱导的慢性梗阻性肺病 动物模型中，H肥的小分子抑制剂和蛋白质抑制剂均抑制炎性反应和气肿的发展(Wright， J.L.等人 Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002 ,166,954-960; Churg，A.等人， Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003,168,199-207)。从而，在特征为中性白细胞内流的慢性 呼吸系统疾病中，HNE在基质破坏和放大炎性反应中均可挥发作用。确实，HNE据信在数种肺 病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纤维化(CF),急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺气肿，肺 炎和肺纤维化中发挥作用。其是也牵设于牵设组织重塑的数种屯、血管疾病中，例如屯、力衰 竭和急性屯、肌梗死后缺血性组织伤害的产生。
[0004] COPD是涵盖S种不同病理学病症的涵盖性术语(umbrella term),其全都导致对 气流的限制：慢性支气管炎，气肿和小气道疾病。一般地，=种全都不同程度地存在于患 COPD的患者中，并且S种全都可W归因于中性白细胞介导的炎症，其得到COPD患者的支气 管肺泡渗漏（BAL)流体中观察到的增加的中性白细胞数量的支持（Thompson，A . B .; Dau曲ton,D.;等人Am.Rev.Respir.Dis. 1989,140,1527-1537) XOPD中的主要病原决定因 素长期W来被认为是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也称为"弹性酶:抗弹性酶假设"），其中HNE和 内源抗蛋白酶比如Ol-抗膜蛋白酶(al-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前弹力素 的不平衡导致COPD的各种炎性病症。患蛋白酶抑制剂al-抗膜蛋白酶的遗传缺失的个体发 展出严重性随时间增加的气肿化 aurrell，C.B. ; Erikkson, S Scand. J. Cl in. Invest. 1963 15,132-140)。因此，过量的H肥是破坏性的，其导致肺形态分解、损失弹性和肺中导气管中 肺泡附着点的破坏(气肿），并且同时增加微脉管渗透性和粘液高分泌(慢性支气管炎）。
[0005] 几种人中性白细胞抑制剂具有迄今为止本领域中公开的需求，特别地，国际专利 申请号W02011/110858和W02011/110859描述了一些具有人中性白细胞弹性蛋白酶抑制特 性的喀晚衍生物及其在疗法中的用途。
[0006] 尽管迄今为止如上述报道的公开了几种H肥抑制剂，但是对另外的H肥抑制剂仍然 存在需求特别地，对被赋予高HNE酶抑制效能的另外的HNE抑制剂仍然存在需求。特别有利 的是还可W鉴定另外的H肥抑制，它们被赋予高H肥酶抑制效能并且显示作为吸入治疗的适 合的研发((16￥61〇9曰13；[1；[17)特性。
[0007]本发明通过提供本发明的化合物解决了上述举出的需求。
[000引发明概述
[0009]本发明提供新化合物，其为H肥抑制剂且用于治疗其中H肥活性起作用的疾病或病 症。
[0010] 发明详述
[0011] 在一个方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0012]
[0013] 其中
[0014] A、B和D独立地是CH或N;
[0015] 化选自：
[0016] -氨；
[0017] -(打-Cs)烷基；
[001引 -NR冰8 (C广Cs)烷基
[0019] -(C2-C4)締基；
[0020] -苯基（Ci-Cs)烷基-，其中该苯基环任选地被基团NRi日Ris(Ci-Cs)烷基-或被N+ RisRisRi? (C 广Cs)烷基-取代；
[0021] -C 出（C 出）nOH;
[0022] - (CH2)nC0NR5R6；
[0023] -(CH2)nS〇2NR5R6;
[0024] -基团-C 出-(C 出)nNRsS 化 Re;
[00 巧]-(C出）广(CsH4 ) -S〇2 (C 广C4)烷基；
[0026] - (C此）rS〇2 (&-C4)烷基，其中该（&-C4)烷基任选地被基团-NRi日Ri6或-N+Ri浊1油17 取代；
[0027] --S02-苯基，其中该苯基环任选地被NR7Rs(打-Cs)烷基-取代;和
[002引-基团-(C出)n-W，其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-S02 (打-C4)烷基取代； [00 巧]n是 1、2或 3;
[0030] t是0、1、2或 3;
[0031] r是0、1、2、3或4;
[00创 R日选自氨、（CrCs)烷基、NRisRi日(CrCs)烷基-和护虹7虹日Ri6 (C广Cs)烷基-;
[00削 Rs是氨或（CrCs)烷基；
[0034] R?选自氨、（CrCs)烷基、（C广Cs)烷基幾基-、-S〇2 (CrC4)烷基和NRi油15 (C广Cs)烧 基
[00对 Rs是氨或（&-C6)烷基；
[0036] 或者，R?和Rs与它们所连接的氮原子一起可W形成(C5-C7)杂环烷基环系，其任选 地被一个或多个(Ci-Cs)烷基或氧代基团取代；
[0037] 化6是氨或（&-C6)烷基；
[003引化日是氨或（&-C6)烷基；
[0039] 化7是氨或（&-C6)烷基；
[0040] R3是基团氯基或基团-C(O)-XRa ;
[0041 ] X是选自-0-、- (C出)-和-NH-的二价基团；
[0042] R4是选自如下的基团：
[0043] -氨；
[0044] -(。-〔6)烷基；
[0045] -式-[Alki]-Z的基团，其中A化堪(&-C4)亚烷基基团，且Z是：
[0046] (i)-NR沁10，其中R9和Rio独立地是氨、（C广Cs)烷基或（C3-C6)环烷基，其中（CrCs)烧 基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1 -4个基团R3日取代，所述基团R3日独立地选自（Ci-Cs)烷基、 (Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基;或者，Rg和Rio与它们 所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可W包含另一个选自N、0和S的杂原子，且其任选 地被1 -4个基团R35取代，所述基团R35独立地选自：（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基;或
[0047] (i i) -N+RiiRi2Ri3，其中Rll、Ri2和Ru各自独立地是（C广Cs)烷基或（C3-C6 )环烷基，其 中该(Cl-Cs )烷基或(C3-C6 )环烷基基团任选地被1 -4个基团R36取代，所述基团R36独立地选自 (打-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基和二氣甲氧基;或化1、 Ru和Ru中的任意两个与它们所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可W包含另一个选 自N、0和S的杂原子，且Rii、Ri沸Ri3中的另一个是(Ci-Cs)烷基或任选取代的（C3-C6)环烷基， 其中该单环(Cs-C?)杂环、（Cl-Cs )烷基或(C3-C6 )环烷基基团任选地被1-4个基团R36取代，所 述基团Rs娜立地选自（CrCs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基 和二氣甲氧基；
[004引-式-(C此)q-[Q]-(C此)pZ的基团，其中Z如上述所定义，q是0或1-3的整数，P是0或 1-3的整数，且Q是选自-〇-、亚苯基、（C5-C7)亚杂环烷基、（C3-C6)环烷基和亚化晚基的^价 基团，其中该亚苯基、（C5-C7)亚杂环烷基、（C3-C6)环烷基和亚化晚基任选地被1-4个基团R37 取代，所述基团R37独立地选自（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素、 =氣甲基和=氣甲氧基；
[0049] R2选自：
[0化（
[0化'
[00对視0或1-4的整数;y是0或1-4的整数；
[005；3] G是选自-0-、-(S02)-、NR2日、价键、C2-C6-亚締基、C2-C6-亚烘基、（C3-C6)亚环烷基、 单环或二环亚杂环烷基、-[CONR25]-和-阳R25CO]-的二价基团；
[0054] R24是氨或（Ci-Cs)烷基，其任选地被一个或多个选自-0R31、-S02R31、-C〇2R3i、- CONR31R32 和-SO2NR31R32 的基团取代；
[00对 R2日是氨或（&-C6)烷基；
[0056] R22选自（Ci-Cs)烷基，其任选地被一个或多个基团（C3-C6)环烷基、苯基、苄基、CN，- 0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；（C3-打日)环烷基，其任选地被一个或多个 基团-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；（C4-C7 )杂环烷基，其任选地被一 个或多个基团-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR2油27或-SO2NR26R27取代；芳基，其任选地被-OH取 代;和杂芳基，其任选地被-OH取代；
[0057] R26和R27独立地是氨或（&-C6)烷基；
[005引或者，R22和R38与它们所连接的氮原子一起可W形成5-11-元饱和单环或双环杂环 或杂芳族环系，其任选地被一个或多个基团（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs )烷基、-0R28、面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR3浊34、硝基、氨基、乙酷氨基、S氣甲 基和=氣甲氧基取代；
[0059] R28、R29、化0、R31、R32、化3和R34独立地是氨或（C广Cs )烷基；
[0060] R38是-H或一个或两个选自（C广Cs)烷基、（C广Cs)烷氧基、径基、径基-(C广Cs)烷基、 面素、=氣甲基和=氣甲氧基的取代基；
[0061 ]或者，R38和R4Q，在它们为-(Ci-Cs)烷基时，连接形成6-元芳基环；
[0062] R39是-(Ci-Cs)烷基-杂芳基，其中该杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基选自-CN、-C( = 0)、（ C广Cs)烷基、（C广Cs)烷氧基、径基、径基-(C广Cs)烷基、-0R28、 面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR3浊34、硝基、氨基、乙酷氨基、S氣甲基和；氣甲氧 基；
[006；3 ] R40选自-CN、- (C广Cs)烷基、-S〇2 (CrCs)烷基和-SO2NR24R2 己；
[0064] 其中A、B和D中仅两个可W同时为氮原子；
[0065] 其中如果一个或多个基团N+RuRi2Ri3-或N+RisRi6Ri7-存在，则它们与药学上可接受 的抗衡离子形成季盐；
[0066] 其中如果存在于一个W上基团中，则基团R5-R38和n可W具有相同或不同的含义， 且
[0067] 条件是当R40是-(C广Cs)烷基时，那么两个R38取代基均为-(打-Cs)烷基。
[0068] 式（I)的化合物可W W其盐、特别是药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂合 物和多晶型物的形式制备。本文设及的化合物或设及的"本发明的化合物"、"式（I)的化合 物"等包括运类化合物，无论是盐、N-氧化物、水合物、溶剂合物，还是多晶型物。
[0069] 本发明的化合物可W用于治疗或预防其中牵设HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺病 (COPD)，支气管扩张症，慢性支气管炎，肺纤维化，肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺气 月中，吸烟-诱导的气肿和囊性纤维化。
[0070] 因此，本发明的其它方面是（i)药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接 受的载体或赋形剂;和（ii)本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预 防其中牵设HNE的疾病或病症。
[0071] 在一个实施方案中，本发明提供式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，
[0072]
[0073] 其中
[0074] A 是 CH或 N;
[0075] B 是 CH或 N;
[0076] D 是 CH或 N;
[0077] 化选自 [007引-氨；
[0079]-(打-Cs)烷基；
[0080] -NR7Rs(C 广Cs)烷基；
[00川-(C2-C4)締基；
[0082] -苯基（Ci-Cs)烷基-，其中该苯基环任选地被基团NRi日Ris(Ci-Cs)烷基-或被N+ RisRisRi? (C 广Cs)烷基-取代；
[0083] -C出（C出）nOH;
[0084] - (CH2)nC0NR5R6；
[00 化]--(CKOnS^NRsRs;
[0086] -C出-((MOnNRsS^Rs;
[0087] - (C出)t- ( CsH4 ) -S〇2 (C 广C4)烷基；
[008引 一（C此）rS02 ( &-C4 )烷基，其中该（&-C4 )烷基任选地被基团-NRl日Ri6或-N+Rl浊1油17 取代；
[0089] --S02-苯基，其中该苯基环任选地被NR7Rs(打-Cs)烷基取代;和
[0090] --(C出)n-W，其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-S〇2(打-C4)烷基取代；
[0091] n是 1、2或 3;
[0092] t是0、1、2或 3;
[0093] r是0、1、2、3或4;
[0094] Rs选自氨、（CrCs)烷基、NRisRis (CrCs)烷基和N+R17R15R16 (CrCs)烷基；
[00巧]Rs是氨或（CrCs)烷基；
[0096] 化选自氨、（C广Cs)烷基、（打-Cs)烷基幾基、-S〇2 (打-C4)烷基和NRisRi日（打-Cs)烷基；
[0097] Rs是氨或(CrCs)烷基；
[0098] 或者，R?和Rs与它们所连接的氮原子一起可W形成(C5-C7)杂环烷基环系，其任选 地被一个或多个基团(Ci-Cs)烷基和氧代取代；
[0099] Ri日、扣廓虹7独立地是氨或（打-Cs)烷基；
[0100] R3 是氯基或-C(O)-XRa ;
[0101] X是选自-0-、-(C出)-和-NH-的二价基团；
[0102] R4是选自如下的基团：
[0103] -氨；
[0104] -(打-Cs)烷基；
[010引-式-[Alki]-Z的基团，其中A化嗦示(&-C4)亚烷基基团，且Z是：
[0106] (i)-NRsRiO，其中R9和Rio独立地是氨、（Ci-Cs)烷基或（C3-C6)环烷基基团，其中该 (Cl-Cs)烷基或（C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R35取代，所述基团R35独立地选自： (Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基;或者， 与它们所连接的氮原子一起形成单环(C5-C7)杂环，其可W包含另一个选自N、0和S的杂原 子，且其任选地被1 -4个基团R35取代，所述基团R3娜立地选自：（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、 美圣基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基；
[0107] 或
[010引 （ii)-N+I?uRi2Ri3,其中Rii、Ri2和Ru各自独立地是（CrCs)烷基或（C3-C6)环烷基基 团，其中该(Cl-Cs )烷基或(C3-C6 )环烷基基团任选地被1 -4个基团R36取代，所述基团R36独立 地选自：（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧 基;或Ri1、Ri2和化3中的任意两个与它们所连接的氮一起形成单环(C日-C7)杂环，其可W包含 另一个选自N、0和S的杂原子，且Rii、Ri2和Ru中的另一个是（Ci-Cs)烷基或任选取代的（C3-C6)环烷基基团，其中该单环(C5-C7)杂环、（Cl-Cs)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个 基团R36取代，所述基团R36独立地选自：（Cl-Cs )烷基、（Cl-Cs )烷氧基、径基、径基-(Cl-Cs )烧 基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基；
[0109] -式-(C此)q-[Q]-(C此)pZ的基团，其中Z如上述所定义，q是0或1-3的整数，P是0或 1-3的整数，且Q是选自-〇-、亚苯基、（C5-C7)亚杂环烷基、（C3-C6)环烷基和亚化晚基的^价 基团，其中该亚苯基、（C5-C7)亚杂环烷基、（C3-C6)环烷基和亚化晚基任选地被1-4个基团R37 取代，所述基团R37独立地选自（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素、 =氣甲基和=氣甲氧基；
[0110] R2 选自：
[01111
[0112] 視0或1-4的整数；
[011引 y是0或1-4的整数；
[0114] G是选自-〇-、-(5〇2)-、顺25、价键心-〔6-亚締基心-〔6-亚烘基、似-〔6)亚环烷基、 单环或二环亚杂环烷基、-[CONR25]-和-阳R25CO]-的二价基团；
[011引 R24是氨或（C广Cs)烷基，该(Cl-Cs)烷基任选地被一个或多个基团-0R31、-S02R31、- 0)2化1、-CONR3iI?32 或-S 化 NR3iI?32 取代；
[0116] R2日是氨或（&-C6)烷基；
[0117] R22选自：（Cl-Cs)烷基，该(Cl-Cs)烷基任选地被一个或多个基团（C3-C6)环烷基、苯 基、苄基、CN、-0R26、-S02R26、-〇)2化6、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；（C3-C10 )环烷基，其任选地 被一个或多个基团-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR2油27或-SO2NR2油27取代；和（C4-C7 )杂环烧 基，其任选地被一个或多个基团-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；
[011引 R26是氨或（&-C6)烷基；
[0119] R27是氨或（&-C6)烷基；
[0120] 或者，R22和R38与它们所连接的氮原子一起可W形成5-11-元饱和单环或双环杂环 或杂芳族环系，其任选地被一个或多个基团（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs )烷基、-0R28、面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR3浊34、硝基、氨基、乙酷氨基、S氣甲 基和=氣甲氧基取代；
[01別]R28是氨或（CrCs)烷基；
[01剖 R29是氨或（&-C6)烷基；
[012；3] R30是氨或（&-C6)烷基；
[0124] R31 是氨或（&-C6)烷基；
[012引 R32是氨或（&-C6)烷基；
[012引 R33是氨或（C广Cs)烷基；
[0127] R34是氨或（C广Cs)烷基；
[012引 R38表示1或2个选自（打-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-Cs)烷基、面素 、S 氣甲基、=氣甲氧基的任选的取代基；
[0129] R39是-(Ci-Cs)烷基-杂芳基，其中该杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代， 所述取代基选自（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(C广Cs)烷基、-01?28、面素、-8〇2化3、-〇)2化3、-〇)服33化4、-S化服33化4、硝基、氨基、乙酷氨基、立氣甲基和立氣甲氧基；
[0130] 或者，R39选自：-(Cl-C6)烷基-双环-杂芳基，其中双环-杂芳基基团可W由如下部 分组成，但不限于此:哇诺酬类、异哇嘟类、吗I噪、异吗I噪、吗I嗦、苯并咪挫、氮杂苯并咪挫、苯 并嗯挫和苯并嚷挫。双环-杂芳基基团可W进一步被任选的取代基取代，所述任选的取代基 选自（C广Cs)烷基、（C广Cs)烷氧基、径基、径基-(C广Cs)烷基、-0R28、面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酷氨基、；氣甲基和S氣甲氧基；
[0131] 其中A、B和D中仅两个可W同时为氮原子；
[01创其中如果一个或多个基团N+RuRi2Ri3-或N+RisRi6Ri7-存在，则它们与药学上可接受 的抗衡离子形成季盐；
[0133] 且其中如果存在于一个W上基团中，则基团R5-R38和n可W具有相同或不同的含 义。
[0134] 命名法
[01对术语乂a-Cb-烷基"，其中a和b是整数，是指具有a至b个碳原子的直链或支链的烷基 基团。从而，例如在a是1而b是6的情况下，术语包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正下基，异 下基，仲下基，叔下基，正戊基和正己基。
[0136] 术语乂d-Cb-締基"，其中a和b是整数，是指具有d至b个碳原子的直链或支链的締基 部分，其具有至少一个视情况为E或Z立体化学的双键。从而，例如在d是2和b是6的情况下， 术语包括，例如，乙締基，締丙基，1-和2-下締基和2-甲基-2-丙締基。
[0137] 通过类比，表述"(Cd-Cb)亚締基"是指如上述所定义的二价"(Cd-Cb)締堂'基团。
[0138] 术语"(Cd-Cb)烘基"是指具有一个或多个立键的直链或支链碳链，其中原子数是2- 6。
[0139] 通过类比，表述"(Cd-Cb)亚烘基"是指如上述所定义的二价"(Cd-Cb)烘基"基团。
[0140] 表述"NRisRis(Ca-Cb)烧堂V'NR24R39(Ca-Cb)烧堂'或"NRyRs(Ca-Cb)烷基"，其中a和b 如上述所定义，是指上述定义的"(Ca-Cb)烷基"基团，其中一个氨原子分别被基团-NR15R16、-NR24R39或-N化Rs替代。
[0141] 表述VRl日Ri6Ri7(Ca-Cb)烧堂'或VRiiRi2Ri3(Ca-Cb)烷基"，其中a和b如上述所定 义，是指上述定义的"（Ca-Cb)烷基"基团，其中一个氨原子分别被基团-N+RisRi6Ri7或N+ R11R12R13 替代。
[0142] 表述"一(Ca-Cb)烧堂'或"二(Ca-Cb)烧氨堂'，其中a和b是整数，是指氨基基团，其 中一个或两个氨原子分别被基团（Ca-Cb)烷基替代。
[01创表述"苯基(Ca-Cb)烷基"是指上述定义的"(Ca-Cb)烷基"基团，其中一个氨原子被 一个苯基替代。
[0144] 术语"二价(Ca-Cb)亚烷基基团"，其中a和b是整数，是指具有如上述所定义的a-b个 碳原子和2个未满足的化合价的饱和控链。
[0145] 术语"(Ca-Cb)环烷基"，其中a和b是整数，是指如果适合包含a-b个环碳原子的饱和 单环、双环或=环控基。实例包括环丙基、环下基、环戊基、环己基和环庚基、金刚烷基。
[0146] 本文所用的无限制条件的术语"杂环基"或"杂环"设及饱和单环、双环或S环非芳 族基团，其包含一个或多个选自S、N和0的杂原子。在双环杂环环系的情况中，该术语范围内 包括稠合、螺和桥连双环环系，例如，奎宁环。特别地，术语乂 a-Cb杂环烷基"是指单环(Ca-Cb)环烷基基团，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或0)替代。（Ca-Cb)杂环烷基 的实例包括化咯烷基、嚷挫烷基、赃嗦基、赃晚基、吗嘟基、硫吗嘟基。
[0147] 通过类比，表述"亚杂环烷基"是指如上述所定义的二价杂环基团。特别地，表述 "(Ca-Cb)亚杂环烧堂'是指一价(Ca-Cb)杂环烷基基团（例如亚化咯烷基），其中"(Ca-Cb)杂环 烷基基团如上述所定义。
[0148] 表述"杂芳基"是指具有5-11个环原子的单环或双环环系，其中至少一个环是芳族 的且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、NH、S或0)。
[0149] 适合的5，6-元杂芳基单环环系的实例包括，例如嚷吩、化咯、化挫、咪挫、异嗯挫、 嗯挫、异嚷挫、嚷挫、化晚、喀晚、化嗦和巧喃基团等。
[0150] 适合的双环杂芳基环系的实例包括哇诺酬类、异哇嘟类、吗I噪、异吗I噪、吗I嗦、苯并 咪挫、氮杂苯并咪挫、苯并嗯挫和苯并嚷挫基团等。
[0151] 术语"(Ca-Cb)烷氧基"，其中a和b是整数，是指直链和支链烷氧基基团，其中组成的 碳原子数量为a-b的范围。具体的烷基基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔下氧 基。
[0152] 符号"-C6H4-"表示二价亚苯基环基团。
[01对表述"(Ca-Cb)烷基幾基"是指-CO(Ca-Cb)烷基基团，其中基团"(Ca-Cb)烷基"具有上 述定义的含义。
[0154] 表述"(Ca-Cb)烷基径基"是指上述定义的"(Ca-Cb)烷基"基团，其中1个氨原子被基 团-OH替代。
[0155] 除非另有指定，否则适用于本文任意部分的术语"取代的"是指被至多4个相容性 取代基取代，它们各自独立地可W是，例如，（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、径基、径基-(Ci-C6)烷基、面素(包括氣、漠和氯）、=氣甲基、立氣甲氧基。"任选的取代基"可W具有上述举 出的取代基之一。
[0156] 术语"盐"包括碱加成盐和酸加成盐。
[0157] 术语"药学上可接受的盐"表示式（I)的化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母 体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性 基团转化成对应的加成盐。
[0158] 本发明的酸性化合物可W与W下物质形成盐(包括药学上可接受的盐）：碱，例如 碱金属氨氧化物，例如氨氧化钢和氨氧化钟;碱±金属氨氧化物，例如氨氧化巧、氨氧化领 和氨氧化儀;有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺(glucamine)、胆碱^巧圣基甲基)氨基-甲烧、k 精氨酸、心赖氨酸、N-乙基赃晚、二节胺等。那些为碱性的化合物可W与W下物质形成盐(包 括药学上可接受的盐）：无机酸，例如氨面酸如盐酸或氨漠酸、硫酸、硝酸或憐酸等;有机酸 例如乙酸、酒石酸、班巧酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、巧樣酸、甲横酸、对甲苯横酸、 苯甲酸、苯横酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。那些具有季氮的化合物也可W与药学上可接受 的抗衡离子形成季盐，所述抗衡离子例如氯离子、漠离子、乙酸根、甲酸根、对甲苯横酸根、 班巧酸根、半班巧酸根、糞-二横酸根、甲横酸根、昔糞酸根(xinafoate)、isoethionate等。
[0159] 在本发明的化合物具有至少一个立体中屯、的情况下，它们可W作为对映异构体存 在。当根据本发明的化合物具有2个或更多个立体中屯、时，它们可W额外作为非对映异构体 存在。应当理解，所有运样的异构体及其任意比例的混合物都被包括在本发明范围内。
[0160] 显而易见，式（I)的化合物至少含有一个立体中屯、，即由下面具有星号的碳原子 (1)表示，且因此作为光学立体异构体存在：
[0161]
[0162] 化合物，其为如上定义的式（I)的化合 物，其'
[0163]
[0164] 9化合物，其为如上定义的式(I)的化合 物，其'
[01 化]
[0166] 基于W基团的优先性为基础的化hn-Ingold-Prelog命名法，分配碳（I)的绝对构 型。
[0167] 应当理解，下文中关于式（I)的化合物描述的所有优选基团或实施方案可W彼此 组合，且在细节上做必要的修正W后同样适用于式（I)'、（I)"、（IA)和（IB)的化合物。
[0168] 在一个实施方案中，对于式（I)的化合物，A是CH，B是CH，且D是CH。
[0169] 在另一个实施方案中，对于式（I)的化合物，A是N，B是CH，且D是CH。
[0170] 在另一个实施方案中，对于式（I)的化合物，A是CH，B是CH，且D是N。
[0171] 在另一个实施方案中，对于式（I)的化合物，A是CH，B是N，且D是CH。
[0172] 在另一个实施方案中，对于式（I)的化合物，A是N，B是N，且D是CH。
[0173] 在另一个实施方案中，对于式（I)的化合物，A是N，B是CH，且D是N。
[0174] 在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，当G是-(S〇2)-时，y是1。
[0175] 在一个实施方案中，R2是基团
[0176]
[0177] 在另一个实施方案中，R2是基团-[C出]y-G-[C出]j-C出-N+R24R25R39。
[0178] 在一个实施方案中，R3是基团氯基或基团-C(0)-XR4。在另一个实施方案中，化是基 团-C(0)-XR4。
[0179] 在一个实施方案中，R4是任选取代的（&-C6)烷基。在另一个实施方案中，R4是(&-Cs)柄基。
[0180] 在一个实施方案中，X是二价基团-0-或-NH-。在另一个实施方案中，X是二价-0-。
[0181] 在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，Rl是氨或基团-(C出)rS〇2(Cl-C4)烷基。在 另一个实施方案中，Rl是氨。
[0182] 在一个实施方案中，对于式(I)的化合物，R2是如下基团
[0183]
[0184] 其中R39是-(C广Cs)烷基-杂芳基。
[0185] 在一个实施方案中，提供式(IA)的化合物，
[0186]
[0187]其中X是-0-，且另外的基团R4、R2和Ri如上述所定义。在一个实施方案中，对于式 (IA)的化合物，Ri是氨。
[0188] 在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
[0189] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪挫-1-鐵；
[0190] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-乙基-3H-咪挫-1-鐵；
[0191] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-(2-?基-乙基)-3H-咪挫-1-鐵.
[0192] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苄基}-二甲基-嚷挫-4-基甲基-锭；
[0193] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-IH-咪挫-4-基甲 基)-锭；
[0194] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苄基}-二甲基-化晚-2-基甲基-锭； WM]漠化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化晚-2-基甲基-锭；
[0196] 漠化4-氯基-1-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-化晚鐵；
[0197] 漠化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-化晚-3-基甲基-锭；
[0198] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4];挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(5-甲基-[1，3,4]嗯 二挫-2-基甲基)-锭；
[0199] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-IH-化挫-3-基甲基)-锭；
[0200] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喀晚-2-基甲基-锭；
[0201] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化嗦-2-基甲基-锭；
[0202] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1护四挫-5-基甲 基)-锭；
[0203] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，3,4]嗯二挫-2-基甲基-锭；
[0204] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2即比挫-3-基甲基)-锭；
[0205] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-IH-咪 挫-2-基甲基)-锭；
[0206] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，2,4]嗯二挫-3-基甲基-锭；
[0207] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-(2,5-二甲基-2H-化挫-3-基甲基)-二甲基-锭.
[0208] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(2-甲基-嗯挫-4-基甲基)-锭；
[0209] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基）-二甲基-(5-甲基[1，3,4] 嚷二挫-2-基甲基)-锭；
[0210] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-嚷挫-5-基甲基)-锭； 漠化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-嚷挫-2-基甲基-锭；
[021^ 漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基）-(6-氯基-化晚-3-基甲 基)-二甲基-锭.
[021；3]漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-哇嘟-8-基甲基-锭；
[0214]漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-异哇嘟-1-基甲基-二甲 基-锭；
[021引漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-哇嘟-5-基甲基- 锭；
[0216] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基 2,4]=挫-3-基甲基)-锭；
[0217] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-2,3-二甲基-3H-咪 挫-1-鐵；
[0218] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-(3-?基-丙基)-3H-咪挫-1-鐵.
[0219] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基）-2-径基甲基-3-甲 基-3H-咪挫-1-鐵；
[0220] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)咪挫并[l，2-a]化晚-1-鐵；
[0221] 漠化3-苄基-1-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3H-咪挫-1-鐵；
[0222] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-苯基-3H-咪挫-1-鐵；
[0223] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-(4-?基-苯基)-3H-咪挫-1-鐵.
[0224] 漠化2-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-异哇嘟鐵；
[02巧]漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-哇嘟鐵；
[02%]及其药学上可接受的盐。
[0227] 本发明的化合物的治疗用途设及已知至少部分地由人中性白细胞弹性蛋白酶的 作用介导的任何疾病。例如，本发明的化合物对于慢性阻塞性肺病（COPD)、囊性纤维化 (CF)、支气管扩张症、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎和肺纤维化的治疗可能是 有益的。
[0228] 本发明的化合物可用于治疗炎症性的呼吸障碍，例如哮喘(轻度、中度或重度）、类 固醇抵抗型哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、囊性纤维化(CF)、肺水肿、肺栓塞、肺 炎、肺结节病、肺气肿、秒肺、肺纤维化、肺性高血压、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、气肿、慢性支气管炎、结核病、曲霉菌病和其它真菌感染、过敏性肺炎、肺脉管系统 的血管炎性和血栓性障碍，镇咳活性，包括治疗与气道的炎症性和分泌性病症有关的慢性 咳嗽、由呼吸道合胞体病毒、流感、冠状病毒(包括严重急性呼吸综合征、SARS)和腺病毒引 起的感染、支气管扩张症和肺癌。
[0229] 本发明还设及包含本发明的化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可W与 本发明的化合物结合用于预防和治疗肺的炎性疾病。因此，本发明还设及用于预防和治疗 肺的炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或 多种其它治疗剂。
[0230] 适合用于与本发明的化合物联合治疗的治疗剂包括：（1)皮质类固醇，例如布地奈 德、倍氯米松、倍氯米松(例如，作为单丙酸醋或二丙酸醋）、氣尼缩松、氣替卡松(例如作为 丙酸醋或慷酸醋）、环索奈德、莫米松(例如作为慷酸醋）、莫米松地奈德、罗氣奈德、氨化可 的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、糞非可特、地夫可特、乙酸面泼尼松、肤轻松、醋酸氣轻 松、氯可托龙、替泼尼旦、泼尼卡醋、二丙酸阿氯米松、面米松、利美索龙、丙酸地泼罗酬、曲 安西龙、倍他米松、氣氨可的松、去氧皮质酬、罗氣奈德、艾泼诺醋等。类固醇药物可W另外 包括处于临床或临床前开发中的用于呼吸性疾病的类固醇，诸如GW-685698、GW-799943、 GSK870086、QAE397、NCX-1010、NCX-1020、N0-地塞米松、Pレ2146、NS-126(W前的ST-126)。 类固醇药物还可W另外包括处于开发中的具有减少的副作用特性的下一代分子，诸如选择 性的糖皮质激素受体激动剂(SEGRA)，包括ZK-216348和AZD5423; (2)的-肾上腺素能受体激 动剂，诸如沙下胺醇、班布特罗、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、富马酸福莫特罗、沙美特 罗、昔糞酸沙美特罗、阿福特罗、酒石酸阿福特罗、巧达特罗（QAB-149)、卡莫特罗、 BI 1744化、GSKl59797(米维特罗）、GSK59790、GSK159802、GSK642444(维兰特罗）、 GSK678007、GSK96108、克仑特罗、丙卡特罗、比托特罗、LAS100977(abediterol)、BI1744CL (奥达特罗)和brodxaterol;(3)白S締调节剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；（4)抗 胆碱能剂，例如选择性的毒葦碱-3(13)受体括抗剂诸如异丙托漠锭、嚷托锭(1:;[0付09；[111]1)、 嚷托漠锭00：1〇乂过饭）、格隆漠锭、阿地漠锭、14534273、651(656398、651(2337〇5、 GSK573719(宪地漠锭（胆6。11(1111111111))、1^\535201、941370和氧托漠锭（〇义71'〇9111111 bromide); (5)憐酸二醋酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氣司特、西洛司特或茶碱；（6)镇咳 剂，诸如可待因或右美沙芬;和(7)非酱体类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或酬洛芬；（8)粘液 溶解剂，例如N乙酷基半脫氨酸或福多司坦；（9)桂疲药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂， 例如氨漠索、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；（10)肤粘液溶解剂，例如重组人 脱氧核糖核酶K阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；（11)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素 和氨曲南；和（12)p38促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制剂，诸如GSK856553和GSK681323; (12)Janus激酶(JAK)的抑制剂诸如CP-690550或GLPG0634;(13)脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂 诸如R406、R343或PRT062607; (14)憐脂酷肌醇3-激酶(PI3K)的S和/或丫异形体的抑制剂； (15)抗逆转录病毒剂诸如利己韦林、扎那米韦或拉尼米韦；（16)PPAR- 丫激动剂诸如化格列 酬和罗格列酬。
[0231] 在一个方面，本发明提供了本发明的化合物与其它抗炎药和支气管扩张药组合相 组合（即=元组合产品）的吸入给药应用，所述其它抗炎药和支气管扩张药组合包括、但不 限于昔糞酸沙美特罗/丙酸氣替卡松(Advair/Sere tide⑩）、维兰特罗(Vilanterol)/慷 酸氣替卡松(BREO E化IPTA?)、富马酸福莫特罗/布地榮徳巧ymb icor t⑩）、富马酸福莫 特罗/慷酸莫米松、富马酸福莫特罗/二丙酸倍氯米松巧OS ter⑩）、靑马酸福莫特罗/丙酸 氣替卡松巧Iut iForm(S))、巧达特罗/慷酸莫米松、巧达特罗/QAE-397、GSK159797/ 651(685698、651(159802/651(685698、651(642444/651(685698、富马酸福莫特罗/环索奈德、酒 石酸阿福特罗/环索奈德。
[0232] 在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物与W下组合相组合（即=元组合产 品）的吸入给药应用:其它支气管扩张药物组合，尤其是&激动剂/M3括抗剂组合，包括、但不 限于昔糞酸沙美特罗/嚷托漠锭、富马酸福莫特罗/嚷托漠锭、富马酸福莫特罗/格隆漠锭 (PT003)、BI 1744CL/嚷托漠锭、巧达特罗/NVA237、巧达特罗/QAT-370、福莫特罗/ 1^\534273、111116。11(11111胆/维兰特罗（411〇'〇柳）、651(159797/651( 573719、651(159802/651( 573719、GSK642444/GSK 573719、GSK159797/GSK 233705、GSK159802/GSK 233705、 GSK642444/GSK 233705〇
[0233] 第一种和第二种活性成分的重量比可W变化，并且取决于每种成分的有效剂量。 通常，将使用每一种的有效剂量。
[0234] 本发明的化合物的预防剂量或治疗剂量的量级当然将随待治疗病症的严重程度 的性质和具体化合物及其给药途径而变化，并且通常将通过药学领域所需的临床试验进行 确定。它还将根据单个患者的年龄、重量和应答而变化。一般而言，每日剂量范围将在W下 范围内：约0.00Img至约IOOmg/千克哺乳动物体重，优选0.0 lmg-约50mg/千克，最优选0.1-IOmg/千克，其为单次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下，有必要使用运些限度之外 的剂量。
[0235] 本发明的另一个方面提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物 组合物。在药物组合物中的术语"组合物"意图包括包含活性成分和构成载体的惰性成分 (药学上可接受的赋形剂）的产品，W及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接 或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或 者由一种或更多种成分的其它类型反应或相互作用成分直接或间接形成的任何产品。因 此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物、其它活性成分和药学上可接受的 赋形剂而制得的任意组合物。
[0236] 本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分， 并且还可W含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语"药学上可接受的盐"表 示从药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或酸W及有机碱或酸)制备的盐。
[0237] 任何合适的给药途径可用于给哺乳动物、尤其是人提供有效剂量的本发明的化合 物。在治疗用途中，可W通过任何方便的、合适的或有效的途径施用所述活性化合物。合适 的给药途径是已知的，且包括口服给药、静脉内给药、直肠给药、胃肠外给药、局部给药、眼 给药、鼻给药、含服和肺部给药(通过吸入）。
[0238] 适合通过吸入法给药的组合物是已知的，并且可包括已知用于运类组合物中的载 体和/或稀释剂。所述组合物可W含有0.01-99重量％的活性化合物。优选地，单位剂量包含 化邑至IOmg量的活性化合物。
[0239] 通过任何已知的合适方法，可W确定最合适的剂量水平。然而，应当理解，对于任 何特定患者的具体量将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，患者的年龄、体 重、饮食、一般健康和性别，给药时间，给药途径，排泄速率，任何其它药物的使用，W及待治 疗的疾病的严重程度。
[0240] 对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。运些微粒可W通过包括喷雾干燥、 冷冻干燥和微粉化在内的多种技术制备。
[0241] 例如，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或者制备为在液体推 进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂是本领域技术 人员已知的，包括〔。012、邸4-134曰、册4-227、肥。022(0：12。2)和册4-152(邸4。2和异下 烧)。
[0242] 在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸 入器(DPI)的递送。很多类型的DPI都是已知的。
[0243] 用于施用递送的微粒可W用有助于递送和释放的赋形剂配制。例如，在干粉制剂 中，微粒可W用有助于从DPI流进肺的大载体颗粒配制。合适的载体颗粒是已知的，包括乳 糖颗粒;它们可具有大于90WI1的总气体动力学中位数直径。
[0244] 在气雾剂类配制剂的情况中，优选的组合物是：
[0245]
[0246] 本发明的化合物可W与用于治疗/预防/抑制或改善本发明的化合物用W治疗的 疾病或病症的其它药物组合使用。所述其它药物可W通过其一般使用的途径和用量与本发 明的化合物同时地或按顺序地给予。在本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用的 情况下，除了本发明的化合物之外还含有所述其它药物的药物组合物是优选的。相应地，本 发明药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
[0247] 本发明试剂可W W吸入形式给予。气雾剂产生能够运样进行：用例如压力-驱动式 喷雾雾化器或超声雾化器，优选用推进剂-驱动式计量气雾剂或者自例如吸入式胶囊或其 它"干燥粉末"递送系统不用推进剂地给药微粒化活性化合物。
[024引取决于所用吸入器系统，活性化合物可W如描述的那样给药。除了活性化合物之 夕h给药形式还可W额外含有赋形剂，例如推进剂(例如在计量式气雾剂情况下的化igen)， 表面活性物质，乳化剂，稳定剂，防腐剂，矫味剂，填料(例如在粉末吸入剂情况下的乳糖）， 或者，如果适当，其它活性化合物。
[0249] 出于吸入目的，可W使用许多系统，其中用适于患者的吸入技术能够产生并给予 最佳颗粒尺寸的气雾剂。除了使用转接器（间隔物、膨胀剂）和梨形容器（例如 iNebulator⑩、Volumat iC⑩)Z外，还可使用用于计量式气雾剂的发出喷烟(puffer) 喷雾的自动装置(Aiitofialer⑥），尤其是在粉末吸入剂情况下，可W使用许多技术方案 (例如Di SIchaier獲、Rotadi Sk⑩、I'lirbolmler⑩或例如EP-A-0505321 中描述的 吸入剂）。
[0250] 合成方法
[0251] 在本发明的一个方面，提供了根据下文方案A中记载的一般合成途径来制备本发 明的式（Ia)化合物（即式（I)的化合物，其中Ri是氨，且R3是-C0XR4)和本发明的式（Ib)化合 物（即式（I)的化合物，其中Ri不是氨，且化是-C0XR4)的方法。
[0巧2] 方案A [0 巧 3]
[0254] 可W在碱例如；乙胺的存在下，在溶剂例如THF中，在(TC-回流的溫度下，由式 (III)的化合物通过与氯甲酸乙醋（或焦碳酸乙醋）反应制备式（IV)的化合物。可W通过在 适合的溶剂中加热将式（IV)的化合物转化成式（Ia)的化合物。适合的条件包括使用溶剂， 例如IMS;和使用微波照射在至多150°C的溫度下加热或在溶剂例如正下醇中常规回流加 热。可W通过在溶剂例如DMF中，在碱例如碳酸飽的存在下，在RT至100°C的溫度下与式Six'的烷基面 （VI) 反应将如上述所定义的式 （Ia) 的化合物转化成如上述所定义的式 （Ib) 的 化合物，其中X'是适合的离去基(乂'=(：1、8'、1、甲苯横酸醋等）。或者，转化可^通过与式 RiOH的醇(VII)的Mitsunobu反应来进行。使用的典型试剂是在溶剂例如THF中的S苯麟和 DIAD。
[02对可W根据方案B制备式（III)的化合物，其中R4是(Ci-Cs)烷基：
[0巧6] 方案B
[0 巧 7]
[025引可W使式(V)的化合物在酸例如TMS-多憐酸醋的存在下，在溶剂例如THF中，在RT 至回流的溫度下与苯甲醒例如3-漠-4-甲酯基-节腊和乙酷乙酸醋例如乙酷乙酸乙醋反应， 得到式(VIII)的化合物，其中R4是(Ci-Cs)烷基，另外的基团如式（I)的化合物中所定义。可 W通过与氧化剂例如过氧化脈反应，然后在原位用水合阱的IMS溶液处理由式(VIII)的化 合物制备式(III)的化合物。
[0259] 此外，可W根据方案C制备式(I) '的化合物，其为如上所述的式（I)的化合物，其中 碳(1)的绝对构型如下所示。
[0260] 方案 C
[0261]
[0262]可W使用方案B中用于将式(V)的化合物转化成式(VIII)的化合物所述类似的方 法，通过与3-漠-4-甲酯基-苯甲酸反应由式(V)的化合物得到式（II)的化合物。可W通过与 适合的手性胺例如( + )-辛可宁在适合的溶剂例如二嗯烧中形成手性非对映异构体盐，然后 用酸例如盐酸处理该盐，由式（II)的化合物得到式（II)'的化合物，其为式（II)的化合物， 其中碳(1)的绝对构型如方案C中所报道，得到对映异构体纯的式(II)'的化合物。可W通过 与氨水在偶合剂例如幾基二咪挫的存在下，在溶剂例如THF中，在(TC至RT的溫度下反应，由 式(II) '的化合物制备式(VIII) '的化合物，其为式(VIII)的化合物，其中立体中屯、（1)上的 绝对构型如方案C中所报道，得到中间体伯酷胺。将该酷胺转化成式(VIII)'的化合物可W 采用脱水剂进行。适合的条件包括在(TC至RT的溫度下使用溶剂，例如DMF;和脱水剂，例如 憐酷氯。
[0263] 可W采用与方案B和A中用于将式(VIII)的化合物转化成式式（Ia)和（Ib)的化合 物所述类似的方法，由式(VIII) '的化合物得到式(Ia) '和Qb) '的化合物，其为如上述所定 义的式Qb)和（Ia)的化合物，且其中碳（1)的绝对构型如方案C中所示(方法A)。或者，可W 采用方法B由式(VIII)'的化合物得到式（la)'和（lb)'的化合物，其为如上述所定义的式 Qb)和(Ia)的化合物，且其中碳(1)的绝对构型如方案C中所示;其中可W使式(VIII)'的化 合物与包含/释放氯幾基的化合物例如光气或=光气和无水阱在碱例如2,6-卢剔晚的存在 下，在溶剂例如二氯甲烧中，在〇-5°C的溫度下反应，得到式（Ia) '的化合物，其中Ri是H，R4是 (Ci-Cs)烷基，且另外的基团如对式(I)的化合物所定义。
[0264] 本领域技术人员可W理解，通过选择适合的手性胺及其绝对构型，可W得到式 (II)"、（VIII)"、（Ib)"和（Ia)"的衍生物[其分别为式（II)、（VIII)、（Ib)和（Ia)的化合物， 其中在立体中屯、（1)上的绝对构型与方案巧良道的相反]。
[0265] 在适当的情况下，技术人员可W向在实验部分中具体描述的条件引入合适的变 化，W便使合成途径适应本发明的其它化合物的供应。运样的变化包括、但不限于:使用适 当的起始原料来制备不同的化合物，反应的溶剂和溫度的变化，替代具有类似的化学作用 的反应剂，引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/去保护阶段，W及引入或除 去目的在于进一步官能化化学骨架的特定合成步骤。
[0266] 可W使用并且描述且报道在实施例中的方法不应当被视为限制可用于制备本发 明的化合物的合成方法的范围。
[0267] 用作起始原料或中间体的化合物可W是商购可得的，它们的制备可W具体地描述 在文献中，或者它们可W文献中可得到的方法或本领域技术人员众所周知的方法来制备。
[0268] 描述的方法是特别有利的，因为通过任意适当的已知变体易于适当地调控它，从 而得到任意期望的化合物。运样的变体被包含在本发明范围内。
[0269] 从所有上述内容，技术人员显而易见，任意所述基团可W原样存在或W任意适当 地保护的形式存在。具体地，在进行烷基化、酷化、偶联或横酷化之前，需要适当地保护存在 于中间体和实施例中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被 保护的基团的随后去保护可W发生在所述反应结束W后。在本发明中，除非另有说明，否则 术语"保护基"表示被改造 W保留它所结合的基团的功能的保护性基团。典型地，保护基用 于保留氨基、径基或簇基功能。因此，适当的保护基可W包括，例如，本领域技术人员众所周 知的苄基、节氧幾基、叔下氧幾基、烷基或苄基醋等[关于一般参考，参见，T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，N.Y.1981)]。
[0270] 同样地，根据常用于有机合成化学的众所周知的方法，可W完成任意所述基团（例 如包括幾基、径基或氨基)的选择性保护和去保护。
[0271] 通过将任意游离酸性基团或氨基适当地转化成对应的药学上可接受的盐，可W实 现式（I)的化合物的任选成盐。也在该情况下，用于本发明的化合物的任选成盐的工作条件 都是在技术人员的普通知识内。
[0272] 在可得到的情况下，根据本领域众所周知的方法，例如通过制备型HPLC或通过色 谱纯化，可W得到式（I)的化合物的非对映异构体。使用制备型HPLC和装有手性固定相的 柱，同样可W分离式(I)的化合物的外消旋混合物，或者使用本领域众所周知的方法进行拆 分W得到各对映异构体。此外，可W拆分手性中间体并用于制备本发明的手性化合物。
[0273] 从所有上述内容，技术人员显而易见，可W方便地修改上面的方法、用于制备本发 明的合适化合物的综合的其任意变体，从而使反应条件适应具体需要，例如通过选择适当 的缩合剂、溶剂和保护基，视情况而定。
[0274] 可W根据下文报道的方案D由式(IX)的化合物制备式(XII)的化合物，其中R3是基 团-C0XR4，Ri如上述所定义，A、B和D是CH，且R2是漠或另外适合的活化基团，其取自C1、I、 OTf，但不限于此：
[0275] 方案 D
[0276]
[0277] 用强路易斯酸例如S漠化棚在溶剂，例如DCM中，在-78°C至RT的溫度下处理式 (IX)的化合物，然后用水或甲醇巧灭，可W得到式(X)的化合物。
[0278] 对于本领域技术人员而言显而易见，可W关注另外适合的保护基策略，并且酸(X) 表示用于官能化和制备式(XII)的化合物的通用的中间体。
[0279] 实际上应当强调，正如本领域技术人员理解的，下文所述的W式（IX)的化合物为 原料的任意合成路径（即在方案F、G和H中）也可W适合于式(X)和(XII)的化合物，得到另外 的式(IK(Ia)和(Ib)的化合物。
[0280] 作为实例，通过将式(X)的化合物适当衍生成式(XI)的化合物，其中Ri不是氨，可 W得到相应的式(XII)的化合物，其中Ri不是氨。可W采用方案A中用于将式（Ia)的化合物 转化成式(Ib)的化合物所述类似的方法由式(X)的化合物得到式(XI)的化合物。
[0281] 可W通过与醇或胺XHR4例如氨或2-甲氧基-乙醇在偶合剂例如HATU的存在下，在 溶剂例如DMF中，在碱例如S乙胺的存在下，在RT至80°C的溫度下反应由式(XI)的化合物制 备式(XII)的化合物。方案D中所示的合成路径在最后阶段引入-XR4取代基方面具有有益 性。
[0282] 方案 E ^noool
[0284] 可W根据方案E由式(X)的化合物制备式(XIV)和(XV)的化合物、即式(XII)的化合 物，其中R3是基团-CN。可W通过与氨在偶合剂例如HATU的存在下，在溶剂例如DMF中，在碱 例如S乙胺的存在下，在RT至80°C的溫度下反应制备式(XIII)的化合物，其为式(XII)的化 合物，其中Ri是H和XR4是N出。
[0285] 可W通过与脱水剂例如Burgess试剂在溶剂例如THF中，在RT至回流的溫度下反应 由式(XIII)的化合物制备式(XIV)的化合物。可W采用方案A中用于将式(Ia)的化合物转化 成式(Ib)的化合物所述的方法由式(XIV)的化合物得到式(XV)的化合物。
[0286] 然后本领域技术人员显而易见，通过修改下文方案F或G中所述的合成路径并且W 式(XIV)或(XV)的化合物为原料，可W制备式(Im)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基 团氯基。
[0287] 可W根据下文报道的方案F，由式（IX)的化合物制备式（1C)、（Id)、（Ie)和（If)的 化合物，即式（I)的化合物，其中R3是基团-C0XR4，X是氧，R4是甲基基团，Ri如上述所定义，A、 B和D是CH，且R2是相应地如方案F中报道的基团，其中Ry可W具有对式（I)的化合物所述不同 的含义：
[028引方案F
[n?R9l
[0290] 可W通过与适当未被取代的乙烘化合物(XVI)在催化混合物例如双（=苯麟）钮 (II)二氯化物和舰化亚铜(1)与碱例如S乙胺在溶剂例如DMF中，在至多120°C的溫度下，典 型地采用微波照射反应，可W将式（IX)的化合物转化成式（Ic)的化合物。可W采用催化剂 例如Pd/C在溶剂例如IMS中氨化由式(Ic)的化合物制备式(Id)的化合物。
[0291] 此外，可W采用方案A中将由式（Ia)的化合物转化成式（Ib)的化合物所述的方法 分别由式(Ic)和(Id)的化合物得到式(Ie)和(If)的化合物。
[0292] 可W根据方案G由式（IX)的化合物制备式（Ig)的化合物，即式（I)的化合物，其中 R3是基团-C0XR4，Ri如上述所定义，X是氧，R4是甲基基团，A、B和D是CH，且R2是亚甲基连接的 叔胺NR24R39、季胺N+R24R25R39或咪挫鐵化2R38):
[0293] 方案 G
[0294]
[OWS]可W通过与适合的亲核体，例如乙締基=下基锡烧类在催化剂例如四（=苯麟)钮 (0)的存在下，在溶剂，例如二嗯烧或DMF中，在至多150°C的溫度下，典型地采用微波照射反 应，将式（IX)的化合物转化成式(XVII)的化合物。可W按照2步法，采用氧化，使用催化剂， 例如例如二水合饿酸钟与辅助氧化剂，例如N-甲基吗嘟-N-氧化物，在溶剂混合物，例如丙 酬/水中，在RT下由式(XVII)的化合物制备式(XVIII)的化合物。因此，使用适合的试剂例如 高舰酸钢在适合的溶剂混合物例如THF/水中裂解中间体二醇得到式(XVIII)的化合物。可 W通过典型地采用还原剂例如棚氨化钢在溶剂例如MeOH中还原由式(XVIII)的化合物得到 式(XIX)的化合物。可W通过漠化由式(XIX)的化合物得到式(XX)的化合物。适合的条件包 括与适合的漠化剂例如四漠化碳与S苯麟在溶剂例如二氯甲烧中在(TC至RT的溫度下反 应。可W通过分别与适合的式NHR24R39的仲胺或式NR24R25R39的叔胺在适合的溶剂例如THF或 MeCN中反应将式(XX)的化合物转化成式（Ig)的叔或季胺类。或者，可W依次由式（Ig)的叔 胺类得到式(Ig)的季胺类，然后与适合的亲电体例如甲基漠在适合的溶剂例如MeCN中在RT 下反应。此外，可W通过与包含适当取代的咪挫的化合物咪挫R22R38反应将式(XX)的化合物 转化成式(Ig)的咪挫鐵化合物。
[0296] 对于本领域技术人员显而易见，醒(XVIII)表示用于进一步官能化和用于制备式 (Ig)的化合物的通用中间体。
[0297] 可W根据如下方案H由式(XVIII)的化合物制备式（Ih)的化合物，即式（I)的化合 物，其中化是基团-C0XR4，Ri如上述所定义，A、B和D是CH，X是氧，R4是甲基基团，且R2是如方案 H中报道的酷胺连接的基团，其中Rx可W具有与对式(I)的化合物所述不同的含义：
[029引方案H r0299I
[0300] 可W采用适合的氧化剂例如亚氯酸钢和适合的辅助还原剂例如2-甲基-2-下締在 适合的溶剂混合物例如叔下醇/水中并且采用适合的碱例如二氨憐酸钢在RT下由式 (XVIII)的化合物制备式(XXI)的化合物。典型地，可W通过与胺(XXII)在偶合剂例如HATU 的存在下，在溶剂例如DMF中，在碱例如S乙胺的存在下，在RT至80°C的溫度下反应，由式 (XXI)的化合物得到式（比)的化合物，其中Ri = H。
[0301] 此外，可W采用方案A中将式（Ia)的化合物转化成式（Ib)的化合物所述的方法由 式（Ig)和（比）的化合物得到式（Ig)和（比）的化合物，其中Ri声H，其中Ri = H。本领域技术人 员应当清楚，关注Rl上另外适合的保护基策略，且在合成本发明的化合物（Ig)和（比）的过 程中能够在任意居间步骤中引入Rl(其中Ri声H)。
[0302] 可W根据方案J由式（IX)的化合物制备式(XXVI)的化合物。可W通过与适当取代 的乙締基化合物(XXIII)在适合的催化剂/配体系统例如化rrmann-Be 11 er催化剂/S下麟 四氣棚酸盐的存在下，在溶剂例如四甘醇或二甲氧基乙烧中，在碱例如五甲基赃晚的存在 下，在RT至160°C溫度下反应，采用化Ck偶合化学制备例如式(XXIV)的化合物。可W按照采 用酸例如S氣乙酸在溶剂例如DCM中在-1 (TC下的水解和还原步骤由式(XXIV)的化合物制 备式(XXV)的化合物，得到中间体醒;和采用还原剂例如棚氨化钢，在溶剂例如MeOH中，在0 °(：至^溫度下，得到式(XXV)的化合物。可W采用四漠化碳/S苯麟的混合物在溶剂例如DCM 中在0 °C -50°C溫度下由式(XXV)的化合物制备式(XXVI)的化合物。
[0303] 方案 J
[0304]
[0305] 可W根据方案K制备式（IjK(Ik)或（In)的化合物，即式（I)的化合物，其中R2定义 为（C广C4 )亚烷基N+R24R25R39、基团（C广C4 )亚烷基NR24R39、基团[邸2 ] yG [細2 ] jCH2-咪挫鐵 (R22R38)，分别为取代基。类似地，可W根据方案K制备式（Ij)、（Ik)或（In)的化合物，即式 (I)的化合物，其中R2定义为基团烘-Ry或C(O)NHC也Rx。还可W类似地由式(XXVII)或(XXVI) 的化合物制备式（Ij)、（化)或（In)的化合物。
[0306]方案 K
[0W7l
[030引可W通过适合的叔胺R24R25R39N例如二甲基-(1-甲基）-lH-咪挫-4-基甲基）-胺或 二甲基-嚷挫-4-基甲基胺与式(XXVII)的化合物的烷基化反应直接得到式（I j)的化合物， 其中X'是适合的离去基(X'=Cl、Br、I、甲苯横酸醋等），且基团-C此R表示式（Ij)的化合物 被基团（C1-C4)亚烷基N+R24R25R39取代的其余部分。典型的条件可W包括在溶剂例如乙醇或 THF中在60°C -150°C的升溫下采用微波照射加热叔胺。
[0309] 或者，可W通过叔胺（Ik)将式(XXVII)的化合物转化成式(I j)的化合物，其中R24和 R39声H。可W通过与仲胺化诚39畑反应由式(XXVII)的化合物制备叔胺式（Ik)的化合物。典型 反应条件包括使用碱，例如碳酸飽或碳酸钟，在溶剂例如DMF中，在RT下。可W采用甲基化试 剂例如甲基漠、舰甲烧或苯横酸甲醋将式（Ik)的化合物，其中R24和R39声H，转化成式（Ij)的 化合物。典型反应条件由使用溶剂例如MeCN或丙酬在RT至60°C溫度下在常规或微波加热组 成。
[0310] 此外，式（Ik)的仲胺化合物（R24是H)还可W通过与适合的伯胺R39NH2反应由式 (XXVII)的化合物制备，得到仲胺。
[0311] 可W通过包含适合的咪挫的化合物例如1-甲基-IH-咪挫与式(XXVII)的化合物的 烷基化反应直接得到式（In)的化合物，其中X'是适合的离去基(X'=Cl、Br、I、甲苯横酸醋 等），且基团-C出R表示式（In)的化合物被基团或基团[C此]yG[C此]jC出-护咪挫鐵(R22R38)取 代的其余部分。典型条件可W包括在溶剂例如MeCN或THF中在50°C-10(rC的升溫下采用微 波照射加热式(XXVII)的化合物与1-甲基-IH-咪挫。
[0312] 还可W根据方案抽式(XXVI)的化合物制备式山K(Ik)或（In)的化合物，即式的 化合物（I)，其中引入了基团Ry或Rx(参见方案F/H)，其被定义为(C1-C4)亚烷基N+RmR25R39、基 团（C1-C4)亚烷基NR24R3减如下基团，分别为取代基：
[0313]
[0314] -般实验细节
[0315] 反应并非在惰性气氛下进行，除非另有指定，全部溶剂和商业试剂原样使用。
[0316] 通过色谱法纯化是指采用CombIFIash⑩Companion纯化系统或Biotage SPl纯 化系统纯化。在使用Isolute⑩SPE Si II柱纯化产物的情况下/'Isolute SPE Si柱"表 示含有未键合的活性二氧化娃的不规则颗粒的预填充聚丙締柱，所述不规则颗粒具有50WI1 平均大小和标称60A孔隙率。收集包含所需产物的级分(通过化C和/或LCMS分析鉴定），通 过蒸发除去有机级分，冻干其余的水性级分，得到终产物。如果采用薄层色谱法(TLC)，则是 指采用平板的硅胶化C，典型地带有巧光指示剂（254nm)的3 X6cm硅胶侣锥板（例如Fluka 60778)。使用Biotage Initiator 60?进行微波实验，所述Biotage Initiator 60?使用单 模式共振器和动态区调节。可W达到40-250°C的溫度，且可W达到至多30己的压力。
[0317] 用在400MHz操作的带有5mm反向检测S重共振探头的Varian Unity Inova 400分 光光度计或带有5mm反向检测S重共振TXI探头的在400MHz操作的化址er Avance DRX 400 分光光度计或带有标准5mm双频率探头的在300MHz下操作的化Uker Avance DPX 300分光 光度计得到NMR光谱。W相对于四甲基硅烷的ppm给出位移。
[0318] 采用MDL ISIS?/Draw 2.5SP2软件中的Autonom 2000部件生成化合物名称。
[0319] 分析型LC-MS条件
[0320] LC-MS 方法 1
[0321 ] WatersZQ四极质谱仪，配有C18-反相柱（30X4.6mmF^henomenexLuna，颗粒尺寸 3皿），洗脱A:水+0.1 %甲酸;B:MeC化0.1 %甲酸。梯度：
[0322]
[0323] 检测-MS JLS，UV( 200化/min分流至具有线内HPl IOOPDA检测器的ESI源）
[0324] MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子）
[0325] LC-MS 方法 2
[0326] Waters Micromass ZMD四极质谱仪，配有C18-反相柱（30X4.6mm 曲enomenex Luna 3皿颗粒尺寸），洗脱A:水+0.1 %甲酸;B: MeCN+0.1 %甲酸。梯度：
[0327]
[032引检测-MS JLS，UV( 100化分流至具有线内UV检测器的MS)
[0329] MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子）
[0330] LC-MS 方法 3
[0331] Waters Micromass ZQ2000质谱仪，配有C18-反相柱（100 X2. Imm Acquity 邸H， 具有1.7曲!颗粒尺寸），维持在40°C，洗脱A:水+0.1 %甲酸;B:MeCN+0.1 %甲酸。或者，如果指 定，采用C18-反相（100X2. Imm Acquity UPLC 邸H Siield 1.7皿颗粒尺寸)柱。
[0332] 梯度；
[0333]
[0334] 检测-MS，UV PDA
[0335] MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子）
[0336] LC-MS 方法 4
[0337] Waters PlatformLC四极质谱仪，配有C18-反相柱（30 X4.6mm F*henomenex Luna 3皿颗粒尺寸），洗脱A:水+0.1 %甲酸;B: MeCN+0.1 %甲酸。梯度：
[033引
[0339] 检测-15，化5，1^(分流-200化/111111分流至具有线内册1100040检测的651源）
[0340] MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子）
[0；341 ] LC-MS 方法 5
[0342] Waters VG Platform II四极质谱仪，配有C18-反相柱（30X4.GmmLuna 3皿颗粒 尺寸），洗脱A:水+0.1%甲酸;8:16〔化0.1%甲酸。
[0343] 梯度；
[0344]
[0345] 检测-15，化5，1^(分流-200^分流至具有线内册1050040检测器的651源）
[0346] MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子）
[0；347] MDAP系统：
[0348] 仪器； Agilentl260无限纯化系统。Agilent 6100系列单四极LC/MS
[0349] 柱； X沈LECT C甜 Prep C18 5皿 0抓，30X150mm、RT
[0巧0] 流动相A: 0.1 %甲酸水溶液
[0巧1] 流动相B: 0.1 %甲酸的乙腊溶液
[0352] 流速； 60ml/min
[0353] 梯度计划：10%-95%，22min，W特定聚焦的梯度附近为中屯、
[0354] 样品注射：20-60mg/ml的在DMS0(+任选的甲酸和水）中的溶液。
[03W]在实验部分中使用的缩写：
[O%6] DCM 二氯甲烧
[O%7] DMF N，N-二甲基甲酯胺
[0%引 DMSO 二甲亚讽
[O%9] 化2〇 乙酸
[0360] 化OAc 乙酸乙醋
[0361] HPLC 高效液相色谱法
[0362] LC-MS 液相色谱法-质谱法
[0363] MeCN 乙腊
[0364] MDAP 质量定向的自动纯化
[0%日]NBS N-漠班巧酷亚胺
[0366] NMO N-甲基吗嘟-N-氧化物
[0367] Rt 保留时间
[036引 RT 室溫
[0369] THF 四氨巧喃
[0370] 在下面的操作中，通过"中间体"或"实施例"编号来标识一些起始原料。运仅仅为 了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
[0371] 当提及使用"类似的"或"相似的"操作时，本领域技术人员会明白，运样的操作可 能包含微小变化，例如反应溫度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
[0372] 实施例1
[0373]
[0374] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苄基}-二甲基-嚷挫-4-基甲基-锭
[0375] 中间体1
[0376]
[0377] 3-漠-4-二漠甲基苯甲酸
[037引在20L安装机械揽拌器的法兰烧瓶中将3-漠-4-甲基苯甲酸（910g，4.23mol， 1.0eq.)和NBS(2010g，11.29mol，2.67eq.)溶于DCM(8.5L)。然后加入AIBN(50g，0.3mol， 0.07eq.)在DCM(IL)中的渺浆，将该化合物在强光下（500W)在回流冷凝器中在化气氛中照 射。反应体系的内部溫度从i7°c升至4rc，起始的白色混悬液在达到适度回流状态时变成 淡澄色混悬液。在总计72h后，反应完成，向浑浊澄色溶液中加入水(5L)，将其在RT揽拌化。 然后将澄色双相混合物保持静置过夜，然后真空浓缩，得到澄色蒸馈物和黄褐色混悬的固 体。然后通过过滤采集固体，用水（2L)洗涂，抽干化，得到标题化合物，为黄褐色潮湿固体 (1860邑)。
[0379] LCMS(方法l):IU = 3.39min，m/z 369,371，373,375[M-H]
[0380] Ih NMR(300MHz，DMS0):S8.14-8.03(3H，m)，7.36(lH，s)。
[0381] 中间化2
[0382]
[0383] 3-漠-4-甲酯基苯甲酸
[0384] 将中间体1(1860邑，4.23111〇1，1.069.)混悬于水(5〇，将渺浆加热至内部溫度为40 °C。然后分小部分加入固体化2〇)3(1460g，13.77mol，3.化eq.)，历时20min。在开始添加时产 生起泡，由此加入化OAc (0.化）W分解泡沫，抑制任何进一步的起泡。一旦添加完成，则将栋 色混悬液加热至90°C，历时40min，然后在90°C揽拌90min，然后冷却至40°C，历时90min。加 入化OAc( I.化），然后通过滴液漏斗（0.7L)添加浓HCl水溶液，导致剧烈C〇2气体放出，蒸发 大部分化OAc。再加入化OAc(IL) W便从冷凝器和反应器壁上洗涂起泡的产物，然后再加入 化0Ac(0.化），将浓稠渺浆在RT揽拌过夜。然后将该渺浆加热至40°C，再通过滴液漏斗加入 浓HCl水溶液，同时剧烈揽拌，历时45min，导致C〇2气体放出，蒸发大部分化OAc，形成固体。 停止揽拌，固体漂浮在水性混合物上部(pH 1)。分离大部分水层（约化），然后加入2-MeTHF (化）。然后除去澄清水层，再用2-MeTHF将有机层稀释至10L，溫热至50°C，得到深澄色溶液。 然后用IM HCK0.5L)洗涂有机层，蒸发，与甲苯一起共沸，得到标题化合物，为黄褐色固体 (960.地）。
[0385] LCMS(方法4):Rt 2.73min，m/z 227,229[M-H]
[0386] Ih 醒R(300MHz，DMS0):Sl0.26aH，d，J = 0.細z)，8.20aH，dJ=1.5Hz)，8.08-8.04(lH，m)，7.95(lH，d，J=8.0Hz)。
[0387] 中间体3
[0388
[0389] 4-(2-漠-4-簇基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-S氣甲基苯基)-l，2,3,4-四氨喀 晚-5-甲酸甲醋
[0390] 在的气氛中将中间体2(458邑，2111〇1，1.〇69.)、乙酷乙酸甲醋（274.4邑，2551111^， 2.36mol，1.18eq.)和3-S氣甲基苯基硫脈(519g，2.36mol，1.18eq.)装入IOL加套反应，混 悬于THF(4.6L)，同时揽拌，冷却至-10°C (内部溫度-3°C)。将多憐酸（1650g，3.6wteq.)在水 浴中在50°C预溫热，然后一次加入，导致即刻放热，内部溫度升至19°C。然后将得到的澄色 混合物Wl〇°C的递增溫热至75°C，达到适度回流，将该反应体系在该溫度下揽拌20h。然后 将该反应体系冷却至20°C，真空除去大量THF，得到深澄色粘性油状物，然后用水（5L)和 化20(5L)稀释。分离水层，再用化2〇(2 X化)萃取，依次用水（IL)、盐水（IL)洗涂合并的有机 层，干燥(化2S化），通过C盐过滤，W除去任何细颗粒。然后真空浓缩过滤的溶液，得到粘性澄 色树胶状物，将其再混悬于化2〇(约1.化），保持静置过夜。过滤得到的混悬液，用化20(0.5L) 冲洗采集的固体，在50°C(8mbar)真空烘箱干燥4天，得到标题化合物(754g)。
[0391] LCMS(方法l):Rt 3.52min，m/z 529,531[M+W +
[0392] Ih 醒 R(300MHz，DMS0) :510.15 (lH，d，J = 3.5Hz ),8.11( lH，d，J= 1.6Hz ),8.05 (lH，dd，J = 8.1，1.7Hz)，7.92-7.64(5H，m)，5.80(lH，d，J = 2.9Hz)，3.53(3H，s)，2.07(3H， S) O
[039；3] 中间体4
[0394]
[0395] (S)-4-( 2-漠 -4-簇基-苯基)-6-甲基-2-硫代-I-(3-二氣甲基-苯基)-1,2,3,4-四 氨-喀晚-5-甲酸甲醋
[0396] 将中间体3(151.7邑，0.29111〇1，1.069.)溶于二嗯烧(2〇，加热至80°(：。过滤得到的 混悬液W除去任何无机残余物。再将澄清溶液加热至80°C，加入(+)-辛可宁(88g，0.29mo 1， I.Oeq，），产生澄清溶液。将得到的混合物缓慢地冷却，结晶。3h后，过滤得到的固体，用冷二 嗯烧洗涂。将该个体再混悬于热二嗯烧(85°C)，冷却，结晶过夜。过滤出得到的晶体，用冷二 嗯烧洗涂，再使固体从热二嗯烧中重结晶。过滤出最终重结晶的固体，风干，得到中间体 ( + )-辛可宁盐，为不是固体83.2g(68%)。
[0397] 通过分配在IM HCl与和EtOAc之间测定拆分的（ + )-辛可宁的光学纯度；分离有机 层，真空浓缩，然后再溶于含有0.1 %TFA的20% IPA/正庚烧，进行分析型HPLC(化iralPak IA，5咖 4.6 X 250mm)，用20% IPA/正庚烧(+0.1 %TFA) W1 血/min和波长254nm洗脱。还通过 手性HPLC检查外消旋产物;对外消旋样品测定的保留时间为14.8和42.5min，在42.5min洗 脱期望的对映异构体，经测定大于99.5ee%。
[039引通过分配在EtOAc(IL)与IM HCl(IL)之间释放中间体（ + )-辛可宁盐（83.2g， 101.75mmol)。再用化0Ac(2X0.5L)萃取水层，用IM肥1(0.化）、然后用盐水(0.25L)洗涂合 并的有机层，干燥(NasS化），真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(45.45邑）。
[0399] 中间体5
[0400
[0401] (S)-4-(2-漠 -4-氨基甲酯基-苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-S氣甲基-苯基)-1，2， 3，4-四氨-喀晚-5-甲酸甲醋
[0402] 将中间体4(93.8邑，0.18111〇1)溶于1'邸（化），分部分加入1，1'-幾基二咪挫（57.5邑， 0.35mol，2. Oeq.)，保持在RT揽拌至气体停止放出。然后滴加氨水溶液(33%，330mL)，确保 内部溫度不超过l〇°C (在起始添加时观察到发热）。将该反应体系保持在RT揽拌化，然后加 入盐水，分离各层。用IM肥I水溶液(2x)洗涂有机相，用化OAc进一步萃取酸性层。用盐水洗 涂合并的有机层，干燥(NasS化），过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为无色泡沫体(87.3g)。
[0403] LCMS(方法2):Rt 3.44min，m/z 528,530[M+扣 +
[0404] Ih 醒R(300MHz，DMS0):Sl0.12(lH，d，J = 2.6Hz)，8.12(lH，s)，8.11(lH，d，J = 1.7Hz)，7.96(lH，dd，J=8.1，1.7Hz)，7.88-7.77(2H，m)，7.75-7.63(3H，m)，7.54(lH，s)， 5.78(lH，s)，3.54(3H，s)，2.07(3H，s)。
[040引 中间体6
[0406]
[0407] (s)-4-(2-漠-4-m基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-S氣甲基苯基)-l，2,3,4-四氨 喀晚-5-甲酸甲醋
[040引将中间体5(87.3g，0.165mol)溶于DMF(400mL)，用冰浴冷却至0-5°C。然后滴加憐 酷氯(62.Og，37. OmL，2.5eq.)，确保内部溫度不超过10°C。一旦添加完成，则将黄色溶液在 0-5°C揽拌15min，然后倾入固体2M化20)3和冰的混合物。形成黄色沉淀，将该渺浆静置化， 然后过滤固体，用水洗涂，在40-45 °C用P2化真空烘箱干燥。醒R分析得到的产物仍然显示原 料遗留，由此再使用20mL憐酷氯重复该反应。得到的固体的醒R显示产物为与P0C13的加合 物。因此，将该固体溶于无水EtOH(1000 mL)，将该混悬液溫热W辅助溶解。然后加入饱和 化HC03水溶液（250mL)，将该混合物加热至40°C，揽拌化。然后将得到的混合物倾入水 (SOOmL)，过滤出得到的白色固体，用水洗涂，风干，得到标题化合物(77.5g)。
[0409] LCMS(方法2):Rt 3.94min，m/z 510,512[M+扣 +
[0410] Ih 醒R(300MHz，DMS0):Sl0.18(lH，d，J = 2.7Hz)，8.24(lH，d，J=1.5Hz)，7.96 (lH，dd，J=8.0，I.細Z),7.89-7.76(3H，m),7.74-7.64(2H，m),5.8(lH，s)，3.53(3H，s)， 2.06(3H，s)。
[041U 中间体7
[0412]
[0413] (S)-5-(2-漠-4-氛基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-二氣甲基苯基)-2,3,5,8-四 氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0414] 将中间体6(49. Sg，98mmo 1)溶于DCM(830mL)，加入2，6-卢剔晚（32.4mL，278mmo 1， 2.85eq.)，将该溶液冷却至2°C。在揽拌的同时，随后缓慢地加入S光气(9.17g，30.9mmoI， 0.32eq)，历时3minD5min后，将该反应体系溫热至RT，揽拌25min。将该反应体系冷却至8°C， 然后通过高管将该溶液转入冷却的（7 °C )阱溶液（IM的THF溶液，278mL)和MeCN( 250mL)的混 合物。将该反应体系在rC再揽拌lOmin，然后溫热至RTd2.2化后，用水、然后用50%饱和盐 水洗涂该反应混合物，干燥有机相(NasS化），过滤，真空浓缩。将得到的树胶状物与甲苯一起 共沸，与化2〇 (200mL)-起研磨，得到固体，过滤出来，用化2〇洗涂，干燥，得到标题化合物，为 奶油色固体(31.75g)。
[0415] LCMS(方法5):Rt 3.51min，m/z 534,536[M+扣 +
[0416] Ih NMR(300MHz，CDCl3) :88.36( lH，s),7.88(lH，d，J= 1.5Hz),7.83-7.79(lH，m)， 7.73(lH，t，J = 8.0Hz)，7.65-7.60(2H，m)，7.59-7.50(2H，m)，6.39(lH，d，J=1.0Hz)，3.62 (3H，s)，2.25(3H，d，J = 1.0Hz)。
[0417] 通过CMralpak IC手性HPLC柱(5皿颗粒尺寸，5%MeOH/DCM，流速5血/min)分析手 性纯度，得到化= 5.83min(100%ee)。外消旋样品分别得到3.58和5.85111111的第一种和第二 种洗脱的对映异构体的化。
[0418] 由巧化S
[0419]
[0420] (R)-5-(4-氯基-2-乙締基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2,3,5， 8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0421] 将中间体7( 1.42g，2.66mmol)、S下基乙締基锡烧类和钮-四（S苯麟)溶于二嗯烧 (ISmL)和几滴DMF，用化净化得到的溶液5分钟。然后采用微波照射将该反应混合物在150°C 加热化。通过硅胶色谱法纯化该反应混合物，用梯度0-70%化OAc的环己烧溶液洗脱，然后 与化2〇-起研磨，得到标题化合物，为黄白色固体（1.02g)。
[0422] LC-MS(方法 2):Rt = 3.52min，m/z = 482[M+W +
[0423] 中间体9
[0424
[04巧」（R)-5-(4-m基-2-甲醜基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2,3,5， 8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[04%] 将中间体8(0. Sg，1.66mmol)混悬于丙酬(4.5mL)和水(0.5mL)。加入二水合饿酸钟 (31111肖，0.081111]1〇1)，然后加入醒0(0.39肖，3.321]11]1〇1)，将该反应混合物在1?1'剧烈揽拌1她。然 后加入化2S2O日(4g，21.06mmol)，用DCM稀释该反应体系，再揽拌20min。通过C盐过滤得到的 混合物，然后真空蒸发。将得到的残余物溶于THF(SmL)和水(SmL)，然后冷却至(TC,然后加 入高舰酸钢(0.71g，3.32mmol)。将该反应混合物溫热至RT，然后揽拌化，然后用饱和化肥化 水溶液稀释，然后用化OAc萃取。用饱和化肥化水溶液、然后用盐水洗涂合并的有机层，干燥 (化2S化），真空蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用梯度50-70%化OAc的环己烧溶 液洗脱，得到标题化合物，为粉红色固体(0.56g)。
[0427] LC-MS(方法 l):Rt = 2.98min，m/z = 484[M+W +
[0428] 中间体10
[0429
[0430] (R)-5-(4-氯基-2-径基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2,3， 5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0431] 将中间体9(273mg，0.57mmol)溶于MeOH巧mL)，加入棚氨化钢（26mg，0.68mmol)，将 该反应体系在RT揽拌化。真空蒸发该混合物，使残余物分配在化OAc与水之间，分离各相。用 盐水洗涂有机层，干燥(化2S化），真空蒸发。将得到的残余物与化2〇-起研磨，过滤，采集固 体，得到标题化合物，为黄白色固体(184mg)。
[0432] LC-MS(方法 2):Rt = 3.24min，m/z = 486[M+W +
[0433] 中间体11
[0434]
[0435] (R)-5-( 2-漠甲基-4-氛基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-( 3-二氣甲基-苯基)-2,3,5, 8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0436] 将中间体10 (约0 . Immo 1)溶于DCM( ImL)，将该溶液冷却至(TC。加入四漠化碳 (40mg，0.12mmol)，然后加入；苯麟（29mg，0.1 lmmol)，将该反应体系在RT揽拌。加后，再加 入部分四漠化碳(53mg，0.16mmo 1)和S苯麟(42mg，0.16mmo 1)，在RT持续揽拌16h。用DCM稀 释该反应混合物，用水、然后用盐水洗涂，干燥(化2S化），真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化得 到的残余物，用梯度50-80%化OAc的环己烧洗脱，得到标题化合物，为白色固体(19mg)。
[0437] LC-MS(方法 l):Rt = 3.12min，m/z = 548[M+W +
[0438] 中间化12
[043'
[0440] 二甲基-嚷挫-4-基甲胺
[044。用乙酸（50 扣L，8.85mmol)和二甲胺（2M 的 THF 溶液，4.42mL，8.85mmol)处理 1，3-嚷 挫-4-二甲醒(0.50邑，4.4211111101)在0〔1(451110中的溶液，揽拌化。加入^乙酷氧基脾棚氨化 钢（1.88g，8.85mmol)，将该混合物揽拌过夜。通过倾入包含一些IN NaOH的饱和化肥化水溶 液达到抑9使反应停止，萃取入化OAc。用盐水洗涂有机萃取物，干燥，真空浓缩。得到黄色 残余物。通过色谱法纯化，用0-10 % (2M N曲的MeOH溶液）的DCM溶液洗脱，得到标题化合物， 为班巧色油状物(280mg)。
[0442] Ih NMR(300MHz，CDCl3):S8.77aH，d，J = 2.0Hz)，7.18(lH，m)，3.66(2H，s)，2.30 (細，s)。
[0443] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3，5，8-四氨-[I，2，4]S挫并[4，3-a]喀晚-5-基]-苄基}-二甲基-嚷挫-4-基甲基-锭(实施 例1)
[0444] 将中间体12(153mg，l .OSmmol)加入到大微波瓶中包含的中间体lUlOOmg， 0.1 Smmo 1)在MeCN(0.3mL)中的溶液中。密封，在5(TC加热1她，同时揽拌。真空除去溶剂，用 化OAc稀释粗产物，萃取入水。用化OAc洗涂水性萃取物，然后真空浓缩。通过MDAP纯化得到 的残余物，得到标题化合物，为白色固体(74mg)。
[0445] LC-MS(方法 3):IU = 3.46min，m/z = 610.2[M] +
[0446] Ih NMR(400MHz，DMS0)Sll.53(lH，bs) ,9.32( lH，s) ,8.44( 1.5山3，甲酸盐），8.25-8.14(2H，m)，8.11(lH，bs)，8.05-8.00(lH，m),7.95-7.79(4H，m),6.53(lH，s),5.25-5.08 (2H，m)，4.98(2H，s)，3.51(3H，s)，3.26-3.11(6H，m)，2.07(3H，s)。
[0447] 实施例2
[044引
[0449] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-IH-咪挫-4-基甲 基)-锭
[0450] 山。心。
[0451 ]
[0452] 二甲基-(1-甲基)-iH-咪挫-4-基甲基)-胺
[0453] 用乙酸（73 祉L，12.90mmol)和二甲胺（2M 的 THF溶液，6.45血，12.9〇111111〇1)处理1-甲 基-IH-咪挫-4-甲醒(0.71 g，6.45mmo 1)在THF (60mL)中的溶液，揽拌化。添加 S乙酷氧基棚 氨化钢（2.74g，12.90mmo 1)，将该混合物揽拌过夜。用EtOAc稀释该反应体系，倾入饱和 Na肥化水溶液。真空浓缩水相，将得到的残余物混悬于MeOH-DCM。过滤，真空浓缩。采用SCX-2柱纯化粗产物，真空浓缩相关的洗脱液，得到残余物，再通过色谱法纯化，用0-10% (2M N出的MeO田容液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为班巧色油状物(340mg)。
[0454] Ih NMR(300MHz，DMS0):S7.44(lH，s)，6.91(lH，s)，3.60(3H，s)，3.24(2H，s)，2.11 (細，S)。
[0455] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-IH-咪挫-4-基甲 基)-锭(实施例2)
[0456] 采用与实施例1类似的方法由中间体11 (1 OOmg，0.1 Smmo 1)制备标题化合物。在 MDAP纯化后得到标题化合物，为白色固体(43mg)。
[0457] LC-MS(方法 3):IU = 3.28min，m/z = 607.3[M] +
[045引 Ih 匪 R(400MHz，DMS0) Sl 1.25( 1H，非常 bs) ,8.38( 1.9H，S，甲酸盐），8.29-8.25 (lH，m),8.11(lH，bs),8.04-7.99(lH，m),7.95-7.87(2H，m),7.87-7.77(3H，m),7.47(1H， s) ,6.54(lH，s) ,5.16-5.02(2H，m) ,4.71-4.61 (3H，s)，3.72(2H，S，被掩蔽），3.51 (3H，s)， 3.12(3H，s)，3.10(3H，s)，2.07(3H，s)。
[0459]实施例3
[0460
[0461
[0462
[0463] (R)-5-[ 2-(2-叔下氧基-乙締基）-4-氛基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-( 3-二氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0464] 向高压反应器中装入中间体7( IOg ,18.72mmol)、2-甲基-2-乙締氧基-丙烷 (6.55g，65. SOmmol)、四氣棚酸S-叔下基憐鐵（540mg，1.86mmol) ,Herrmann-Beller催化剂 (反式-二(y-乙酸)双(0-二-邻-甲苯基-麟基)苄基)二钮（II))(880mg，0.94mmol)，l，2,2， 6，6-五甲基赃晚（11.5g，74.20mmol)的混合物。加入四甘醇（140mL)，在氣气气氛中给得到 的溶液脱气。然后将该混合物在150°C加热Ih。冷却该混合物，用化OAc和10 %巧樣酸水溶液 稀释，用水和盐水洗涂有机萃取物，然后干燥(化2S化），真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残 余物，用25-75%化OAc的环己烧溶液洗脱，得到标题化合物，为[3:1]的E/Z异构体混合物， 为黄色泡沫体(7.95g)。
[04化]LC-MS(方法5):IU = 3.87min，m/z = 554.2[M+扣 +
[0466] 中间体15
[0467]
[046引 （r)-5-[4-氯基-2-(2-?基-乙基）-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0469] 采用盐/冰浴将中间体14(5.83邑，10.53111111〇1)和水（568化，31.59111111〇1)在0〔1 (50mL)中的溶液冷却至-10°C，通过滴加 TFA(4.03mL，52.66mmo 1)处理。在-10 °C揽拌Ih 45min后，用碳酸钟水溶液（lg/mL，30mL)处理得到的溶液。然后一次加入棚氨化钢（2g， 52.9mmol)，然后加入Me0H(8mL)。将该反应体系在-10°C揽拌15min，然后在RT揽拌化。用水 使反应停止，用DCM稀释。再用DCM萃取水相，用盐水洗涂合并的有机萃取物，干燥(MgS化）， 真空浓缩。通过色谱法纯化得到的残余物，用梯度0-5%Me0H的DCM溶液洗脱，得到标题化合 物，为白色泡沫体(4.25g)。
[0470] LC-MS(方法 5):IU = 3.17min，m/z = 500.1[M+W +
[0471 ] 中间体16
[047
[0473] (r)-5-[2-(2-漠-乙基)-4-氯基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0474] 采用与用于中间体11类似的方法由中间体15(0.30g，0.60mmol)制备标题化合物， 得到期望的化合物，为白色固体(〇.24g)。
[04 巧]LC-MS(方法 4):IU = 3.83min，m/z = 562.1[M(79^)+W +
[0476] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪挫-1-鐵(实施例3)
[0477] 将中间体16(75mg，0.133mmol)和N-甲基-咪挫（160mL，2mmol)在乙腊amL)中的溶 液在密封试管内在50°C加热20h。真空浓缩该反应混合物，在MDAP纯化后得到标题化合物， 为白色固体(64mg)。
[047引 LC-MS(方法3):IU = 3.50min，m/z = 564.2[M] +
[04巧]Ih 醒R(400MHz，DMS0)Sll.53(lH，bs) ,9.11(lH，s) ,8.38( 1.9H，S，甲酸盐），8.14 (lH，bs)，7.93(2H，m) ,7.83(lH，t，J = 7.細Z) ,7.78(lH，m) ,7.76(lH，dd，J = 8.1,1.細Z)， 7.74(lH，m)，7.70(lH，d，J = 8.3Hz)，7.67(lH，d，J=1.2Hz)，6.31(lH，s)，4.76(2H，m)，3.88 (3H，s，被掩蔽），3.81-3.71(1山111，被掩蔽），3.50(3山3)，3.46(1山111)2.16(3山3)。
[0480]由中间体16和适当取代的碱性杂环、采用与实施例3中使用类似的方法制备下列 实施例(碱性杂环是已知的或商购的）。在通过MDAP纯化和冻干后，得到标题化合物，为白色 静电固体：
[0481]
[0482] 实施例6
[0483]
[0484] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苄基}-二甲基-化晚-2-基甲基-锭
[0485] 中间体17
[04扫
[0487] (r)-5-(4-氯基-2-二甲基氨基甲基-苯基）-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[048引用中间体11 (600mg，1.1 Ommo 1)处理揽拌的2M二甲胺在THF中的溶液(3mL)，将RXN 在RT揽拌化。真空浓缩该反应混合物，通过色谱法纯化得到的残余物，用0-6% (2M N曲的 MeO田容液)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫体(408mg)。
[0489] LC-MS(方法 2):IU = 2.77min，m/z = 513.2[M+l] +
[0490] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苄基}-二甲基-化晚-2-基甲基-锭(实施 例6)
[04川将中间体17(150111邑，0.2911111101)、2-(漠甲基）化晚氨漠酸盐（178111邑，0.711111101)和 DI阳A(l06mg，140化，0.82mmol)的溶液在密封试管内溶于MeCN(2mL)，加热至50°C72h。冷却 该反应体系，真空浓缩，通过反相HPLC、采用梯度5-95 % (+0.1 %甲酸)MeCN水溶液纯化，得 到标题化合物，为白色静电固体(60mg)。
[0492] 1〇15(方法3):化=3.68111111，111八 604.1[]\1] +
[0493] iHMffi(400MHz，DMS0)Sll.55(lH，brs)，8.78-8.74(lH，m)，8.49(lH，s)，8.24 (lH，d，J 1.7Hz),8.11(lH，br S),8.05-7.98(2H，m),7.95-7.79(4H，m),7.75-7.71(lH，d)， 7.61-7.55(lH，m)，6.56(lH，s)，5.24(2H，s)，4.90(2H，s)，3.51(3H，s)，3.22(6H，d，J 4.4Hz)，2.07(3H，s)。
[0494] 实施例7
[049
[0496] 漠化(2-{5-氛基-2-[ (R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-二氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化晚-2-基甲基-锭
[0497] 中间体18 [0498：
[0499] (R)-5-[ 4-氛基-2-( 2-二甲基氨基-乙基）-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-( 3-二氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0500] 用中间体16 (7.5g，13.35mmo 1)的THF(1 OmL)溶液处理揽拌的2M二甲胺在THF中的 溶液（40mL)，将RXN在RT揽拌化。真空浓缩该反应混合物，然后分配在Et0Ac(30mL)/水 (30mL)之间，用化0Ac(30mL)反萃取水层，干燥(MgS化)合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。 通过色谱法纯化得到的残余物，用0-8 % (2M N曲的MeOH溶液）的DCM溶液洗脱，得到标题化 合物，为白色泡沫体(5.50g)。
[0如 1 ] LC-MS(方法3):IU = 3.37min，m/z = 527.2[M+1 ] +
[0502] 漠化(2-{5-氛基-2-[ (R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-二氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化晚-2-基甲基-锭(实施例7)
[0如3 ]将中间体 18 (30mg，53]immo 1)和2-漠甲基-II比晚（11.5mg，66皿01)在MeCN( ImL)中的 混合物在密封试管内溫热至50°C1她，然后真空浓缩。使粗产物分配在水与化OAc之间，分离 水层，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色静电固体(IOmg)。
[0如4] Ih 匪R(400MHz，DMS0)11.40(lH，s)，8.72(lH，dd)，8.54aH，s)，8.13(lH，s)， 8.02-7.91(3H，m)，7.87-7.80(2H，m)，7.78-7.69(3H，m),7.58-7.54(lH，m),6.36(lH，s)， 4.76(2H，d)，4.11-4.02(lH，m)，3.90-3.81(lH，m)，3.75-3.53(2H，m)，3.51(3H，s)，3.26 (3H，s)，3.24(3H，s)，2.17(3H，s);
[0 如 5] LC-MS(方法 3):IU = 3.66min，m/z = 618.2[M] +
[0如6] 实施例8
[0如 7]
[0如引漠化4-氯基-i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-化晚鐵 [0如9] 将中间体16(3〇111邑，53皿1]1〇1)和4-氯基11比晚（17.5111邑，160皿〇1)在16〔則1111]^)中的混 合物在密封试管内溫热至50°C 1她，然后真空浓缩。使粗产物分配在水与化OAc之间，分离水 层，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色静电固体(1 Omg)。
[0510] LC-MS(方法 3):IU = 3.63min，m/z = 586.1[M] +
[051。 可^由中间体18和适当取代的面代甲基-杂环、采用与实施例7中使用类似的方法 或由中间体16和包含适当取代的氮的杂环、采用与用于实施例8类似的方法制备下列实施 例。可W按照MDAP系统或其它本领域技术人员公知的色谱纯化方法分类运些实施例：
[0526]
[化27]生物学测定 邮2引在人中性白细胞弹性蛋白酶化肥)酶活性测定中，巧聯了本发明的化合物的效能。
[0529] H肥酶测定：
[0530] WlO化1的总测定体积，在96-孔平板中进行测定。弹性蛋白酶(人白细胞弹性蛋白 酶，Sigma E8140)的终浓度为0.00072U/mL。W IOOiiM的终浓度使用肤底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Ca化iochem#324740)。在测定缓冲液（0.05M Tris.肥1,0.1 M 化Cl,0.1 M CaCb，0.0005%brU-35，pH7.5)中的DMSO的终浓度为1 %。通过加入酶，启动酶反应，并在 25°C溫育30分钟。溫育W后，通过WSOiig/孔的终浓度加入大豆膜蛋白酶抑制剂（Sigma T9003)，停止反应。使用38化m激发波长和460皿发射波长，使用Molecular Devices巧光平 板读数器测量巧光。
[0531] 进行对每种化合物的剂量响应，并将每个实验中化合物的效应表示为对照酶巧光 的抑制百分比。绘制剂量响应曲线，并确定化合物效能（IC50)。在至少2个单独实验中试验化 合物。
[0532] 测试的实施例(本发明的代表)的ICso显示在下表中：
[0533]
[0534] 在上表中，如下指示H肥酶抑制（ICsq值）：>500nM' + ' ；100-500nM'++' ；20-100nM' + ++' ；<20nM'++++'。
【主权项】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐， 其中八、8和0独立地是〇1或1 Ri选自： -氢； _(Cl_C6)烷基； -NR7R8 (CrC6)烷基 _; -(C2-C4)烯基； -苯基（Q-C6)烷基-，其中该苯基环任选地被基团NR15R16 (Q-C6)烷基-或被r-Rn (C1-C6)烷基-取代； -CH2(CH2)nOH； -(CH2)nC0NR5R6； -(CH2)nS02NR5R6； -基团-CH2- (CH2) nNR5S〇2R6; -(CH2)t_(C6H4)_S〇2(Cl-C4)烷基； -(CH2 ) rS〇2 ( Ci-C4)烷基，其中该(&-C4)烷基任选地被基团取代； --S02-苯基，其中该苯基环任选地被NR7R8 (&-C6 )烷基-取代;和 -基团-(CH2)n-W，其中W是5-6-元杂芳基环，其任选地被基团-SOKCi-Cj烷基取代； η是1、2或3; t 是0、1、2或3; r 是0、1、2、3或4; 1?5选自氢、（&-C6 )烷基、NR16R15 (&-C6)烷基-和N+Rn- (&-C6 )烷基-; R6是氢或(&-〇〇烷基； R7选自氢、（&-C6 )烷基、（&-C6 )烷基羰基-、-S〇2 ( &-C4 )烷基和NR16R15 ( &-C6 )烷基-; Rs是氢或(&-C6)烷基； 或者，办和心与它们所连接的氮原子一起可以形成(C5-C7)杂环烷基环系，其任选地被一 个或多个(&-C6 )烷基或氧代基团取代； Rl6是氢或(&-C6)烷基； Rl5是氢或(&-C6)烷基； Rl7是氢或(&-C6)烷基； R3是基团氰基或基团-C(0)-XR4; X是选自-0-、- (CH2)-和-NH-的二价基团； R4是选自如下的基团： -氢； _(Cl_C6)烷基； -式-[Alkl-z的基团，其中Aik1是(&-C4)亚烷基基团，且Z是： (i i i) -NR9R1Q，其中R9和R1Q独立地是氢、（&-C6)烷基或(C 3-C6)环烷基，其中（Q-C6)烷基 或（C3-C6)环烷基基团任选地被1-4个基团R35取代，所述基团R 35独立地选自（Q-C6)烷基、 (&-C6)烷氧基、羟基、羟基-(Q-C6)烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基；或R 9和R1()与它们所 连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自N、0和S的杂原子，且其任选地 被1 -4个基团R35取代，所述基团R35独立地选自：（Q-C6)烷基、（Q-C6)烷氧基、羟基、羟基-(&-〇〇烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基;或 (i v) -N+RnR12R13，其中Rn、R12和R13各自独立地是(&-C6)烷基或(C 3-C6)环烷基，其中该 (&-C6)烷基或(C3-C6)环烷基基团任选地被1 -4个基团R36取代，所述基团R36独立地选自（&-C6)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、羟基、羟基-(Ci-Cs)烷基、卤素、三氟甲基和三氟甲氧基;或Rn、R 12 和R13中的任意两个与它们所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，其可以包含另一个选自 N、0和S的杂原子，且Rn、R12和R13中的另一个是(&-〇〇烷基或任选取代的（C 3-C6)环烷基，其 中该单环(C5-C7)杂环、（Q-C6)烷基或(C 3-C6)环烷基基团任选地被1 -4个基团R36取代，所述 基团R36独立地选自（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、羟基、羟基-(&-C6)烷基、卤素、三氟甲基和 三氟甲氧基； -式_(CH2)q-[Q]-(CH2)PZ的基团，其中Z如上述所定义，q是0或1-3的整数，p是0或1-3的 整数，且Q是选自-0-、亚苯基、（C5-C7)亚杂环烷基、（C3-C6)环烷基和亚吡啶基的二价基团， 其中该亚苯基、（C 5-C7)亚杂环烷基、（C3-C6)环烷基和亚吡啶基任选地被1-4个基团R 37取代， 所述基团R37独立地选自（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、羟基、羟基-(&-C6)烷基、卤素、三氟甲 基和三氟甲氧基；[或其C-连接的异构体] j是0或1-4的整数;y是0或1-4的整数； G是选自_0_、_(S〇2)_、NR25、价键、C2 _C6_亚烯基、C2_C6_亚炔基、（C3_C6)亚环烷基、单环 或双环亚杂环烷基、-[conr25]-和-[NR25CO]_的二价连接基； R24是氢或（Ci-CfO烷基，其任选地被一个或多个选自-0R31、-S02R31、-⑶ 2R31、-CONR31R32 和-s〇2nr31r32的基团取代； R25是氢或(&-C6)烷基； R22选自"Q-CfO烷基，其任选地被一个或多个基团（C3-C6)环烷基、苯基、苄S、CN、-OR26、_S0 2R26、-C02R26、-C0NR26R 27或-S02NR26R27取代；（C3-C 1())环烷基，其任选地被一个或多个 基团-0R26、_S02R26、-C02R26、-⑶NR 26R27或-S02NR26R27取代；（C4-C7)杂环烷基，其任选地被一 个或多个基团-0R26、_S0 2R26、-C02R26、-C0NR26R 27或-S02NR26R27取代；芳基，其任选地被-OH取 代;和杂芳基，其任选地被-OH取代； R26和R27独立地是氢或(&-C6 )烷基； 或者，R22和R38与它们所连接的氮原子一起可以形成5-11-元饱和单环或双环杂环或杂 芳族环系，其任选地被一个或多个基团（&_0〇烷基、（Q-C6)烷氧基、羟基、羟基-(Q-C6)烷 基、-0R28、卤素、 -S〇2R33、_C〇2R33、_CONR33R34、_S〇2NR33R34、硝基、氛基、乙醜氛基、二氣甲基和 三氟甲氧基取代； R28、R29、R3Q、R31、R32、R33和R34独立地是氛或(Cl_C6 )烷基； R38是-H或1或2个选自（&-C6 )烷基、（&-C6 )烷氧基、羟基、羟基-(&-C6 )烷基、卤素、三氟 甲基和三氟甲氧基的取代基； 或者，R38和R40,在它们为-(&-〇0烷基时，连接形成6-元芳基环； R39是-(Q-C6)烷基-杂芳基，其中该杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述 取代基选自-CN、-C( = 0)、（ Q-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、羟基、羟基-(Q-C6)烷基、-0R28、卤 素、-SO2R33、 _C〇2R33、-C0NR33R34、_S〇2NR33R34、硝基、氛基、乙醜氛基、二氣甲基和二氣甲氧基； R40选自-CN、-( &-C6 )烷基、-S〇2 ( &-C6 )烷基和-S02NR24R25 ; 其中A、B和D中的仅两个可以同时为氮原子； 其中如果一个或多个基团N+RnR12R13-或N+RBRMRn-存在，则它们与药学上可接受的抗 衡离子形成季盐； 其中如果存在于一个以上基团中，则基团R5-R38和η可以具有相同或不同的含义，且 条件是当R4Q是_(Cl-C6)烷基时，那么两个R38取代基均为_(Cl -C6)烷基。2.如权利要求1中所要求保护的化合物，其中A是基团CH，B是基团CH，且D是基团CH。3.如权利要求1或2任一项中所要求保护的化合物，其中R2是基团-[CH2]y-G-[CH 2L- CH2-N+R24R25R39 〇 4 ·如权利要求1或2紅一τ?? cb 姐i白?Α#吞物I甘cbR。县其5. 如权利要求1 -4任一项中所要求保护的化合物，其中R3是基团-C (Ο) -XR4。6. 如权利要求1-5任一项中所要求保护的化合物，其中X是二价基团-0-，且R4是(&-〇〇 烷基。7. 如权利要求卜6任一项中所要求保护的化合物，其中仏是氢或基团-(CftOrSOdCrCd 烷基。8. 如权利要求1-7任一项中所要求保护的化合物，其选自 甲酸1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-1-鑰； 甲酸1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-乙基-3H-咪唑-1-鑰； 甲酸1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(2-羟基-乙基)-3H-咪 唑-1-鑰； 甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5， 8_四氢-[1，2，4 ]三唑并[4，3-a ]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-噻唑-4-基甲基-铵； 甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5， 8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-铵； 甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5， 8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苄基}-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡啶-2-基甲基-铵； 溴化4-氰基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]啼啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鑰； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氢[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-吡啶-3-基甲基-铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氢[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基）二甲基-(5-甲基-[1，3,4]噁二 唑-2-基甲基)-铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氢[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基 甲基)-铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-嘧啶-2-基甲基-铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡嗪-2-基甲基-铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氢[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1!1-四唑-5-基甲基)-铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，3,4]噁二唑-2-基甲 基_铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2H吡唑-3-基 甲基)-铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氢-[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1!1-咪唑-2-基甲基) _铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，2,4]噁二唑-3-基甲 基_铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲 基) _二甲基_铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基）二甲基-(2-甲基-噁唑-4-基甲 基) _铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氢-[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(5-甲基[1，3,4]噻二 唑-2-基甲基)-铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-噻唑-5-基甲 基) _铵； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-噻唑-2-基甲基-铵； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-二 甲基 -铵； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-8-基甲基-铵； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-异喹啉-1-基甲基-二甲基-铵； 溴化(2-{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5，8-四氢-[1，2，4 ]三唑并[4，3a ]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-5-基甲基-铵； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8-四氢-[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2!1-[1，2,4] 三唑-3-基甲基)-铵； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2,3-二甲基-3H-咪唑-1-鐵； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(3-羟基-丙基)-3H-咪 唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2-羟基甲基-3-甲基-3H-咪 唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)咪唑并[l，2-a]吡啶-1-鑰； 溴化3-苄基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3H-咪唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-苯基-3H-咪唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(4-羟基-苯基)-3H-咪唑-1-鐵； 溴化2-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-异喹啉鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-喹啉鑰； 及其药学上可接受的盐。9. 如权利要求1-8任一项中所要求保护的化合物，其为式（I)'的化合物，其中碳（1)的 绝对构型如下所示 '3且，其中Ri、R2、R3、B和A如对式(I)的化合物所定义。10. 权利要求1至9任一项中要求保护的化合物，其是药学上可接受的盐形式。11. 药物组合物，包含权利要求1至10任一项中要求保护的化合物和药学上可接受的载 体或赋形剂。12. 权利要求11中要求保护的药物组合物，其适用于口服给药或通过肺途径给药。13. 权利要求1至10任一项中要求保护的化合物，其用于治疗其中牵涉HNE的疾病或病 症，或者用于制备用于治疗其中牵涉HNE的疾病或病症的药物。14. 治疗其中牵涉HNE的疾病或病症的方法，所述方法包括向罹患所述疾病的受试者施 用有效量的权利要求1至10任一项中要求保护的化合物。15. 根据权利要求13的用途化合物或根据权利要求13的治疗方法，其中所述疾病或病 症是慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管扩张症，慢性支气管炎，肺纤维化，肺炎，急性呼吸窘迫 综合征(ARDS)，肺气肿，吸烟-诱导的气肿或囊性纤维化。16. 根据权利要求13的用途化合物或根据权利要求14的治疗方法，其中所述疾病或病 症是哮喘，鼻炎，银肩病，特应性皮炎，非特应性皮炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎，或肠易激 病。
【文档编号】A61P11/00GK105873933SQ201480068154
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2014年12月12日
【发明人】L·阿尔卡拉斯, J·M·萨顿, C·卡帕尔迪, E·阿尔马尼
【申请人】奇斯药制品公司